Topiramat

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Topiramate

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1R,2S,6S,9R)-4,4,11,11-tetramethyl-3,5,7,10,12-pentaoxatricyclo[7.3.0.02,6]dodecan-6-yl]methyl sulfamate

Nhóm thuốc

Thuốc chống động kinh

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AX – Thuốc chống động kinh khác

N03AX11 – Topiramate

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

0H73WJJ391

Mã CAS

97240-79-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H21NO8S

Phân tử lượng

339.36 g/mol

Cấu trúc phân tử

Topiramate là một dẫn xuất hexose, có cấu trúc là 2,3:4,5-di-O-isopropylidene-beta-D-fructopyranose trong đó nhóm hydroxy đã được chuyển đổi thành este sulfamate tương ứng

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 124Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 123-125 ºC

Điểm sôi: 438.7 ºC

Độ pH: 6.3

Độ tan trong nước: 9.8mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.7

Chu kì bán hủy: 19-23 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 15-41%

Dạng bào chế

Dung dịch: 25 mg/1mL

Viên nén Topiramate 25mg, Topiramate 50mg,100 mg, 200 mg

Viên nang: 15 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Thông thường, topiramate có độ ổn định tốt trong điều kiện bảo quản thích hợp. Nó cần được bảo quản ở nhiệt độ phòng, xa tầm tay trẻ em và tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp. Cần kiểm tra ngày hết hạn trên hộp hoặc chai và không sử dụng Topiramate sau khi hết hạn.

Nguồn gốc

Topiramate, một hợp chất thuốc được khám phá vào năm 1979 bởi Bruce E. Maryanoff và Joseph F. Gardocki trong quá trình nghiên cứu tại McNeil Pharmaceuticals, đã được giới thiệu lần đầu vào năm 1996. Trong tháng 9 năm 2006, phiên bản generic của topiramate đã được Mylan Pharmaceuticals chấp thuận bởi FDA để cung cấp ở Hoa Kỳ. Bằng sáng chế cuối cùng cho topiramate ở Hoa Kỳ là để sử dụng cho trẻ em và đã hết hạn vào ngày 28 tháng 2 năm 2009. Đáng chú ý, việc khám phá topiramate đã xảy ra ngẫu nhiên trong quá trình nỗ lực phát triển một loại thuốc mới để điều trị tiểu đường.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Topamax 50mg là thuốc gì? Topiramate có khả năng ngăn chặn sự xuất hiện của cơn co giật và hạn chế triệu chứng đau nửa đầu bằng cách giảm tính dễ bị kích thích trong hệ thống truyền thần kinh.

Co giật là hiện tượng phóng điện bất thường và không kiểm soát xảy ra trong não, dẫn đến sự gián đoạn tạm thời chức năng não. Triệu chứng bao gồm giảm tỉnh táo, cảm giác bất thường và các cử động cục bộ hoặc co giật. Có nhiều loại động kinh khác nhau, trong đó co giật co cứng và co giật khởi phát một phần là những dạng phổ biến.

Mặc dù cơ chế chính xác mà topiramate hoạt động để điều trị co giật và đau nửa đầu vẫn chưa được sáng tỏ, thuốc có một số đặc tính quan trọng góp phần vào tác dụng điều trị của nó. Topiramate đã được quan sát là ảnh hưởng đến các kênh natri phụ thuộc vào điện thế, thụ thể GABA và thụ thể glutamate. Nó kích thích hoạt động của thụ thể GABA-A ở các vị trí không phải là thụ thể benzodiazepine trong não và làm giảm hoạt động của thụ thể glutamate AMPA và kainate.

Thường thì, các thụ thể GABA-A có tác dụng ức chế, trong khi các thụ thể glutaminergic có tác dụng kích thích hoạt động tế bào thần kinh. Bằng cách tăng cường hoạt động của GABA và ức chế hoạt động của glutamate, topiramate ngăn chặn sự kích thích của tế bào thần kinh, ngăn ngừa co giật và triệu chứng đau nửa đầu. Ngoài ra, topiramate cũng ngăn chặn các kênh natri phụ thuộc vào điện áp, tiếp tục ức chế hoạt động co giật.

Topiramate cũng có khả năng ức chế các isozyme carbonic anhydrase khác nhau, tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của điều này vẫn chưa được hiểu rõ vào thời điểm này.

Ứng dụng trong y học

Topiramate có ứng dụng rộng rãi trong việc điều trị bệnh động kinh ở cả trẻ em và người lớn, ban đầu nó được sử dụng như một loại thuốc chống co giật. Đối với trẻ em, Topiramate được chỉ định để điều trị hội chứng Lennox-Gastaut, một rối loạn gây co giật và chậm phát triển.

Topiramate thường được sử dụng để ngăn ngừa cơn đau nửa đầu bởi vì nó giảm tần suất các cơn đau. Nó đã được khuyến cáo bởi Liên đoàn các Hiệp hội Thần kinh Châu Âu là một trong số ít thuốc hiệu quả cho chứng đau đầu do lạm dụng thuốc.

Một đánh giá vào năm 2018 cho thấy topiramate không có tác dụng đối với chứng đau thắt lưng mãn tính. Ngoài ra, topiramate không được chứng minh có tác dụng giảm đau trong bệnh thần kinh do tiểu đường, tình trạng duy nhất mà nó đã được thử nghiệm đầy đủ.

Ngoài các chỉ định thông thường, topiramate cũng được sử dụng để điều trị rối loạn lưỡng cực và có một số kết quả tích cực trong điều trị các triệu chứng rối loạn nhân cách ranh giới. Tuy nhiên, các nghiên cứu cần được mở rộng để xác nhận hiệu quả của topiramate trong các trường hợp này.

Topiramate cũng đã được sử dụng như một phương pháp điều trị cho chứng nghiện rượu và được liệt kê là một “thuốc mạnh” trong hướng dẫn của Bộ Cựu chiến binh và Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ năm 2015 về rối loạn sử dụng chất gây nghiện.

Ngoài ra, topiramate còn có ứng dụng trong điều trị béo phì, rối loạn ăn uống vô độ và tăng cân do dùng thuốc chống loạn thần. Kết hợp phentermine/topiramate đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận vào năm 2012 để giảm cân.

Hiện nay, topiramate đang được nghiên cứu như một phương pháp tiềm năng để điều trị chứng rối loạn căng thẳng sau chấn thương. Có một số bằng chứng cho thấy topiramate có tác dụng kiểm soát cảm giác thèm thuốc liên quan đến việc cai thuốc Dextromethorphan.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi sử dụng một liều 400mg trong một thử nghiệm lâm sàng, topiramate đạt nồng độ tối đa trong khoảng từ 1,8-4,3 giờ và dao động từ 1,73-28,7 ug/mL. Thức ăn không có tác động đáng kể đến quá trình hấp thu, mặc dù có thể làm chậm thời gian đạt đến nồng độ cao nhất. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nồng độ ổn định của topiramate có thể đạt được trong vòng 4 ngày. Tỷ lệ sinh khả dụng của topiramate trong dạng viên nén khoảng 80% so với dung dịch topiramate.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến trung bình của topiramate dao động từ 0,6-0,8 L/kg khi dùng các liều từ 100 mg đến 1200 mg. Topiramate có khả năng dễ dàng vượt qua hàng rào máu não.

Topiramate không gắn kết cao với protein huyết tương, với tỷ lệ liên kết với protein huyết tương ước tính là 9-17% theo một số nghiên cứu. Hướng dẫn của FDA cho biết khả năng gắn kết protein của topiramate là 15-41%.

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa của topiramate không được biết đến là có hoạt tính. Quá trình chuyển hóa của topiramate bao gồm các phản ứng glucuronid hóa, hydroxyl hóa và thủy phân, tạo ra sáu chất chuyển hóa nhỏ. Một số chất chuyển hóa của topiramate bao gồm topiramate 2,3-desisopropylidene, topiramate 4,5-desisopropylidene, topiramate 9-hydroxy và topiramate 10-hydroxy.

Thải trừ

Topiramate chủ yếu được thải trừ qua thận. Khoảng 70-80% liều được thải trừ được tìm thấy ở dạng không đổi trong nước tiểu. Thời gian bán thải được báo cáo trong khoảng từ 19-23 giờ. Khi topiramate được dùng cùng với các chất kích thích enzym, thời gian bán thải có thể giảm xuống còn 12-15 giờ do tăng quá trình chuyển hóa.

Theo một nghiên cứu dược động học, độ thanh thải trung bình trong huyết thanh của topiramate khoảng 22-36 mL/phút trong khi độ thanh thải qua thận là 17-18 mL/phút. Hướng dẫn của FDA về topiramate cho thấy độ thanh thải trong huyết thanh tương tự khoảng từ 20 đến 30 mL/phút ở người lớn.

Độc tính ở người

Topamax 25mg tác dụng phụ? Tác dụng phụ thường gặp nhất của topiramate ở người lớn liên quan đến hệ thần kinh và có thể được chia thành ba loại: rối loạn chức năng nhận thức (như lú lẫn, chậm chạp về tâm thần vận động, khó tập trung hoặc chú ý, khó ghi nhớ, khó nói hoặc sử dụng ngôn ngữ, đặc biệt là khó tìm từ); rối loạn tâm thần hoặc hành vi (như trầm cảm, vấn đề về tâm trạng); và buồn ngủ hoặc mệt mỏi.

Tác dụng phụ liên quan đến nhận thức thường xảy ra đơn lẻ và thường liên quan đến việc tăng liều nhanh và liều khởi đầu cao. Mặc dù mức độ nghiêm trọng thường nhẹ hoặc vừa, nhiều tác dụng phụ liên quan đến nhận thức này đã dẫn đến ngừng sử dụng topiramate.

Các tác dụng phụ phổ biến khác liên quan đến liều lượng của topiramate, ngoài những tác dụng phụ có hại cho hệ thần kinh, bao gồm mất khẩu vị và giảm cân. Các tác dụng phụ thường không liên quan đến liều dùng đã được báo cáo và bao gồm các vấn đề về thị lực và nhìn đôi.

Tính an toàn

Topiramate hiếm khi gây tổn thương gan khi được sử dụng kết hợp với các thuốc chống co giật khác. Topiramate không được cho là có liên quan với các trường hợp quá mẫn với thuốc chống co giật và được coi là một lựa chọn an toàn thay thế cho những bệnh nhân mắc các trường hợp quá mẫn đó.

Trong quá trình phát triển của topiramate trước khi được đưa ra thị trường, đã được báo cáo về 10 trường hợp tử vong đột ngột và nguyên nhân không rõ trong một nhóm bệnh nhân được điều trị bổ trợ bằng thuốc (tổng cộng 2796 bệnh nhân/năm). Mặc dù tỷ lệ tử vong này vượt quá tỷ lệ dự kiến xảy ra trong nhóm dân số khỏe mạnh (không có động kinh) phù hợp với độ tuổi và giới tính, nhưng tỷ lệ này tương tự với tỷ lệ xảy ra trong nhóm bệnh nhân có động kinh tương tự nhưng không sử dụng topiramate.

Hiệu quả và tính an toàn của topiramate chưa được thiết lập cho việc sử dụng đơn trị liệu ban đầu hoặc điều trị bổ sung để kiểm soát các rối loạn co giật ở trẻ em dưới 10 tuổi hoặc 2 tuổi. Hiệu quả và tính an toàn của thuốc để phòng ngừa đau nửa đầu cũng chưa được thiết lập ở bệnh nhi.

Các nghiên cứu đầy đủ, được kiểm soát tốt trên người còn thiếu và các nghiên cứu trên động vật cũng đã chỉ ra rằng topiramate có khả năng gây hại cho thai nhi hoặc hiện đang thiếu dữ liệu. Mặc dù có khả năng gây hại cho thai nhi nếu sử dụng topiramate trong thời kỳ mang thai, nhưng lợi ích tiềm năng có thể lớn hơn rủi ro tiềm ẩn.

Chưa rõ liệu topiramate có được phân bố qua sữa mẹ hay không, tuy nhiên, nó đã được tìm thấy trong sữa của chuột đang cho con bú. Vì nhiều loại thuốc được phân phối qua sữa mẹ và vì khả năng có thể xảy ra các phản ứng có hại và nghiêm trọng cho trẻ khi sử dụng topiramate vẫn chưa rõ, nên cân nhắc lợi ích tiềm năng cho người mẹ và nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ khi xem xét các khuyến nghị liên quan đến việc cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Do topiramate ức chế enzyme carbonic anhydrase, việc sử dụng đồng thời với các chất ức chế carbonic anhydrase khác (như acetazolamide) có thể tăng nguy cơ sỏi thận.

Các chất gây cảm ứng enzym (như carbamazepine) có thể làm tăng quá trình thải trừ topiramate, có thể cần điều chỉnh liều topiramate.

Topiramate có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh.

Topiramate chính là chất ức chế yếu của CYP2C19 và có tác động cảm ứng đối với CYP3A4; điều này có thể làm giảm nồng độ estrogen và digoxin trong huyết thanh khi điều trị bằng topiramate. Điều này có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai (thuốc tránh thai); việc sử dụng các phương pháp ngừa thai thay thế được khuyến nghị. Cả việc sử dụng dụng cụ đặt tử cung (DCTC) và Depo-Provera đều không bị ảnh hưởng bởi topiramate.

Rượu có thể tăng tác động gây mê hoặc gây buồn ngủ của topiramate, đồng thời làm tăng nguy cơ co giật.

Vì topiramate có thể gây nhiễm toan, việc sử dụng các phương pháp điều trị khác có thể trầm trọng thêm tác dụng này.

Các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường cho thấy topiramate có thể gây chứng tiểu niệu và tăng nhiệt độ cơ thể. Thuốc kháng muscarinic (như trospium) có thể làm trầm trọng thêm các rối loạn này.

Lưu ý khi sử dụng Topiramat

Nên đo nồng độ bicarbonate huyết thanh ngay từ đầu và định kỳ trong quá trình điều trị bằng topiramate. Nếu có dấu hiệu nhiễm toan chuyển hóa phát triển và kéo dài, cân nhắc giảm liều hoặc ngừng sử dụng topiramate (thông qua việc giảm dần liều).

Bệnh nhân sử dụng topiramate nên được khuyến nghị đến cơ sở y tế ngay lập tức nếu có các triệu chứng như mờ mắt hoặc đau quanh hốc mắt trong quá trình điều trị bằng thuốc. Nếu phát hiện bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng bất lợi nào về mắt khi sử dụng topiramate, cần ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức và thực hiện các biện pháp phù hợp.

Bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em, khi sử dụng topiramate nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện bằng chứng giảm tiết mồ hôi và tăng nhiệt độ cơ thể, đặc biệt là trong thời tiết nóng. Nên uống đủ nước trước và trong quá trình hoạt động (như tập thể dục) hoặc tiếp xúc với nhiệt độ cao.

Do khả năng tăng tần suất co giật, không nên ngừng đột ngột sử dụng bất kỳ thuốc chống co giật nào, bao gồm cả topiramate.

Topiramate có thể gây ra các tác dụng phụ đối với hệ thần kinh (như buồn ngủ, chóng mặt, lú lẫn, khó tập trung) và bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành các máy móc phức tạp khác cho đến khi xác định liệu topiramate có ảnh hưởng xấu đến hiệu suất tinh thần và/hoặc vận động hay không.

Nếu xảy ra tình trạng thờ ơ, nôn mửa hoặc thay đổi trạng thái tinh thần không rõ nguyên nhân, cần xem xét bệnh não do tăng amoniac trong máu và đo nồng độ amoniac.

Việc sử dụng topiramate ở bệnh nhân đang ăn kiêng hoặc sử dụng đồng thời với các chất ức chế anhydrase carbonic khác có thể làm tăng nguy cơ hình thành sỏi thận, do đó nên tránh.

Vì sự giống nhau trong cách viết giữa Topamax 25mg (tên thương mại của topiramate) và Toprol-XL (tên thương mại của metoprolol succinate, một chất chặn beta-adrenergic), có thể xảy ra nhầm lẫn trong việc cấp phát hoặc kê đơn liên quan đến các loại thuốc này. Do đó, cần hết sức thận trọng để đảm bảo tính chính xác trong cả việc kê đơn thuốc dạng uống và dạng viết cho các loại thuốc này.

Theo thông tin kê toa của FDA về topiramate, quá liều có thể gây hạ huyết áp, nhiễm toan chuyển hóa nặng, hôn mê, đau bụng, suy giảm trí nhớ và tư duy, rối loạn thị giác, co giật, buồn ngủ, nói năng bất thường, sững sờ, kích động, chóng mặt, cũng như trầm cảm. Trong trường hợp mới uống topiramate, nên làm trống dạ dày bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Cung cấp điều trị hỗ trợ, bao gồm than hoạt tính và thực hiện thận nhân tạo.

Lưu ý cho phụ nữ mang thai

Một nghiên cứu dịch tễ học (được công bố ngày 31/05/2022 trên tạp chí JAMA Neurology) điều tra nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ em phơi nhiễm với thuốc chống động kinh trong thai kỳ. Nghiên cứu này báo cáo tăng 2,77 lần nguy cơ rối loạn phổ tự kỷ và tăng 3,47 lần nguy cơ thiểu năng trí tuệ ở trẻ em có mẹ bị động kinh phơi nhiễm với topiramat đơn trị liệu khi mang thai, so với những trẻ có mẹ bị động kinh không điều trị chống động kinh trong thời kỳ mang thai.

EMA VÀ BỘ Y TẾ CANADA: KHUYẾN CÁO VỀ SỬ DỤNG TOPIRAMAT Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

Ngày 01/09/2023, Ủy ban Đánh giá Nguy cơ Cảnh giác Dược (PRAC) của EMA đã đưa ra khuyến cáo về việc áp dụng các biện pháp mới nhằm tránh việc sử dụng topiramat ở phụ nữ có thai, do thuốc này có thể làm tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh sau khi trẻ phơi nhiễm với thuốc từ trong bụng mẹ. Bản tin InfoWatch tháng 8/2023 của Bộ Y tế Canada cũng đề cập đến việc thông tin sản phẩm của thuốc chứa topiramat ở nước này đang được cập nhật các nội dung chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng do nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh.

Từ các kết quả rà soát y văn, PRAC đã xác nhận có sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh và suy giảm phát triển ở trẻ trong bụng mẹ khi người mẹ sử dụng topiramat trong thai kỳ. Dữ liệu từ hệ thống đăng ký thông tin ca bệnh của Bộ Y tế Canada cũng cho thấy có sự gia tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh (ví dụ: rối loạn phổ tự kỷ, thiểu năng trí tuệ) ở trẻ sơ sinh có phơi nhiễm với topiramat từ trong bào thai.

PRAC và Bộ Y tế Canada đưa ra một số khuyến cáo như sau:

– Với phụ nữ đang sử dụng topiramat để điều trị động kinh, tránh sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai ngoại trừ trường hợp không có thuốc khác thay thế.

– Tăng cường các biện pháp nhằm tránh cho trẻ phơi nhiễm với topiramat từ trong bụng mẹ. Theo đó, tất cả bệnh nhân nữ có khả năng mang thai đều được cảnh báo về nguy cơ của topiramat khi sử dụng trong thai kỳ và các biện pháp tránh thai cần tuân thủ để tránh mang thai trong thời gian sử dụng thuốc.

– Trước khi bắt đầu kê đơn topiramat cho các bệnh nhân nữ có khả năng mang thai, cần tiến hành thử thai và đề nghị bệnh nhân sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả cao.

– Phụ nữ có kế hoạch mang thai nên khám tiền sản để đánh giá nguy cơ động kinh và cân nhắc các thuốc khác thay thế.

– Trong trường hợp đang sử dụng thuốc ở ba tháng đầu thai kỳ, cần theo dõi thai kỳ cẩn thận.

Một vài nghiên cứu của Topiramat trong Y học

Topiramate, châm cứu và BoNT-A cho chứng đau nửa đầu mãn tính

Đặt vấn đề: Độc tố thần kinh Botulinum A (BoNT-A) là lựa chọn chính để điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu mãn tính. Topiramate và châm cứu cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn đối với chứng đau nửa đầu mãn tính, nhưng hiệu quả của chúng so với BoNT-A hiếm khi được nghiên cứu. Mục đích của chúng tôi là thực hiện phân tích tổng hợp mạng lưới để so sánh hiệu quả và khả năng chấp nhận giữa topiramate, châm cứu và BoNT-A.

Phương pháp: Chúng tôi đã tìm kiếm OVID Medline, Embase, danh sách các thử nghiệm có đối chứng Cochrane (CENTRAL), Sổ đăng ký thử nghiệm lâm sàng Trung Quốc và Clinicaltrials.gov để tìm các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh topiramate, châm cứu và BoNT-A với bất kỳ thử nghiệm nào trong số đó hoặc giả dược trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu mãn tính.

Một phân tích tổng hợp mạng đã được thực hiện bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận thường xuyên và mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên. Kết quả chính là giảm số ngày đau đầu hàng tháng và số ngày đau nửa đầu hàng tháng ở tuần thứ 12. Khả năng chấp nhận được định nghĩa là số người bỏ cuộc do tác dụng phụ.

Kết quả: Chúng tôi bao gồm 15 RCT (n = 2545). Mười một RCT có nguy cơ sai lệch thấp. Các phân tích tổng hợp mạng (n = 2061) cho thấy châm cứu (2061 người tham gia; chênh lệch trung bình chuẩn hóa [SMD] -1,61, 95% CI: -2,35 đến -0,87) và topiramate (582 người tham gia; SMD -0,4, 95% CI: -0,75 đến -0,04) được xếp hạng hiệu quả nhất trong việc giảm số ngày đau đầu hàng tháng và số ngày đau nửa đầu; nhưng chúng không vượt trội hơn đáng kể so với BoNT-A. Topiramate gây ra nhiều biến cố bất lợi nhất liên quan đến điều trị và tỷ lệ bỏ cuộc cao nhất do biến cố bất lợi.

Kết luận: Topiramate và châm cứu không vượt trội hơn BoNT-A; BoNT-A vẫn là phương pháp điều trị dự phòng chính cho chứng đau nửa đầu mãn tính. RCT quy mô lớn với so sánh trực tiếp ba phương pháp điều trị này được đảm bảo để xác minh các phát hiện.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Topiramat, truy cập ngày 14 tháng 7 năm 2023.
2. Pubchem, Topiramat, truy cập ngày 14 tháng 7 năm 2023.
3. Zheng, H., Huang, S. L., Chen, Y. Y., Tang, T. C., Qin, D., & Chen, M. (2021). Topiramate, acupuncture, and BoNT-A for chronic migraine: a network meta-analysis. Acta neurologica Scandinavica, 143(5), 558–568. https://doi.org/10.1111/ane.13391
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội