Tolvaptan

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tolvaptan

Tên danh pháp theo IUPAC

N-[4-(7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide

Nhóm thuốc

Tolvaptan thuốc đối kháng vasopressin

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C03 – Thuốc lợi tiểu

C03X – Thuốc lợi tiểu khác

C03XA – Thuốc đối kháng vasopressin

C03XA01 – Tolvaptan

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

21G72T1950

Mã CAS

150683-30-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H25ClN2O3

Phân tử lượng

448.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tolvaptan là một dẫn xuất của benzazepine kết hợp với nhóm chức benzenadicarboxamide. Tolvaptan là một racemate bao gồm hỗn hợp 1:1 của các chất lập thể 5R và 5S.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 69.6Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 225.9 °C

Điểm sôi: 594.4±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00124 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -2.1

Chu kì bán hủy: 12 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99%

Dạng bào chế

Viên nén: 7.5 mg (Thuốc tolvaptan Samsca), Tolvaptan 15mg, 30 mg, 60 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Tolvaptan khá nhạy cảm với nhiệt độ và ánh sáng, nên cần phải bảo quản cẩn thận để đảm bảo độ ổn định và hiệu quả của nó. Sau đây là một số lưu ý về cách bảo quản tolvaptan:

Bảo quản tolvaptan ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao. Nhiệt độ lý tưởng để bảo quản tolvaptan là từ 15 đến 30 độ C. Không để tolvaptan trong tủ lạnh hay tủ đông, vì điều này có thể làm thay đổi thành phần hoặc hình dạng của thuốc.
Giữ tolvaptan trong bao bì nguyên gốc của nó, không mở hay xé rách bao bì cho đến khi sử dụng. Bao bì của tolvaptan được thiết kế để bảo vệ thuốc khỏi ẩm và ánh sáng. Không chia nhỏ hay nghiền nát tolvaptan, vì điều này có thể làm giảm hiệu quả của thuốc hoặc gây ra tác dụng phụ.
Không sử dụng tolvaptan sau khi hết hạn sử dụng hoặc nếu nhận thấy có dấu hiệu bất thường như màu sắc, mùi, hoặc kết tinh của thuốc.

Nguồn gốc

Tolvaptan là một loại thuốc được sử dụng để điều trị các bệnh liên quan đến nước tiểu như suy giảm chức năng thận, xơ gan, suy tim và hội chứng không thích nghi với natri. Tolvaptan cơ chế hoạt động bằng cách ức chế hoạt động của hormon vasopressin, một hormon có tác dụng giữ lại nước trong cơ thể. Bằng cách làm giảm lượng vasopressin, tolvaptan giúp tăng lượng nước tiểu và giảm lượng nước trong máu và mô.

Tolvaptan được phát hiện vào năm 1992 bởi các nhà nghiên cứu của công ty dược phẩm Otsuka tại Nhật Bản. Họ đã sử dụng phương pháp thiết kế dựa trên cấu trúc để tạo ra các hợp chất có khả năng gắn kết với thụ thể vasopressin. Sau đó, họ đã kiểm tra hiệu quả của các hợp chất này trên các môi trường thử nghiệm và động vật. Tolvaptan được chọn là ứng cử viên tiềm năng nhất vì nó có khả năng gắn kết cao với thụ thể vasopressin V2, loại thụ thể chịu trách nhiệm cho việc tái hấp thu nước trong thận.

Tolvaptan được tiến hành các thử nghiệm lâm sàng từ năm 1998 đến 2006 trên các bệnh nhân bị xơ gan, suy tim và hội chứng không thích nghi với natri. Các kết quả cho thấy tolvaptan có hiệu quả trong việc cải thiện các triệu chứng và chất lượng sống của các bệnh nhân. Tolvaptan cũng được thử nghiệm trên các bệnh nhân bị bệnh đa nang thận, một bệnh di truyền gây ra sự phát triển của nhiều túi nước trong thận. Tolvaptan đã giúp làm chậm sự tiến triển của bệnh và giảm nguy cơ suy thận.

Tolvaptan được cấp phép sử dụng tại Nhật Bản vào năm 2006, tại Hoa Kỳ vào năm 2009 và tại Châu Âu vào năm 2015. Tolvaptan được coi là một loại thuốc mới và quan trọng trong việc điều trị các bệnh liên quan đến nước tiểu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tolvaptan là một chất ức chế thụ thể vasopressin loại 2, hoạt động cả chọn lọc và cạnh tranh để cản trở vasopressin. Vasopressin tác động vào thụ thể V2 nằm trong cấu trúc của mạch máu và màng tế bào trong ống góp của thận. Khi tolvaptan ngăn chặn các thụ thể này, nó cản trở sự di chuyển của các kênh nước aquaporin vào màng tế bào, từ đó làm giảm khả năng hấp thụ nước của thận. Kết quả là tăng sản xuất nước tiểu, giảm độ đậm đặc của nước tiểu, và tăng cường lọc nước không đi kèm các ion, giúp giảm thể tích máu và tăng nồng độ natri trong máu. Điều này làm cho tolvaptan trở nên quan trọng trong điều trị cho bệnh nhân suy tim, những người thường có mức vasopressin cao hơn trong máu.

Khi dùng tolvaptan, lượng nước tiểu và chất lỏng nạp vào cơ thể tăng lên một cách tỷ lệ thuận với liều lượng, dẫn đến sự cân bằng âm của chất lỏng trong cơ thể. Sự thay đổi về nồng độ natri máu và độ thẩm thấu có thể bắt đầu nhận thấy chỉ sau 4-8 giờ kể từ khi uống thuốc và duy trì trong vòng 24 giờ. Nồng độ natri và áp suất thẩm thấu máu càng tăng lên khi liều lượng tăng. Đồng thời, giảm độ đậm đặc của nước tiểu và tăng lọc nước tự do có thể được ghi nhận chỉ sau 4 giờ sử dụng thuốc. Tolvaptan có sự kết hợp mạnh mẽ với thụ thể V2, gấp 29 lần so với thụ thể V1a và không có sự kết hợp đáng kể với các loại thụ thể V1 khác.

Ứng dụng trong y học

Tolvaptan là một loại thuốc được sử dụng trong lĩnh vực y học chủ yếu để điều trị các tình trạng liên quan đến sự mất cân bằng của natri và nước trong cơ thể. Ví dụ điển hình nhất của việc sử dụng Tolvaptan là điều trị tình trạng hyponatremia, nơi mà nồng độ natri trong máu quá thấp. Tolvaptan hoạt động bằng cách ức chế tác động của hormone arginine vasopressin (AVP), một hormone chịu trách nhiệm cho việc giữ nước trong cơ thể và điều chỉnh nồng độ natri.

Khi một người có nồng độ natri thấp trong máu, điều này có thể dẫn đến tình trạng nước bị giữ lại quá mức, làm cho các tế bào phình to và gây ra nhiều triệu chứng từ nhẹ đến nặng, bao gồm mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, và trong trường hợp nghiêm trọng có thể dẫn đến co giật hoặc hôn mê. Tolvaptan được chỉ định để giảm tình trạng giữ nước này, giúp cải thiện nồng độ natri trong máu thông qua việc tăng cường bài tiết nước qua nước tiểu mà không làm mất natri hoặc các chất điện giải khác.

Ngoài ra, Tolvaptan còn được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị bệnh gan mãn tính, nơi mà tình trạng giữ nước và sưng có thể xảy ra do giảm lưu thông máu qua gan. Trong các trường hợp này, việc giảm sự giữ nước có thể giúp giảm sưng và giảm áp lực trong cơ thể, như trong tình trạng xơ gan.

Tolvaptan cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc quản lý các biến chứng của bệnh thận như đa nang thận, một bệnh di truyền khiến nhiều nang chứa nước hình thành trong thận, dẫn đến tăng kích thước của thận và làm suy giảm chức năng thận theo thời gian. Bằng cách giảm tiết hormone AVP, Tolvaptan giúp làm chậm sự phát triển của các nang và có thể làm chậm quá trình tiến triển của bệnh.

Dược động học

Hấp thu

Hấp thụ của tolvaptan diễn ra tối ưu trong khoảng từ 2 đến 4 giờ sau khi đối tượng khỏe mạnh uống thuốc, đạt nồng độ cao nhất trong máu (Cmax) lần lượt là 374 ng/mL và 418 ng/mL với liều lượng 30 mg và 90 mg. Trong khi đó, ở bệnh nhân suy tim, nồng độ này cao hơn: 460 ng/mL cho liều 30 mg và 723 ng/mL cho liều 90 mg.

Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian từ 0 đến 24 giờ (AUC(0-24 giờ)) cho liều 60 mg là 3,71 μg·giờ/mL, và AUC toàn phần (AUC(∞)) là 4,55 μg·giờ/mL.

Tolvaptan thể hiện tính chọn lọc lập thể rõ rệt, với tỷ lệ ổn định giữa hai đồng phân S-(-) và R-(+) vào khoảng 3.

Mức độ hấp thụ tuyệt đối của tolvaptan vẫn chưa được xác định chính xác, nhưng ít nhất 40% liều lượng được hấp thu dưới dạng thuốc nguyên chất hoặc các chất chuyển hóa của nó. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể sinh khả dụng của thuốc tolvaptan.

Phân bố

Thể tích phân bố của tolvaptan trong cơ thể người khỏe mạnh là 3L/kg, và có phần cao hơn ở những người mắc bệnh suy tim. Tolvaptan có khả năng liên kết rất cao với protein huyết tương, ở mức 99%.

Chuyển hóa

Chuyển hóa của tolvaptan chủ yếu xảy ra thông qua enzyme CYP3A4 trong gan và các sản phẩm chuyển hóa không còn hoạt tính sinh học.

Thải trừ

Lượng thuốc được thải ra qua nước tiểu rất nhỏ (<1% dưới dạng không đổi), với thời gian bán hủy cuối cùng sau khi uống là 12 giờ. Độ thanh thải của tolvaptan sau khi uống đạt 4 mL/phút/kg.

Độc tính ở người

Tolvaptan thường được dung nạp một cách an toàn ở người khỏe mạnh, với khả năng chịu đựng liều lượng đơn lên tới 480 mg và các liều liên tục hàng ngày là 300 mg trong vòng 5 ngày.

Hiện tại, chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu nào cho tình trạng quá liều tolvaptan. Các biểu hiện của việc sử dụng quá liều tolvaptan bao gồm các tác dụng dược lý của tolvaptan gia tăng như tăng natri trong máu, sản xuất nước tiểu quá mức, cảm giác khát nước liên tục và tình trạng mất nước hoặc giảm lượng máu tuần hoàn.

Cần lưu ý rằng, việc sử dụng tolvaptan trong thời gian dài có thể dẫn đến tổn thương gan trầm trọng, thậm chí đe dọa đến tính mạng.

Tính an toàn

Vào năm 2013, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến cáo rằng tolvaptan không nên được sử dụng quá 30 ngày và tránh sử dụng cho bệnh nhân có vấn đề gan tiềm ẩn do rủi ro gây hại gan, điều này có thể dẫn đến nhu cầu ghép gan hoặc tử vong.

Bắt đầu hoặc tiếp tục điều trị tolvaptan chỉ nên thực hiện trong môi trường bệnh viện, nơi có thể kiểm soát nghiêm ngặt nồng độ natri trong máu và theo dõi phản ứng của bệnh nhân với liệu pháp. Điều chỉnh nồng độ natri quá nhanh có thể gây ra hội chứng mất myelin thẩm thấu, với các biến chứng nghiêm trọng như rối loạn ngôn ngữ, câm, khó nuốt, sự thờ ơ, biến đổi cảm xúc, liệt cứng tứ chi, co giật, hôn mê hoặc tử vong.

Bệnh nhân nhạy cảm, bao gồm những người có dinh dưỡng kém, nghiện rượu, hoặc mắc bệnh gan nặng, có thể cần một quá trình điều chỉnh chậm hơn. Những bệnh nhân mắc hội chứng tiết hormone chống bài niệu không thích hợp hoặc có nồng độ natri máu rất thấp ban đầu cũng có nguy cơ cao đối với việc điều chỉnh natri nhanh chóng.

Tolvaptan không được sử dụng cho bệnh nhân không có khả năng cảm nhận hoặc phản ứng với cảm giác khát, hoặc những người mắc chứng hạ natri máu. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản không dùng biện pháp tránh thai cũng không nên sử dụng tolvaptan, và thuốc này chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.

Theo các nghiên cứu trên động vật, tolvaptan có thể được bài tiết vào sữa mẹ, do đó không thể loại trừ nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ sơ sinh/ trẻ nhỏ. Vì lý do này, việc sử dụng tolvaptan được chống chỉ định trong khi cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Các chất ức chế enzyme CYP3A như amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, cùng với sự kết hợp darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, cũng như các thuốc chống nấm như fluconazol và ketoconazol, được biết là tăng cường nồng độ tolvaptan trong máu.

Ngược lại, các tác nhân kích thích hoạt động của enzyme CYP3A bao gồm rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepine và cây cỏ St. John’s Wort làm giảm nồng độ của tolvaptan trong huyết tương.

Khi tolvaptan được sử dụng cùng với các phương pháp điều trị tăng nồng độ natri trong máu như dung dịch natri clorid đậm đặc, các dung dịch uống natri, hoặc các sản phẩm dược có hàm lượng natri cao như thuốc giảm đau dạng sủi hoặc một số loại thuốc chữa chứng khó tiêu chứa natri, rủi ro nâng cao nồng độ natri huyết thanh càng tăng.

Thuốc lợi tiểu nhóm quai và thiazid khi dùng kết hợp với tolvaptan có thể gây ra tình trạng mất nước trầm trọng và do đó, tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận.

Tolvaptan cũng được biết là làm tăng nồng độ của lovastatin, digoxin, và dabigatran trong máu, đồng thời giảm hiệu quả của các loại thuốc mô phỏng vasopressin như desmopressin.

Sự kết hợp của tolvaptan với các thuốc lợi tiểu và các phương pháp hạ huyết áp khác có thể tăng nguy cơ hạ huyết áp khi người bệnh đứng lên.

Ngoài ra, tolvaptan cũng có thể cường hóa tác dụng gây tăng kali máu của các thuốc lợi tiểu giữ kali, các ức chế men chuyển và các chất chẹn thụ thể angiotensin II.

Lưu ý khi sử dụng Tolvaptan

Tolvaptan có thể tăng khả năng gây hại gan nghiêm trọng. Trong trường hợp bệnh nhân ADPKD đang điều trị có biểu hiện tổn thương gan hoặc xét nghiệm gan cho thấy sự gia tăng của các chỉ số ALT, AST hoặc bilirubin vượt quá gấp đôi giới hạn trên của mức bình thường, điều trị cần được dừng ngay lập tức. Các xét nghiệm cần được lặp lại trong vòng 48 – 72 giờ và tiếp tục theo dõi nếu cần. Nếu mức độ của AST và ALT ổn định hoặc giảm, có thể xem xét việc tái khởi động điều trị với sự giám sát chặt chẽ, miễn là các giá trị này dưới 3 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Các điều kiện sau đây yêu cầu ngừng thuốc tolvaptan mãi mãi:

ALT hoặc AST tăng trên 8 lần giới hạn trên của mức bình thường.
ALT hoặc AST tăng trên 5 lần giới hạn trên của mức bình thường trong hơn 2 tuần.
ALT hoặc AST tăng trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường kèm theo bilirubin toàn phần tăng trên 2 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc INR trên 1.5.
ALT hoặc AST tăng trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường cùng với các triệu chứng tổn thương gan.

Đối với bệnh nhân có hạ natri máu: Điều chỉnh natri huyết thanh quá nhanh có thể dẫn đến các di chứng thần kinh nguy hiểm. Khi thấy nồng độ natri máu tăng nhanh, cần dừng hoặc gián đoạn điều trị và xem xét sử dụng dịch nhược trương.

Mất nước: Bệnh nhân cần đáp ứng cảm giác khát bằng cách uống nước hoặc chất lỏng khác, và nên uống thêm 1 – 2 ly nước trước khi đi ngủ cũng như sau mỗi lần đi tiểu vào ban đêm. Ngưng điều trị nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng của giảm thể tích tuần hoàn đáng kể.

Cân bằng nước và điện giải: Cần theo dõi chặt chẽ điện giải và cân bằng nước ở mọi bệnh nhân, đánh giá creatinin huyết thanh và các triệu chứng mất cân bằng điện giải như chóng mặt, ngất xỉu, đánh trống ngực, lú lẫn, yếu ớt, đi đứng không vững, tăng phản xạ, co giật, hôn mê trước và sau khi bắt đầu sử dụng tolvaptan, và duy trì việc theo dõi điện giải ít nhất cứ ba tháng một lần trong trường hợp điều trị lâu dài.

Phản vệ: Theo dõi và quản lý các phản ứng phản vệ, bao gồm sốc phản vệ và phát ban nghiêm trọng trong suốt quá trình điều trị. Ngưng sử dụng tolvaptan ngay lập tức và bắt đầu điều trị thích hợp nếu phát hiện phản ứng phản vệ hoặc dị ứng nghiêm trọng.

Bệnh nhân đái tháo đường nên được cảnh báo khi sử dụng tolvaptan.

Đánh giá nồng độ axit uric trước khi bắt đầu và trong suốt quá trình điều trị với tolvaptan, dựa trên các biểu hiện lâm sàng.

Một vài nghiên cứu của Tolvaptan trong Y học

Hiệu quả và độ an toàn của tolvaptan so với giả dược trong điều trị bệnh nhân mắc bệnh thận đa nang di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường: một phân tích tổng hợp

Efficacy and safety of tolvaptan versus placebo in the treatment of patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a meta-analysis

Mục tiêu: Mục tiêu của phân tích tổng hợp này là so sánh hiệu quả và độ an toàn của thuốc của tolvaptan với giả dược đối với bệnh thận đa nang di truyền gen trội (ADPKD).

Phương pháp: Cơ sở dữ liệu PubMed, Embase và Thư viện Cochrane đã được tìm kiếm từ khi bắt đầu đến ngày 10 tháng 9 năm 2021. Các nghiên cứu đủ điều kiện so sánh tolvaptan và giả dược trong điều trị bệnh nhân mắc ADPKD đã được đưa vào. Dữ liệu được phân tích bằng Trình quản lý đánh giá Phiên bản 5.3.

Kết quả: 13 nghiên cứu bao gồm 3575 bệnh nhân được đưa vào phân tích tổng hợp. So với giả dược, tolvaptan có tác dụng tốt hơn trong việc trì hoãn sự suy giảm eGFR (MD 1,27, KTC 95% 1,24-1,29, P < 0,01) và tăng TKV (MD – 3,01, KTC 95% – 3,55 đến – 2,47, P < 0,01) ở điều trị ADPKD.

Ngoài ra, tolvaptan làm giảm tỷ lệ mắc các biến chứng như đau thận (OR 0,71, KTC 95% 0,58-0,87, P < 0,01), nhiễm trùng đường tiết niệu (OR 0,69, KTC 95% 0,54-0,89, P < 0,01), tiểu máu (OR 0,68, KTC 95% 0,51-0,89, P < 0,01) và tăng huyết áp (OR 0,66, KTC 95% 0,52-0,82, P < 0,01).

Tuy nhiên, tolvaptan có liên quan đến tỷ lệ mắc các tác dụng phụ cao hơn như khát nước (OR 8,48 95% CI 4,53-15,87, P < 0,01), đa niệu (OR 4,71, 95% CI 2,17-10,24, P < 0,01) và tổn thương gan (OR 4,56, KTC 95% 2,51-8,29, P < 0,01).

Kết luận: Tolvaptan có thể trì hoãn sự suy giảm eGFR và tăng TKV và giảm các biến chứng như đau thận, nhiễm trùng đường tiết niệu, tiểu máu và tăng huyết áp trong điều trị ADPKD. Tuy nhiên, tolvaptan làm tăng tác dụng phụ như khát nước, đa niệu và tổn thương gan.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Tolvaptan, truy cập ngày 8 tháng 11 năm 2023.
Lu J, Xu W, Gong L, Xu M, Tang W, Jiang W, Xie F, Ding L, Qian X. Efficacy and safety of tolvaptan versus placebo in the treatment of patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2023 Mar;55(3):631-640. doi: 10.1007/s11255-022-03353-8. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36069961; PMCID: PMC9958178.
Pubchem, Tolvaptan, truy cập ngày 8 tháng 11 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội