Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tranylcypromin

Tên danh pháp theo IUPAC

2-phenylcyclopropan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm nhóm ức chế MAO

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AF – Thuốc ức chế Monoamine Oxidase, Không chọn lọc

N06AF04 – Tranylcypromin

Mã UNII

3E3V44J4Z9

Mã CAS

155-09-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H11N

Phân tử lượng

133.19 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tranylcypromin là một racemate bao gồm lượng bằng nhau của (1R, 2S) – và (1S, 2R) -2-phenylcyclopropan-1-amin với các tâm bất đối đều nằm trên vòng cylopropan.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 26 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 10

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 164 – 166 °C

Điểm sôi: 79 – 80 °C

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 1.49 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.62

Chu kì bán hủy: 1,5 – 3,2 giờ

Cảm quan

Tranylcypromin có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước, ít tan trong alcohol, ether và không tan trong cloroform.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Tranylcypromin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Tranylcypromin được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1948 như một chất tương tự của amphetamine, tuy nhiên sau đó, tác dụng ức chế MAO của Tranylcypromin đã được phát hiện vào năm 1959.

Chính vì Tranylcypromin không giống như các dẫn xuất của hydrazine (isoniazid và iproniazid) nên sự quan tâm về mặt lâm sàng của nó đã tăng lên rất nhiều. Theo đó, người ta cho rằng Tranylcypromin có thể có chỉ số điều trị dễ chấp nhận hơn so với các MAOI trước đó.

Thuốc được giới thiệu tại Anh vào năm 1960 và được chấp thuận tại Hoa Kỳ vào năm 1961. Tuy nhiên, Tranylcypromin đã bị rút khỏi thị trường vào tháng 2 năm 1964 do các trường hợp tử vong liên quan đến cơn tăng huyết áp với xuất huyết nội sọ được báo cáo.

Cuối năm 1964, Tranylcypromin đã được giới thiệu lại với các chỉ định hạn chế hơn và các cảnh báo cụ thể về các rủi ro.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tranylcypromin có tác dụng chống trầm cảm thông qua khả năng ức chế không chọn lọc và không thể đảo ngược monoamine oxidase (MAO). Theo đó, trong các tế bào thần kinh, MAO dường như điều chỉnh mức độ monoamine được giải phóng khi kích hoạt khớp thần kinh. Vì trầm cảm có liên quan đến lượng monoamine thấp, nên việc ức chế MAO giúp giảm bớt các triệu chứng trầm cảm bằng cách gia tăng nồng độ của các amin này trong thần kinh trung ương.

Ứng dụng trong y học

Tranylcypromin được sử dụng như một liệu pháp thứ hai để điều trị rối loạn trầm cảm nghiêm trọng, bao gồm cả trầm cảm không điển hình, đặc biệt khi có biểu hiện lo âu.

Ngoài ra, Tranylcypromin cũng được sử dụng trong bệnh trầm cảm không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm ức chế tái hấp thu, chẳng hạn như TCAs, SSRIs hoặc bupropion.

Dược động học

Các dữ liệu về dược động học của Tranylcypromin vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, tuy nhiên sau đây là một vài nét chính đã được ghi nhận:

Hấp thu

Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương của Tranylcypromin đạt được trong vòng 1 – 2 giờ.

Phân bố

Thể tích phân bố của Tranylcypromin khoảng 1.1 – 5.7 L/kg.

Chuyển hóa

Tranylcypromin được chuyển hóa tại gan tạo thành các dẫn chất vẫn còn hoạt tính nhưng yếu hơn so với Tranylcypromin, bao gồm 4-hydroxyTranylcypromin, N-acetylTranylcypromin và N-acetyl-4-hydroxyTranylcypromin.

Thải trừ

Thời gian bán thải của Tranylcypromin khoảng 1,5 – 3,2 giờ ở bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường.

Phương pháp sản xuất

Tranylcypromin có thể được tổng hợp theo một số cách khác nhau. Sự tổng hợp do Tadesch phát triển năm 1961 và Burger and Yost năm 1984 diễn ra như sau:

Phản ứng của nguyên liệu ban đầu là styren và etyl diazoacetate tạo thành đồng phân cis và trans của este etylic của axit 2-phenylcyclopropancarboxylic, trong đó đồng phân trans chiếm ưu thế.

Sau đó, este được thủy phân bằng natri hiđroxit. Đồng phân trans thủy phân nhanh hơn, với sản phẩm chủ yếu là axit trans-2-phenylcyclopropanecarboxylic. Độ tinh khiết có thể được cải thiện bằng cách kết tinh lại.

Axit cacboxylic này phản ứng với thionyl clorua để tạo thành một dẫn xuất clorua axit, tiếp theo phản ứng với natri azit và sau đó chuyển đổi azit thành isocyanate, tức là chuyển đổi Curtius. Sản phẩm của quá trình thủy phân isocyanate là Tranylcypromin.

Độc tính ở người

Khi dùng quá liều, một số bệnh nhân có biểu hiện mất ngủ, bồn chồn và lo lắng. Trong những trường hợp nặng, có thể tiến triển thành kích động và rối loạn tâm thần. Đồng thời, bệnh nhân cũng có thể bị hạ huyết áp, chóng mặt, suy nhược và buồn ngủ hoặc sốc.

Một số bệnh nhân có biểu hiện tăng huyết áp kèm theo đau đầu dữ dội và các triệu chứng khác. Các trường hợp hiếm gặp đã được báo cáo, trong đó tăng huyết áp đi kèm với co giật hoặc rung cơ với sự tăng oxy máu, đôi khi tiến triển thành co cứng toàn thân và hôn mê.

Tính an toàn

Tranylcypromin là một loại thuốc được dung nạp tốt, có ít tác dụng phụ hơn nhiều thuốc chống trầm cảm khác (bao gồm cả SSRI và SNRI). Trên thực tế, Tranylcypromin không cho thấy tương tác an thần, kháng cholinergic, trợ tim, tăng cân, hoặc tương tác dược động học với hầu hết các loại thuốc, và tỷ lệ thấp của tác dụng phụ về rối loạn chức năng tình dục.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc	Tương tác
Thuốc gây mê toàn thân	Tăng tác dụng hạ huyết áp và ức chế TKTW
Thuốc gây tê cục bộ có chứa cocaine, chất co mạch thần kinh giao cảm	Tăng huyết áp
Thuốc chống trầm cảm SNRIs, TCAs	Gây hội chứng serotonin
Thuốc chống trầm cảm SSRI	Gây hội chứng serotonin hoặc hội chứng an thần kinh ác tính
Insulin và thuốc chống đái tháo đường đường uống khác	Nguy cơ xảy ra các đợt hạ đường huyết
Các thuốc hạ huyết áp	Hạ huyết áp quá mức
Bupropion	Tăng nguy cơ và mức độ độc tính cấp của bupropion
Buspirone	Tăng huyết áp và/ hoặc hội chứng serotonin
Caffeine	Nguy cơ xảy ra cơn tăng huyết áp kịch phát
Carbamazepine	Nguy cơ xảy ra cơn tăng huyết áp, cơn co giật nghiêm trọng và/ hoặc hội chứng serotonin
Thuốc ức chế TKTW	Tăng tác dụng ức chế TKTW
Cyclobenzaprine	Nguy cơ xảy ra cơn tăng huyết áp hoặc cơn co giật nghiêm trọng
Dextromethorphan	Nguy cơ xảy ra rối loạn tâm thần hoặc hành vi kỳ lạ, hội chứng serotonin
Disulfiram	Gây mê sảng
Thuốc lợi tiểu	Làm hạ huyết áp quá mức
Levodopa, methyldopa	Nguy cơ tăng huyết áp, dễ bị kích thích và các triệu chứng liên quan
Meperidine	Nguy cơ xảy ra các phản ứng nghiêm trọng, bao gồm: Tăng hoặc hạ huyết áp, kích thích, đổ mồ hôi, co cứng cơ, suy hô hấp, co giật, hôn mê và tử vong
Metrizamide	Làm tăng nguy cơ co giật
Modafinil	Nguy cơ rối loạn vận động cấp tính, lú lẫn và tăng thân nhiệt
Phenothiazines	Tăng nguy cơ hạ huyết áp
Guanethidine, reserpine	Gây ra cơn tăng huyết áp
Thuốc cường giao cảm	Nguy cơ xảy ra cơn tăng huyết áp, hội chứng serotonin
Tryptophan	Nguy cơ xảy ra các triệu chứng hành vi và thần kinh liên quan đến hội chứng serotonin

Lưu ý khi sử dụng Tranylcypromin

Tranylcypromin là một chất kích thích, vì vậy mất ngủ và lo lắng có thể xảy ra như một tác dụng phụ. Hơn nữa, các trường hợp tăng tiết hormon chống bài niệu cũng đã được báo cáo.

Tranylcypromin có thể gây hạ huyết áp tư thế, trường hợp nghiêm trọng có thể dẫn đến ngất. Do đó bệnh nhân cần được theo dõi huyết áp thường xuyên và khuyến cáo nên thay đổi tư thế từ từ.

Các trường hợp có ý định tự tử và hành vi tự sát đã được ghi nhận khi điều trị bằng Tranylcypromin, kể cả sau khi đã ngừng điều trị.

Tranylcypromin cũng có thể gây lệ thuộc về thể chất và các triệu chứng cai nghiện bao gồm nhức đầu, lo lắng và bồn chồn. Do đó, khi ngừng thuốc cần giảm liều dần dần trước khi dừng hẳn.

Cần thận trọng khi sử dụng Tranylcypromin ở bệnh nhân cao tuổi, người bị bệnh tim mạch, bệnh nhân động kinh hoặc có tiền sử lệ thuộc ma túy hoặc rượu.

Ở những bệnh nhân bị rối loạn lưỡng cực, sử dụng Tranylcypromin để điều trị một giai đoạn trầm cảm có thể tạo ra một giai đoạn hỗn hợp hoặc hưng cảm.

Viêm gan và tăng men gan đã được ghi nhận khi sử dụng Tranylcypromin. Vì vậy, bệnh nhân cần được theo dõi chức năng gan thường xuyên và nên ngừng sử dụng thuốc nếu có các dấu hiệu nhiễm độc gan.

Tranylcypromin có thể gây ra các đợt hạ đường huyết nghiêm trọng ở bệnh nhân đái tháo đường.

Không khuyến cáo sử dụng Tranylcypromin cho phụ nữ mang thai cũng như đang cho con bú. Nếu bắt buộc phải sử dụng, cần cân nhắc giữa các yếu tố lợi ích và nguy cơ.

Các tác dụng phụ của Tranylcypromin như: Hạ huyết áp, ngất xỉu, buồn ngủ, mất phương hướng, lú lẫn… có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Do đó, bệnh nhân cần thận trọng khi thực hiện các hoạt động này trong quá trình sử dụng Tranylcypromin.

Chống chỉ định sử dụng Tranylcypromin đối với trẻ em dưới 18 tuổi, bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin, bệnh mạch máu não hoặc tim mạch nặng, bệnh u tủy thượng thận hoặc cường giáp, tổn thương gan và rối loạn chức năng máu.

Một vài nghiên cứu của Tranylcypromin trong Y học

Các chất ức chế LSD1 không thể đảo ngược: Ứng dụng của Tranylcypromin và các dẫn xuất của nó trong điều trị ung thư

Do chi phí ngày càng tăng và tốn thời gian cho việc phát hiện ra thuốc mới, một số lượng lớn các công ty dược phẩm đã chọn cách sửa đổi các phân tử thuốc hiện có để định vị lại các ứng cử viên với các đặc tính mới hoặc cải tiến, đặc biệt là những thuốc có tác dụng phụ nghiêm trọng, do đó đẩy nhanh quá trình phát hiện thuốc.

Chiến lược như vậy đã chứng kiến sự thành công của nó với một số ví dụ được báo cáo. Là demethylase đặc hiệu cho histone lysine được xác định đầu tiên, demethylase đặc hiệu lysine 1 (LSD1) được phân loại là thành viên của siêu họ monoamine oxidase (MAO), và đặc biệt loại bỏ histone 3 lysine 4 (H3K4) và H3 lysine 9 (H3K9) một cách đặc biệt. .

Người ta đã báo cáo rằng LSD1 và các mục tiêu hạ nguồn của nó có liên quan đến sự phát triển và di căn của tế bào ung thư. Trong khi đó, nó được biểu hiện quá mức trong nhiều loại tế bào khối u. Việc bất hoạt LSD1 đặc biệt ức chế sự tiến triển và di căn của khối u. Do đó, sự ức chế LSD1 có thể đại diện cho một hướng mới và đầy hứa hẹn trong việc khám phá ra thuốc chống ung thư.

Dựa trên cấu trúc và đồng yếu tố của LSD1, một số chất ức chế MAO được áp dụng lâm sàng đã được xác định là chất bất hoạt LSD1. Trong số đó, Tranylcypromin có hiệu lực mạnh nhất chống lại LSD1 và các dẫn xuất của nó đã được các nhà hóa dược học phát triển thêm để phát triển các chất ức chế LSD1 mạnh và có chọn lọc.

Hiện tại, một số chất ức chế LSD1 dựa trên Tranylcypromin đã được phát triển và hai trong số đó, ORY-1001 và GSK2879552, đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng để điều trị ung thư.

Tổng quan này nhấn mạnh những tiến bộ gần đây trong việc thay thế Tranylcypromin và các dẫn xuất của nó như là chất ức chế LSD1 không thể đảo ngược để điều trị ung thư, thường được sử dụng để điều trị trầm cảm.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Tranylcypromin, truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Tranylcypromin, truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Zheng, Y. C., Yu, B., Jiang, G. Z., Feng, X. J., He, P. X., Chu, X. Y., Zhao, W., & Liu, H. M. (2016). Irreversible LSD1 Inhibitors: Application of Tranylcypromin and Its Derivatives in Cancer Treatment. Current topics in medicinal chemistry, 16(19), 2179–2188. https://doi.org/10.2174/1568026616666160216154042
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội