Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Trandolapril

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,3aR,7aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Nhóm ức chế men chuyển ACEi, điều trị tăng huyết áp

Mã ATC

C — Thuốc dùng cho hệ tim mạch

C09 — Tác nhân lên hệ renin-angiotensin

C09A — Các tác nhân ức chế ACE đơn chất

C09AA — Tác nhân ức chế men chuyển đơn chất

C09AA10 — Trandolapril

Mã UNII

1T0N3G9CRC

Mã CAS

87679-37-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 24 H 34 N 2 O 5

Phân tử lượng

430,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Trandolapril là một hợp chất dị vòng là (2S,3aR,7aS)-1-[(2S)-2-aminopropanoyl]octahydro-1H-indole-2-axit cacboxylic trong đó hydro của nhóm amino được thế bởi một ( 2R )-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl nhóm.

Nó là một monoeste của axit dicacboxylic, một dipeptit, một este etyl, một hợp chất amin bậc hai , một cacboxamit bậc ba và một hợp chất dị vòng hữu cơ.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận:6

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 95,9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 119-123°C

Độ hòa tan trong nước: 2,5 mg/L ở 25 °C (est)

LogP: 3.5

Áp suất hơi: 1,2X10-11 mm Hg ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: pKa1 = 3,8; pKa2 = 5,21

Hằng số Định luật Henry: 4,57X10-16 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Khả năng liên kết với Protein huyết tương:

Trandolapril 80%

Trandolaprilat 65 đến 94%

Thời gian bán thải:

6 giờ (trandolaprilat)

10 giờ (trandolaprilat)

Cảm quan

Thường được bào chế dưới dạng muối kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, có thể tan được trong nước cloroform , dichloromethane , metanol

Dạng bào chế

Viên nén với hàm lượng: 0.5mg, 1mg, 2mg, 4mg.

Hàm lượng trên có thể được phối hợp với các thuốc khác nhằm tăng tác dụng và hiệu quả.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Trandolapril

Bảo quản Trandolapril ở nhiệt độ thích hợp từ 15-30oC. Để Trandolapril ở nơi khô ráo thoáng mát và tránh ẩm ướt. Không để Trandolapril trong tầm với của trẻ em.

Nguồn gốc

Trandolapril là chất ức chế men chuyển được sử dụng để điều trị huyết áp cao .

Trandolapril có cấu trúc tương tự như một chất ức chế ACE khác, Ramipril nhưng có một nhóm cyclohexane. Thuốc cũng là một tiền thuốc và cần phải được chuyển hóa để có thể phát huy tác dụng.

Trandolapril có thời gian bán hủy dài hơn khi so sánh với các tác nhân khác trong nhóm này. Thuốc được cấp bằng sáng chế vào năm 1981 và được chấp thuận cho sử dụng trong y tế vào năm 1993. Nó được Abbott Laboratories tiếp thị dưới tên thương hiệu Mavik

Dược lý và cơ chế hoạt động

Trandolapril là tiền chất ethyl ester của chất ức chế men chuyển có chứa nonsulfhydryl, trandolaprilat. Trandolapril được khử men gan thành chất chuyển hóa diacid, trandolaprilat, hoạt động như một chất ức chế men chuyển mạnh gấp khoảng tám lần so với hợp chất mẹ của nó. ACE là một peptidyl dipeptidase là một phần của RAAS.

RAAS là một cơ chế cân bằng nội môi điều chỉnh huyết áp, điện giải và cân bằng nước. Trong quá trình kích thích giao cảm hoặc khi huyết áp hoặc lưu lượng máu đến thận giảm, renin được giải phóng khỏi các tế bào cạnh cầu thận của tiểu động mạch hướng tâm thận. Trong máu, renin tách angiotensinogen lưu thông thành ATI, sau đó được ACE phân cắt thành ATII.

ATII làm tăng huyết áp thông qua một số cơ chế. Đầu tiên, nó kích thích bài tiết aldosterone từ vỏ thượng thận. Aldosterone di chuyển đến ống phức tạp xa (DCT) và thu thập ống dẫn của nephron, nơi nó làm tăng sự tái hấp thu natri và nước bằng cách tăng số lượng kênh natri và natri-kali ATPases trên màng tế bào.

Thứ hai, ATII kích thích bài tiết vasopressin (còn được gọi là hormone chống bài niệu hoặc ADH) từ tuyến yên sau. ADH kích thích tăng tái hấp thu nước từ thận bằng cách chèn các kênh aquaporin-2 trên bề mặt đỉnh của DCT và thu thập các tế bào ống dẫn.

Thứ ba, ATII làm tăng huyết áp thông qua co mạch trực tiếp. Kích thích thụ thể ATII loại 1 trên các tế bào cơ trơn mạch máu dẫn đến một loạt các sự kiện dẫn đến co thắt mạch.

Ngoài những tác dụng chính này, ATII gây ra khát nước thông qua kích thích các tế bào thần kinh trong cơ quan dưới cơ quan. Các chất ức chế enzyme ACE ngăn chặn sự chuyển đổi nhanh chóng của ATI thành ATII và chống lại tác dụng tăng huyết áp của RAAS. ACE (còn được gọi là kininase II) cũng tham gia vào quá trình bất hoạt thuốc giãn mạch bradykinin. Ức chế bất hoạt bradykinin làm tăng nồng độ bradykinin và có thể duy trì hơn nữa tác dụng của trandolaprilat bằng cách tăng giãn mạch và giảm huyết áp.

Tác dụng hạ huyết áp của trandolaprilat là do giảm sức cản mạch máu ngoại biên, không có thay đổi đáng kể trong việc bài tiết clorua hoặc kali hoặc giữ nước hoặc natri trong nước tiểu. ACE (còn được gọi là kininase II) cũng tham gia vào quá trình bất hoạt thuốc giãn mạch bradykinin. Ức chế bất hoạt bradykinin làm tăng nồng độ bradykinin và có thể duy trì hơn nữa tác dụng của trandolaprilat bằng cách tăng giãn mạch và giảm huyết áp.

Trandolaprilat – chất chuyển hóa có hoạt tính của trandolapril, cạnh tranh với ATI để liên kết với ACE và ức chế cũng như quá trình phân giải protein của ATI thành ATII. Giảm nồng độ ATII trong cơ thể làm giảm huyết áp bằng cách ức chế tác dụng tăng huyết áp của ATII.

Trandolaprilat cũng gây ra sự gia tăng hoạt động của renin huyết tương có thể là do mất khả năng ức chế phản hồi qua trung gian ATII đối với việc giải phóng renin và/hoặc kích thích cơ chế phản xạ thông qua các thụ thể áp suất.

Ứng dụng trong y học của Trandolapril

Trandolapril có tác dụng chủ yếu trong điều trị tăng huyết áp, nó có thể được dùng ở liều đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc lợi tiểu như hydrochlothiazide.

Ngoài ra, nó còn được chỉ định trong điều trị ở những bệnh nhân ổn định có bằng chứng rối loạn chức năng tâm thu thất trái (được xác định bởi các bất thường về chuyển động của thành tim) hoặc những người có triệu chứng suy tim sung huyết trong vài ngày đầu sau nhồi máu cơ tim cấp tính. Sử dụng trandolapril cho bệnh nhân da trắng đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ tử vong (chủ yếu là tử vong do tim mạch) và giảm nguy cơ nhập viện liên quan đến suy tim

Tác dụng hạ huyết áp

Bốn nghiên cứu đáp ứng với liều có kiểm soát giả dược đã được thực hiện bằng cách sử dụng Trandolapril uống một lần mỗi ngày với liều từ 0,25 đến 16 mg mỗi ngày ở 827 bệnh nhân da đen và không phải da đen bị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình.

Liều tối thiểu một lần mỗi ngày có hiệu quả là 1 mg ở bệnh nhân không phải da đen và 2 mg ở bệnh nhân da đen. Huyết áp tâm trương thấp nhất (đáy) khi nằm ngửa giảm hơn nữa ở những bệnh nhân không phải da đen khi dùng liều cao hơn, và không thấy phản ứng gì thêm với liều trên 4 mg (tối đa 16 mg). Tác dụng hạ huyết áp giảm đi phần nào vào cuối khoảng thời gian dùng thuốc, nhưng tỷ lệ đáy/đỉnh cao hơn 50% đối với tất cả các liều hiệu quả.

Tác dụng lên trên bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim hoặc rối loạn chức năng tâm thất trái sau nhồi máu cơ tim.

Thử nghiệm Đánh giá Tim mạch Trandolapril (TRACE) là một nghiên cứu nhóm song song, 27 trung tâm, mù đôi, kiểm soát giả dược, Đan Mạch về tác động của trandolapril đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở những bệnh nhân ổn định có bằng chứng siêu âm tim về rối loạn chức năng tâm thất trái 3 đến 7 ngày sau nhồi máu cơ tim. Các đối tượng bị thiếu máu cục bộ hoặc suy tim quá mức được đưa vào nghiên cứu.

Bệnh nhân dung nạp được liều thử nghiệm 1 mg trandolapril được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược (n=873) hoặc trandolapril (n=876) và được theo dõi trong 24 tháng. Trong số những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng trandolapril, những người bắt đầu điều trị với liều 1 mg, 62% đã được chuẩn độ thành công đến liều mục tiêu 4 mg một lần mỗi ngày trong khoảng thời gian vài tuần.

Việc sử dụng trandolapril có liên quan đến việc giảm 16% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (p=0,042), phần lớn là tử vong do tim mạch. Trandolapril cũng liên quan đến việc giảm 20% nguy cơ tiến triển suy tim (p=0,047), được xác định bằng phân tích thời gian đến sự kiện đầu tiên về tử vong do suy tim, nhập viện vì suy tim hoặc yêu cầu mổ mở.

Điều trị kết hợp

Điều trị kết hợp paricalcitol và trandolapril đã được chứng minh là làm giảm xơ hóa trong bệnh lý tắc nghẽn đường tiết niệu.

Dược động học

Hấp thu

~40-60% hấp thụ; quá trình trao đổi chất lần đầu rộng rãi dẫn đến khả dụng sinh học thấp từ 4-14%

Phân bố

Liên kết với protein huyết thanh của trandolapril là ~ 80% (không phụ thuộc vào nồng độ và không bão hòa) trong khi của trandolaprilat là 65 đến 94% (phụ thuộc vào nồng độ và có thể bão hòa).

Thể tích phân bố: 18 lít

Chuyển hóa

Sự phân tách nhóm ester của trandolapril, chủ yếu ở gan, chịu trách nhiệm chuyển đổi thành trandolaprilat, chất chuyển hóa có hoạt tính. Bảy chất chuyển hóa khác, bao gồm diketopiperazine và dẫn xuất liên hợp glucuronide của trandolapril và trandolaprilat, đã được xác định.

Đào thải

Sau khi uống trandolapril, khoảng 33% thuốc gốc và các chất chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu, chủ yếu là trandolaprilat, với khoảng 66% trong phân.

Thời gian bán thải của trandolapril và trandolaprilat lần lượt là khoảng 6 và 10 giờ, nhưng, tương tự như tất cả các thuốc ức chế men chuyển, trandolaprilat cũng có giai đoạn thải trừ cuối cùng kéo dài liên quan đến một phần nhỏ thuốc được sử dụng. Điều này có khả năng đại diện cho thuốc liên kết với huyết tương và mô ACE. Thời gian bán hủy hiệu quả của trandolaprilat là 16-24 giờ.

Độc tính của Trandolapril

Nhiều khả năng biểu hiện lâm sàng của quá liều là triệu chứng hạ huyết áp nặng.

Hầu hết các tác dụng phụ phổ biến bao gồm ho, nhức đầu và chóng mặt.

LD 50 đường uống của trandolapril ở chuột là 4875 mg/kg ở con đực và 3990 mg/kg ở con cái. Ở chuột cống, liều uống 5000 mg/kg gây tỷ lệ tử vong thấp (1 con đực trên 5 con; 0 con cái). Ở chó, liều uống 1000 mg/kg không gây tử vong và không quan sát thấy các dấu hiệu lâm sàng bất thường.

Trandolapril gây quái thai (Mỹ: thai kỳ loại D) và có thể gây dị tật bẩm sinh và thậm chí tử vong cho thai nhi đang phát triển. Nguy cơ cao nhất đối với thai nhi là trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Khi phát hiện có thai, nên ngừng sử dụng trandolapril càng sớm càng tốt. Trandolapril không nên dùng cho bà mẹ đang cho con bú.

Tương tác của Trandolapril với thuốc khác

Trandolapril không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương (trước liều và 2 giờ sau liều) của digoxin đường uống (0,25 mg).

Dùng đồng thời trandolapril và cimetidine làm tăng khoảng 44% Cmax đối với trandolapril, nhưng không có sự khác biệt về dược động học của trandolaprilat hoặc về sự ức chế men chuyển.

Dùng đồng thời trandolapril và furosemide dẫn đến sự gia tăng khoảng 25% độ thanh thải của trandolaprilat ở thận, nhưng không thấy ảnh hưởng đến dược động học của furosemide hoặc trandolaprilat hoặc ức chế men chuyển.

Bệnh nhân cũng đang dùng thuốc lợi tiểu có thể bị giảm huyết áp quá mức sau khi bắt đầu điều trị bằng trandolapril. Nó có thể làm giảm mất kali do thuốc lợi tiểu thiazide và tăng kali huyết thanh khi sử dụng một mình. Do đó, tăng kali máu là một nguy cơ có thể xảy ra.

Nồng độ lithium huyết thanh tăng có thể xảy ra ở những bệnh nhân cũng đang dùng lithium.

Một vài nghiên cứu của Trandolapril trong Y học

Trandolapril và indomethacin có ảnh hưởng đến chức năng thận và dự trữ chức năng thận ở bệnh nhân tăng huyết áp

Mục đích

Đánh giá tác dụng của trandolapril (2 mg ngày 1 lần) và indomethacin (25 mg ngày 3 lần), đơn độc và kết hợp, đối với chức năng thận và dự trữ chức năng thận ở bệnh nhân tăng huyết áp (HATTr 95-115 mmHg) cần điều trị không thuốc chống viêm steroid (NSAID).

Phương pháp

Phương pháp ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, thiết kế chéo bốn chiều. Sau 3 tuần điều trị, lưu lượng huyết tương thận (RPF) và tốc độ lọc cầu thận (GFR) được đo bằng phương pháp p-aminohippurate (PAH) và inulin. Dự trữ chức năng thận được ước tính bằng cách đo RPF và GFR khi kết thúc truyền tĩnh mạch dung dịch dopamin 2 microg kg(-1) và axit amin 10%.

Kết quả

Không có sự khác biệt đáng kể về RPF giữa các phương pháp điều trị: -22,79 ml tối thiểu(-1) (95% CI -54,82, 9,24) đối với giả dược và trandolapril, -10,37 ml tối thiểu(-1) (95% CI -30,7, 9,96) đối với giả dược và indomethacin, -14,78 ml min(-1) (95% CI -50,33, 20,77) đối với giả dược và trandolapril với indomethacin. Không có sự khác biệt đáng kể về RPF dự trữ chức năng giữa các phương pháp điều trị: -34,96 ml tối thiểu(-1) (KTC 95% -119,8, 49,88) đối với giả dược và trandolapril, 29,78 ml tối thiểu(-1), -15,18, 74,74) đối với giả dược và indomethacin và -25,84 ml min(-1) (95% CI -87,62, 35,94) đối với giả dược và trandolapril với indomethacin.

Không có sự khác biệt đáng kể về GFR giữa các phương pháp điều trị: -1,01 ml tối thiểu(-1) (95% CI -7,45, 5,42) đối với giả dược và trandolapril, -7,88 ml tối thiểu(-1) (95% CI -15,08, -0,68) đối với giả dược và indomethacin, và -0,36 ml min(-1) (KTC 95% -7,58, 6. 86) đối với giả dược và trandolapril với indomethacin. Không có sự khác biệt đáng kể về GFR dự trữ chức năng giữa các phương pháp điều trị: 5,13 ml tối thiểu(-1) (95% CI -4,97, 15,23) đối với giả dược và trandolapril, 6,31 ml tối thiểu(-1) (95% CI -1,88, 14,5) đối với giả dược và indomethacin, 7,21 ml min(-1) (95% CI 1,26, 13,16) đối với giả dược và trandolapril với indomethacin.

Kết luận

Trên bệnh nhân THA mạn tính điều trị bằng NSAIDs hoặc ACEI đơn độc hoặc phối hợp không làm thay đổi RPF hoặc GFR và không làm thay đổi khả năng dự trữ chức năng thận RPF hoặc GFR.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Trandolapril, truy cập ngày 27/02/2023
2. Pubchem, Trandolapril, truy cập ngày 27/02/2023.
3. Pritchard, G., Lyons, D., Webster, J., Petrie, J. C., & MacDonald, T. M. (1997). Do trandolapril and indomethacin influence renal function and renal functional reserve in hypertensive patients?. British journal of clinical pharmacology, 44(2), 145-149.
4. Brown, N. J., & Vaughan, D. E. (1998). Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation, 97(14), 1411-1420.