Triamteren
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
6-phenylpteridin-2,4,7-triamin
Nhóm thuốc
Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali
Mã ATC
C — Thuốc dùng trên hệ thống tim mạch
C03 — Thuốc lợi tiểu
C03D — Thuốc chống aldosterone và các tác nhân giữ kali khác
C03DB — Các chất giữ kali khác
C03DB02 — Triamteren
Mã UNII
WS821Z52LQ
Mã CAS
396-01-0
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 12 H 11 N 7
Phân tử lượng
253.26 g/mol
Cấu trúc phân tử
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 3
Số liên kết hydro nhận: 7
Số liên kết có thể xoay: 1
Diện tích bề mặt tôpô: 130 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 19
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 316°C
Độ hòa tan trong nước: 48,2 mg/L ở 25 °C (est)
LogP: 0,98
Áp suất hơi: 1,09X10-11 mm Hg ở 25 °C (est)
Hằng số Định luật Henry: 1,86X10-18 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)
Hằng số phân ly: pKa = 6,2
Sinh khả dụng: 30-70%
Khả năng liên kết protein: 67%
Thời gian bán hủy: 1-2 giờ
Cảm quan
Triamterene xuất hiện dưới dạng bột màu vàng không mùi hoặc chất rắn kết tinh. Điểm nóng chảy 316 ° C.
Nó hầu như không vị và có dư vị hơi đắng.
Các dung dịch axit hóa cho huỳnh quang màu xanh lam.
Dạng bào chế
Viên nang với hàm lượng: 50 mg, 100 mg
Viên nén với hàm lượng: 50 mg, 100 mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Triamteren
Triamteren cần được bảo quản ở nơi khô ráo thoáng mắt, tránh ẩm, tránh nóng, tránh ướt và không cần bảo quản đông lạnh. Để Triamteren tránh xa tầm tay trẻ em và bảo quản ở nhiệt độ phòng
Nguồn gốc
Triamterene (tên thương mại là Dyrenium trong số những tên khác) là thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali thường được sử dụng kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazid để điều trị huyết áp cao hoặc sưng tấy.
Các nghiên cứu lâm sàng đầu tiên được công bố vào năm 1961.
Smith Kline & French bán ra nó dưới dạng một tác nhân duy nhất dưới nhãn hiệu Dyrenium vào năm 1964.
Thuốc kết hợp với hydrochlorothiazide, Dyazide, lần đầu tiên được phê duyệt ở Hoa Kỳ vào năm 1965 và là thuốc gốc đầu tiên do Bolar Pharmaceutical Co., đưa ra. đã được phê duyệt vào năm 1987. Năm 1986, Dyazide là loại thuốc được kê đơn nhiều nhất ở Hoa Kỳ và đạt doanh thu 325 triệu USD, khiến nó trở thành thuốc bán chạy thứ hai của SmithKline Beckman sau Tagamet
Dược lý và cơ chế hoạt động
Trong số các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, triamteren là thuốc thứ hai thuộc nhóm này được FDA chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ sau spironolactone. Tuy nhiên, mặc dù hai loại thuốc này thuộc cùng một nhóm và đạt được kết quả mong muốn như nhau, nhưng chúng có hai cơ chế hoạt động khác biệt. Trong khi spironolactone là chất đối kháng thụ thể aldosterone hoạt động ở cuối ống lượn xa và ống góp của nephron ở phía đỉnh của các vị trí này, triamterene hoạt động ở cùng một vùng của nephron nhưng đặc biệt ở các kênh natri biểu mô (ENaC), nằm trên các kênh này. phía bên trong. Các kênh này là các kênh xuyên màng hoạt động để tăng hấp thu natri để đổi lấy bài tiết kali.
Triamterene ức chế các kênh natri biểu mô (ENaC) nằm ở phía lòng mạch ở cuối ống lượn xa và ống góp, là các kênh xuyên màng thường thúc đẩy sự hấp thu natri và bài tiết kali. Ở cuối ống lượn xa đến ống góp, các ion natri được tái hấp thu tích cực qua ENaC trên màng tế bào và được đẩy ra khỏi tế bào vào môi trường quanh ống thận bằng bơm trao đổi natri-kali, Na-K-ATPase, với nước đi theo một cách thụ động.
Triamterene có tác dụng lợi tiểu trên ống thận xa để ức chế sự tái hấp thu các ion natri để đổi lấy các ion kali và hydro và hoạt tính bài niệu natri của nó bị hạn chế bởi lượng natri đến vị trí tác dụng của nó.
Tác dụng của nó đối kháng với tác dụng của mineralocorticoid tuyến thượng thận, chẳng hạn như aldosterone, nhưng nó không phải là chất ức chế hoặc đối kháng của aldosterone.
Triamterene duy trì hoặc tăng bài tiết natri, do đó làm tăng bài tiết nước và giảm sự mất quá nhiều ion kali, hydro và clorua bằng cách ức chế cơ chế trao đổi ở ống lượn xa.
Do tác dụng lợi tiểu của nó, triamterene làm giảm nhanh chóng và có thể đảo ngược sự chênh lệch điện thế âm trong lòng mạch qua biểu mô bằng cách loại bỏ gần như hoàn toàn độ dẫn Na+ mà không làm thay đổi độ dẫn K+.
Điều này làm giảm động lực vận chuyển kali vào lòng ống thận và do đó làm giảm bài tiết kali. Triamterene có tác dụng tương tự như amiloride nhưng không giống như amiloride, nó làm tăng bài tiết magie qua nước tiểu.
Ứng dụng trong y học của Triamteren
Triamterene, một thuốc lợi tiểu và hạ huyết áp tương đối yếu, tiết kiệm kali, được sử dụng để kiểm soát tăng huyết áp và phù nề. Nó chủ yếu hoạt động trên nephron xa ở thận; nó tác động từ cuối ống lượn xa đến ống góp để ức chế tái hấp thu Na+ và giảm bài tiết K+. Vì triamterene có xu hướng bảo tồn kali mạnh hơn là thúc đẩy bài tiết Na+, nên nó có thể làm tăng kali huyết thanh, điều này có thể dẫn đến tăng kali máu có khả năng liên quan đến các bất thường về tim.
Ở những người tình nguyện khỏe mạnh dùng triamterene dạng uống, có sự gia tăng độ thanh thải natri và magie ở thận, đồng thời làm giảm độ thanh thải axit uric và creatinine do tác dụng làm giảm lưu lượng huyết tương thận lọc qua cầu thận. Triamterene không ảnh hưởng đến bài tiết canxi. Trong các thử nghiệm lâm sàng, việc sử dụng triamterene kết hợp với hydrochlorothiazide làm tăng tác dụng hạ huyết áp của hydrochlorothiazide.
Triamterene được sử dụng bởi các bác sĩ điều trị bệnh nhân bị giữ nước thứ phát do các tình trạng như suy tim sung huyết, bệnh thận hư, xơ gan, cường aldosteron thứ phát hoặc thậm chí đơn thuần là vô căn. phù nề; tất cả đều là những chỉ định được FDA chấp thuận.
Khi dùng triamterene ở dạng liều kết hợp với hydrochlorothiazide, các chỉ định sử dụng khác được FDA chấp thuận bao gồm kiểm soát tăng huyết áp hoặc điều trị phù nề ở những bệnh nhân bị hạ kali máu thứ phát sau đơn trị liệu bằng hydrochlorothiazide.
Đáng chú ý, việc sử dụng triamterene cũng có thể được chỉ định để khắc phục tình trạng kháng thuốc lợi tiểu ở những bệnh nhân chỉ dùng một liều thuốc lợi tiểu đầy đủ; bằng cách kết hợp hai loại thuốc lợi tiểu như triamterene với thuốc lợi tiểu quai, một loại thuốc lợi tiểu hiệp đồng sẽ thành công vượt qua sự kháng thuốc và đạt được mức giảm phù như mong muốn.
Dược động học
Hấp thu
Triamterene được chứng minh là được hấp thu nhanh chóng trong đường tiêu hóa Tác dụng của nó đạt được trong vòng 2 đến 4 giờ sau khi uống và thời gian tác dụng của nó là 12-16 giờ.
Có báo cáo rằng tác dụng lợi tiểu của triamterene có thể không được quan sát thấy trong vài ngày sau khi dùng. Trong một nghiên cứu dược động học, sinh khả dụng đường uống của triamterene được xác định là 52%. Sau khi cho nam tình nguyện viên khỏe mạnh uống một liều duy nhất, AUC trung bình của triamterene là khoảng 148,7 ng*giờ/mL và nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (Cmax) là 46,4 ng/mL đạt được sau 1,1 giờ sau khi dùng.
Trong một nghiên cứu hạn chế, sử dụng triamterene kết hợp với hydrochlorothiazide làm tăng khả dụng sinh học của triamterene khoảng 67% và làm chậm quá trình hấp thu thuốc tới 2 giờ. 13 Nên dùng triamterene sau bữa ăn; trong một nghiên cứu hạn chế, việc sử dụng kết hợp triamterene và hydrochlorothiazide với việc tiêu thụ một bữa ăn nhiều chất béo dẫn đến sự gia tăng sinh khả dụng trung bình và nồng độ đỉnh trong huyết thanh của triamterene và chất chuyển hóa sulfat hoạt động của nó, cũng như làm chậm tác dụng lên đến 2 giờ trong việc hấp thụ các thành phần hoạt tính
Phân bố
Trong một nghiên cứu dược động học liên quan đến những người tình nguyện khỏe mạnh dùng triamterene tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố của ngăn trung tâm triamterene và chất chuyển hóa este hydroxyl hóa của nó lần lượt là 1,49 L/kg và 0,11 L/kg. Triamterene được phát hiện vượt qua hàng rào nhau thai và xuất hiện trong máu dây rốn của động vật.
Khả năng liên kết với prorein huyết tương vào khoảng 67%
Chuyển hóa
Triamterene trải qua quá trình chuyển hóa giai đoạn I liên quan đến quá trình hydroxyl hóa, thông qua hoạt động của CYP1A2, để tạo thành 4′-hydroxytriamterene. 4′-Hydroxytriamterene tiếp tục được biến đổi trong quá trình chuyển hóa pha II qua trung gian các sulfotransferase tế bào để tạo thành chất chuyển hóa chính, 4′-hydroxytriamterene sulfate, chất này vẫn giữ được hoạt tính lợi tiểu.
Cả nồng độ trong huyết tương và nước tiểu của chất chuyển hóa này đều vượt xa mức triamterene trong khi độ thanh thải thận của chất liên hợp sulfat kém hơn triamterene; độ thanh thải qua thận thấp của chất liên hợp sulfat so với triamteren có thể được giải thích là do phần chất chuyển hóa không liên kết trong huyết tương thấp
Đào thải
Triamterene và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua thận bằng cách lọc và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống, ít hơn 50% liều uống đi vào nước tiểu. Khoảng 20% liều uống xuất hiện không đổi trong nước tiểu, 70% dưới dạng este sulphate của hydroxytriamterene và 10% dưới dạng hydroxytriamterene tự do và triamterene glucuronide.
Thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương từ 1,5 đến 2 giờ. Trong một nghiên cứu dược động học liên quan đến những người tình nguyện khỏe mạnh, thời gian bán thải cuối cùng của triamterene và 4′-hydroxytriamterene sulfate lần lượt là 255 ± 42 và 188 ± 70 phút sau khi truyền tĩnh mạch thuốc mẹ.
Độc tính của Triamteren
Quá liều thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali là tương đối hiếm và không có báo cáo về trường hợp tử vong. Với độc tính nhẹ đến trung bình, có thể phát triển buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mất nước nhẹ và tăng kali máu. Nếu có độc tính nghiêm trọng, có thể xảy ra tình trạng mất nước nghiêm trọng cùng với tăng kali máu, có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, phản xạ gân sâu hiếu động và có thể thay đổi trạng thái tâm thần. Suy thận cấp cũng có thể phát triển do lắng đọng triamterene trong ống thận. Nếu có bất kỳ dấu hiệu nhiễm độc nào, bác sĩ lâm sàng nên ngừng thuốc ngay lập tức.
Tác dụng phụ
Các tác dụng phụ chính của triamterene bao gồm chóng mặt, mệt mỏi, nhức đầu, khô miệng, tăng kali máu và mất nước. Các tác dụng phụ phổ biến khác bao gồm buồn nôn, nôn, phát ban, tiêu chảy, chuột rút cơ, suy nhược, khô miệng, tăng nitơ huyết và tăng axit uric máu. Các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm sốc phản vệ, loạn nhịp thất, tăng kali máu, viêm thận kẽ do thuốc, suy thận cấp do nhiễm độc thận, giảm tiểu cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ và nhiễm độc gan. Triamterene cũng có thể gây sỏi thận triamterene ở những bệnh nhân có tiền sử sỏi thận trước đó; những bệnh nhân này nên tránh dùng thuốc này.
Sỏi tiết niệu cũng có thể xảy ra do sử dụng triamterene. Quá mẫn cảm với thuốc là một tác dụng phụ phổ biến cần lưu ý; điều này có thể xảy ra đồng thời với tổn thương gan cấp tính, phát ban, sốt do thuốc và vàng da.
Cũng có một số nhóm bệnh nhân thận trọng khi sử dụng thuốc này; những quần thể này bao gồm việc sử dụng thuốc này ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, ở bệnh nhân đái tháo đường, suy tim sung huyết, bệnh gút, bệnh nhân hạn chế natri và phụ nữ đang cho con bú.
Tương tác của Triamteren với thuốc khác
Sử dụng cùng triamterene với amilorid, spironolacton, hoặc các thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (như enalapril, captopril) có thể dẫn đến tăng kali huyết đáng kể.
Việc dùng triamterene kết hợp với các thuốc chống viêm không steroid, đặc biệt là indomethacin, có thể gây hại cho chức năng thận.
Nên tránh kết hợp triamterene với lithi do triamterene giảm độ thanh thải lithi ở thận và làm tăng độc tính của lithi.
Các thuốc có khả năng làm tăng kali huyết nghiêm trọng khi sử dụng đồng thời với triamterene gồm ACEI, tacrolimus, indomethacin, muối kali, trilostan, ciclosporin, aliskiren, chlorpropamide, amiloride, và các thuốc đối kháng aldosterone như eplerenone và spironolactone.
Lưu ý khi dùng Triamteren
Lưu ý và thận trọng chung khi sử dụng thuốc
Trong thời gian sử dụng thuốc, nên kiểm tra nước tiểu để phát hiện màu xanh nhạt có thể do thuốc đào thải qua nước tiểu, đặc biệt là ở người bệnh dễ lo lắng.
Cần theo dõi các dấu hiệu mất cân bằng điện giải, đặc biệt là ở những người bệnh bị suy tim, bệnh thận, xơ gan, đang sử dụng NSAID hoặc người cao tuổi sử dụng thuốc trong một thời gian dài.
Nên kiểm tra định kỳ nồng độ kali huyết thanh, đặc biệt là ở người bệnh cao tuổi, xơ gan, đái tháo đường, suy giảm chức năng thận hoặc khi thay đổi liều. Nếu kali huyết tăng, cần ngừng sử dụng thuốc ngay.
Đối với những người bệnh có suy giảm dự trữ acid folic như người bệnh xơ gan, nghiện rượu, cần thận trọng vì có thể tăng nguy cơ thiếu máu hồng cầu khổng lồ.
Nên cẩn thận khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân mắc bệnh gout, vì triamterene có thể làm tăng acid uric.
Thông thường, các phản ứng phụ của triamterene là nhẹ và sẽ biến mất khi ngừng sử dụng thuốc.
Để giảm thiểu tình trạng buồn nôn, nên uống thuốc sau khi ăn.
Không nên kết hợp thuốc kháng folate và triamterene trong thời kỳ mang thai hoặc ở người bệnh xơ gan, vì có nguy cơ gây thiếu folate tăng.
Lưu ý với phụ nữ mang thai
Triamterene có thể đi qua nhau thai và được tìm thấy trong máu cuống rốn. Phân loại mức độ an toàn của triamterene dành cho phụ nữ mang thai là loại C, nên chỉ sử dụng khi lợi ích vượt trội hơn nguy cơ.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
Thuốc có thể xuất hiện trong sữa mẹ, nên không nên sử dụng trong thời kỳ cho con bú. Nếu cần thiết sử dụng, không nên cho con bú.
Một vài nghiên cứu về Triamteren trong Y học
Triamterene tăng cường tác dụng hạ huyết áp của Hydrochlorothiazide ở bệnh nhân tăng huyết áp
Bối cảnh: Triamterene, do đặc tính giữ kali của nó, thường được sử dụng kết hợp với hydrochlorothiazide (HCTZ) để điều trị bệnh nhân tăng huyết áp. Bằng cách ức chế kênh natri biểu mô (ENaC) trong ống góp vỏ não, triamterene làm giảm bài tiết kali, do đó làm giảm nguy cơ hạ kali máu. Liệu triamterene có ảnh hưởng độc lập đến huyết áp (HA) hay không vẫn chưa được nghiên cứu kỹ.
Mục tiêu: Để xác định xem liệu triamterene có tác dụng hạ HA hơn nữa ở những bệnh nhân được điều trị bằng HCTZ hay không.
Thiết kế: Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu quan sát bằng cách sử dụng dữ liệu hồ sơ y tế điện tử từ Mạng lưới Chăm sóc Bệnh nhân Indiana. Những người tham gia là 17.291 bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp từ năm 2004 đến 2012.
Các biện pháp chính: HA là kết quả chính. Chúng tôi đã so sánh HA giữa những bệnh nhân dùng HCTZ, có và không có triamterene, đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc hạ huyết áp khác, bằng cách sử dụng phân tích điểm xu hướng. Đối với mỗi cách kết hợp thuốc, chúng tôi ước tính điểm xu hướng (tức là xác suất) của một bệnh nhân dùng triamterene bằng mô hình hồi quy logistic. Bệnh nhân có điểm xu hướng tương tự được phân tầng thành các phân nhóm và HA được so sánh giữa những người dùng triamterene hoặc không trong mỗi phân nhóm; tác dụng của triamterene sau đó được đánh giá bằng cách kết hợp sự khác biệt về HA được ước tính từ tất cả các phân lớp.
Kết quả chính: Huyết áp tâm thu trung bình ở nhóm triamterene + HCTZ thấp hơn 3,8 mmHg so với nhóm chỉ sử dụng HCTZ (p < 0,0001); huyết áp tâm thu thấp hơn tương tự đối với bệnh nhân dùng triamterene với các kết hợp thuốc khác. Giảm HA tâm thu được quan sát một cách nhất quán đối với các kết hợp thuốc khác nhau. Phạm vi giảm HA tâm thu là từ 1 đến 4 mm Hg, tùy thuộc vào các loại thuốc được sử dụng đồng thời.
Kết luận: Trong nghiên cứu hiện tại, triamterene đã được phát hiện là làm tăng tác dụng của HCTZ trong việc hạ HA. Ngoài tác dụng tiết kiệm kali, khả năng hạ huyết áp của triamterene cũng nên được xem xét.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Triamteren, truy cập ngày 17/03/2023.
- Pubchem, Triamteren, truy cập ngày 17/03/2023.
- Tu, W., Decker, B. S., He, Z., Erdel, B. L., Eckert, G. J., Hellman, R. N., … & Pratt, J. H. (2016). Triamterene enhances the blood pressure lowering effect of hydrochlorothiazide in patients with hypertension. Journal of general internal medicine, 31, 30-36.
- Niyazov, R., & Sharman, T. (2021). Triamterene. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.