Trazodon

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Trazodon

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AX – Các thuốc chống trầm cảm khác

N06AX05 – Trazodon

Mã UNII

YBK48BXK30

Mã CAS

19794-93-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H22ClN5O

Phân tử lượng

371.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Trazodon là N-arylpiperazine, trong đó một nitơ được thay thế bằng nhóm 3-chlorophenyl, nitơ còn lại được thay thế bằng 3 – (3-oxo [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-2 (3H) -yl) nhóm propyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 42.4 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 231 – 234°C

Điểm sôi: 528.5°C

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1709 cm-1

Độ tan trong nước: 0.29 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 6.74

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 89 – 95%

Cảm quan

Trazodon có dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi, tan ít trong nước, methanol, ethanol và chloroform.

Dạng bào chế

Viên nén: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg.

Viên nang: 50 mg, 100 mg.

Viên nén phóng thích kéo dài ER: 150 mg, 300mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Trazodon nên được bảo quản trong bao bì kín ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng và hơi ẩm.

Nguồn gốc

Trazodon được phát triển như một loại thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai vào những năm 1960, tại Phòng thí nghiệm nghiên cứu Angelini ở Ý. Tại thời điểm này, việc phát triển Trazodon dựa trên giả thuyết về nỗi đau tinh thần. Theo đó, các nhà nghiên cứu cho rằng trầm cảm nặng có liên quan đến việc giảm ngưỡng đau.

Trazodon đã được cấp bằng sáng chế và giới thiệu ở nhiều quốc gia trên thế giới. Vào năm 1981, nó đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt, theo đó Trazodon là thuốc chống trầm cảm không có cấu trúc ba vòng hoặc tương tự như các MAOI đầu tiên được chấp thuận ở Mỹ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động của Trazodon vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, tuy nhiên, nó được biết là có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và ngăn chặn cả thụ thể histamine và alpha-1-adrenergic.

Mặc dù thực tế Trazodon thường được coi là một chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc, nhưng một số các báo cáo đã chỉ ra các cơ chế khác bao gồm đối kháng tại các loại phụ thụ thể của serotonin như 5-HT1a, 5-HT1c và 5-HT2. Trong đó, tác dụng đối kháng mạnh mẽ nhất xảy ra ở các thụ thể 5-HT21c, làm ngăn cản hấp thu serotonin.

Ngoài ra, Trazodon cũng đã được chứng minh là có khả năng ức chế các chất vận chuyển serotonin. Theo đó, tác dụng chống trầm cảm của Trazodon là kết quả của việc ức chế sự hấp thu các thụ thể, làm giảm các chất dẫn truyền thần kinh tuần hoàn, góp phần gây ra các triệu chứng trầm cảm.

Ứng dụng trong y học

Trầm cảm

Chỉ định chính của Trazodon là điều trị trầm cảm nặng đơn cực có hoặc không kèm theo lo lắng. Dữ liệu từ các thử nghiệm mở và mù đôi cho thấy hiệu quả chống trầm cảm của Trazodon có thể so sánh với amitriptyline, doxepin và mianserin. Hơn nữa, Trazodon còn có đặc tính giải lo âu, ít độc tính trên tim và các tác dụng phụ tương đối nhẹ.

Ngoài ra, do có hoạt tính kháng cholinergic, Trazodon đặc biệt được hoan nghênh như một phương pháp điều trị cho bệnh nhân lão khoa bị trầm cảm khi mới được lưu hành. Tuy nhiên, tác dụng phụ hạ huyết áp tư thế đứng của Trazodon có thể gây ra những hậu quả nặng nề cho bệnh nhân cao tuổi như chóng mặt và tăng nguy cơ té ngã.

Đồng thời, tác dụng hạ huyết áp và an thần là lí do khiến Trazodon thường ít được chấp nhận hơn đối với các bệnh nhân này, so với các hợp chất mới hơn có chung hoạt tính kháng cholinergic. Tuy nhiên, Trazodon vẫn được cho là hữu ích trên bệnh nhân lão khoa bị trầm cảm, những người bị kích động và mất ngủ nghiêm trọng.

Rối loạn lo âu

Trazodon cũng thường được sử dụng trong điều trị các rối loạn lo âu như rối loạn lo âu tổng quát, rối loạn hoảng sợ, rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD) và rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD). Hơn nữa, Trazodon có thể được sử dụng thay thế cho benzodiazepine trong các rối loạn này.

Tuy nhiên, việc sử dụng Trazodon trong các chứng rối loạn lo âu không được khuyến khích và bằng chứng về hiệu quả của nó đối với những chỉ định này rất khác nhau và còn hạn chế.

Mất ngủ

Vào đầu những năm 2000, Trazodon là thuốc được kê đơn nhiều thứ hai cho chứng mất ngủ, mặc dù hầu hết các nghiên cứu đều được thực hiện ở trên những người trầm cảm.

Các nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp vào cuối những năm 2010 cho thấy Trazodon ở liều thấp là một loại thuốc có hiệu quả đáng kể để điều trị chứng mất ngủ trong thời gian ngắn, ở cả những người trầm cảm và không trầm cảm.

Theo đó, Trazodon cải thiện một chút chất lượng giấc ngủ và giảm số lần thức giấc vào ban đêm. Ngược lại, nó dường như không ảnh hưởng đến thời gian bắt đầu ngủ, tổng thời gian ngủ, thời gian tỉnh táo sau khi bắt đầu ngủ hoặc hiệu quả của giấc ngủ.

Tuy nhiên, chất lượng bằng chứng của Trazodon trong điều trị ngắn hạn chứng mất ngủ được đánh giá là thấp đến trung bình. Hơn nữa, không có bằng chứng nào để thông báo về việc sử dụng lâu dài Trazodon trong điều trị chứng mất ngủ.

Do đó, hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2017 của Học viện Y học về Giấc ngủ Hoa Kỳ cũng đã khuyến cáo không nên sử dụng Trazodon trong điều trị chứng mất ngủ do không có đầy đủ bằng chứng và những tác hại tiềm ẩn lớn hơn lợi ích.

Kết hợp với các thuốc chống trầm cảm khác

Trazodon thường được sử dụng kết hợp với các thuốc chống trầm cảm khác như chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc để tăng tác dụng chống trầm cảm và giải lo âu cũng như giảm các tác dụng phụ như rối loạn chức năng tình dục, lo lắng và mất ngủ.

Dược động học

Hấp thu

Trazodon được hấp thu nhanh chóng ở đường tiêu hóa sau khi uống, với sinh khả dụng dao động từ 63 – 91%. Tmax trung bình sau khi uống một liều duy nhất 300 mg là 8 giờ. Thức ăn có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu theo những cách khác nhau và đôi khi có thể dẫn đến giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương của Trazodon.

Phân bố

Trazodon có tỉ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 89 – 95%, thể tích phân bố trung bình từ 0,47 đến 0,84 L/ kg.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa đầy đủ của Trazodon chưa được xác định, tuy nhiên Trazodon được chuyển hóa mạnh và hoạt hóa ở gan bởi enzym CYP3A4 thành chất chuyển hóa có hoạt tính là m-chlorophenylpiperazine (mCPP).

Một số chất chuyển hóa khác đã được xác định là chất chuyển hóa dihydrodiol và axit cacboxylic.

Thải trừ

Khoảng 70 đến 75% liều Trazodon được bài tiết qua thận trong vòng 48 giờ, và trong vòng 60 đến 100 giờ khoảng 21% được thải trừ qua đường phân. Ngoài ra, 0,13% được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng thuốc không thay đổi.

Phương pháp sản xuất

Trong công nghiệp, Trazodon được sản xuất bằng cách ngưng tụ semicarbazide và 2-chloropyridine khi mất nước và amoniac, tạo thành 1,2,4-triazolo [4,3-alpha] pyridin3 (2H) -one, sau đó xử lý với 1- (3-chlorophenyl) 4,3 -chlorophenyl) piperazine và sodamide, sản phẩm thu được là Trazodon.

Độc tính ở người

Quá liều Trazodon có thể gây ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, tim, hô hấp. Các dấu hiệu và triệu chứng có thể bao gồm khó thở, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, thay đổi trạng thái tâm thần, thiếu phối hợp và hôn mê.

Ngoài ra, dùng quá liều có thể dẫn đến chứng dương vật cương cứng dai dẳng, không thể phục hồi và có thể gây tổn thương vĩnh viễn nếu không được điều trị kịp thời.

Hiện tại vẫn chưa có thuốc giải độc cụ thể nào cho trường hợp quá liều Trazodon.

Tính an toàn

Do không có tác dụng kháng cholinergic, Trazodon đặc biệt hữu ích trong những trường hợp mà tác dụng antimuscarinic có thể gây ra những yếu tố bất lợi, đặc biệt ở bệnh nhân tăng sản lành tính tuyến tiền liệt, bệnh nhân bị tăng nhãn áp góc đóng hoặc táo bón nặng.

Việc sử dụng các thuốc chống trầm cảm nói chung ở người bệnh trầm cảm hoặc có các rối loạn tâm thần (bao gồm cả Trazodon) có thể xảy ra nguy cơ tự sát hoặc có ý định tự sát, kể cả sau khi đã có những hiệu quả tích cực về mặt lâm sàng.

Trazodon gây hạ huyết áp tư thế đứng ở một số người, cơ chế được đề xuất là do khả năng phong tỏa thụ thể α1-adrenergic.

Nguy cơ hình thành và phát triển rối loạn lưỡng cực có thể xảy ra với Trazodon cũng như và các thuốc chống trầm cảm khác.

Các báo cáo trường hợp đã ghi nhận rối loạn nhịp tim liên quan đến việc điều trị bằng Trazodon, kể cả ở những bệnh nhân có tiền sử sa van hai lá hoặc có tiền sử cá nhân và gia đình tiêu cực về bệnh tim. Ngoài ra, kéo dài khoảng QT cũng đã được báo cáo khi điều trị bằng Trazodon. Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc kéo dài khoảng QT hoặc thuốc ức chế CYP3A4.

Trazodon không được khuyến cáo sử dụng trong giai đoạn hồi phục ban đầu của nhồi máu cơ tim.

Mặc dù Trazodon không phải là thành viên thực sự của nhóm thuốc chống trầm cảm SSRI, nhưng nó vẫn có chung nhiều đặc tính của SSRI, đặc biệt là khả năng gây hội chứng ngưng thuốc nếu ngừng thuốc đột ngột.

Các báo cáo lâm sàng đã mô tả các tác dụng phụ tâm lý tình dục liên quan đến Trazodon ở phụ nữ, bao gồm tăng ham muốn tình dục, ngứa âm vật và cực khoái tự phát.

Ở người cao tuổi, Trazodon có liên quan đến việc tăng nguy cơ té ngã cũng như nguy cơ gãy xương hông.

Trazodon có thể làm suy giảm khả năng chú ý và hoạt động thể chất, do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng vận hành máy móc. So với thuốc chống trầm cảm MAOI có thể đảo ngược như moclobemide, tình trạng suy giảm chú ý tập trung xảy ra nhiều hơn với Trazodon.

Các nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả của Trazodon trên phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú vẫn chưa được đầy đủ, do đó việc sử dụng Trazodon trên những bệnh nhân này cần phải được cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc	Tương tác	Mức độ
Các chất ức chế CYP3A4 (clarithromycin, erythromycin, fluvoxamine, ketoconazole và ritonavir)	Trazodon được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4, do đó các thuốc ức chế isoenzyme này có thể làm tăng nồng độ của Trazodon trong máu, dẫn đến tăng tác dụng cũng như độc tính của thuốc.	Moderate
Các chất cảm ứng CYP3A4 (carbamazepine, enzalutamide, phenytoin, phenobarbital)	Trazodon được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4, do đó các thuốc cảm ứng isoenzyme này có thể làm giảm nồng độ của Trazodon trong máu, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của thuốc.	Moderate
Các thuốc chống trầm cảm khác (SSRI, MAOI, TCAs)	Sử dụng kết hợp Trazodon với các thuốc chống cảm khác có thể gây ra hội chứng serotonine. Nguyên nhân được cho là do các tác dụng hiệp đồng trên hệ thống serotonergic.	Major
Digoxin	Mặc dù cơ chế chưa rõ, nhưng sử dụng đồng thời Trazodon có thể làm tăng nồng độ cũng như độc tính của digoxin.	Minor
Phenytoin	Mặc dù cơ chế chưa rõ, nhưng sử dụng đồng thời Trazodon có thể làm tăng nồng độ cũng như độc tính của phenytoin	Moderate
Warfarin	Mặc dù cơ chế chưa rõ, nhưng sử dụng đồng thời Trazodon có thể làm giảm thời gian prothrombin và một phần thromboplastin, dẫn đến giảm tác dụng chống đông máu của warfarin.	Minor

Một vài nghiên cứu của Trazodon trong Y học

Lạm dụng Trazodon trong Tình dục học:

Giới thiệu: Điều trị rối loạn ham muốn tình dục giảm hoạt động (HSDD) vẫn chưa được thực hiện. Thuốc được phê duyệt duy nhất, flibanserin (FLI), rất ít được sử dụng do lo ngại về tương tác và suy nhược hệ thần kinh trung ương (CNS). Trazodon (TRZ), không thường được sử dụng cho các vấn đề tình dục, có bằng chứng cho thấy hiệu quả nhưng cũng có những lo ngại tương tự.

Trazodon in Sexual Medicine: Underused and Overdosed?. Sexual medicine reviews

Mục tiêu: Khám phá những điểm tương đồng về dược lý giữa TRZ và FLI và xem xét khả năng điều trị HSDD của Trazodon ở bệnh nhân không bị trầm cảm.

Kết quả: TRZ giải phóng kéo dài 3,5-19,2 mg (XR) mỗi ngày (tương đương sinh học với 1,2-6,4 mg [IR] TRZ 3 lần một ngày) được ước tính là liều hiệu quả tối thiểu để cải thiện ham muốn và kích thích tình dục; 75 mg (25 mg IR) dường như là liều ngưỡng cho bệnh trầm cảm thần kinh trung ương.

Kết luận: Mặc dù chỉ được thử nghiệm ở cường độ liều lớn hơn nhiều, liều lượng tối ưu của XR TRZ đối với HSDD theo dữ liệu về thụ thể và PK dường như là khoảng 4-20 mg. HSDD hoặc các vấn đề về kích thích có thể được điều trị mà không cần dùng quá liều thuốc an thần với viên nén XR 150 mg TRZ được chia nhỏ thành 37,5 mg mỗi ngày hoặc viên nén IR TRZ 50 mg được chia nhỏ thành 12,5 mg cho 2-3 lần mỗi ngày hoặc khi cần thiết đối với các vấn đề về kích thích. Sự nhạy cảm giữa các cá nhân có thể yêu cầu thay đổi liều lượng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Trazodon, truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2022.
2. Pubchem, Trazodon, truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2022.
3. Pyke R. E. (2020). Trazodon in Sexual Medicine: Underused and Overdosed?. Sexual medicine reviews, 8(2), 206–216. https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.08.003
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội