Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tolperisone

Tên danh pháp theo IUPAC

2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one

Nhóm thuốc

Tolperison thuốc nhóm nào? Thuốc giãn cơ

Mã ATC

M – Hệ Cơ – Xương

M03 – Thuốc giãn cơ

M03B – Thuốc giãn cơ tác dụng trung vị

M03BX – Thuốc giãn cơ tác dụng trung vị khác

M03BX04 – Tolperisone

M – Hệ Cơ – Xương

M02 – Thuốc dùng tại chỗ chữa đau khớp và cơ

M02A – Thuốc dùng tại chỗ chữa đau khớp và cơ

M02AX – Thuốc dùng ngoài khác trị đau khớp và cơ bắp

M02AX06 – Tolperisone

Mã UNII

F5EOM0LD8E

Mã CAS

728-88-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H23NO

Phân tử lượng

245.36 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tolperisone là một xeton thơm.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 20.3Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 176.5 °C

Điểm sôi: 373.9±25.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.167 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.78

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: Tolperisone 50 mg, Tolperison 150mg

Viên bao đường Tolperisone hydrochloride 150 mg

Thuốc tiêm Tolperisone hydrochloride 100 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Tolperisone có thể bị phân hủy nhanh chóng nếu không được bảo quản đúng cách. Theo hướng dẫn sử dụng, Tolperisone nên được bảo quản ở nhiệt độ không quá 25 độ C, tránh ánh sáng trực tiếp và ẩm ướt. Ngoài ra, Tolperisone cũng không nên được để quá hạn sử dụng hoặc pha trộn với các loại thuốc khác.

Nguồn gốc

Tolperisone là một loại thuốc giãn cơ trung ương được sử dụng để điều trị căng cơ liên quan đến các bệnh thần kinh từ những năm 1960. Cách thức hoạt động của Tolperisone chưa được biết rõ, nhưng người ta nghĩ rằng nó hoạt động ở não và tủy sống để giảm các xung thần kinh làm cho cơ co rút và cứng. Bằng cách giảm các xung này, Tolperisone được cho là giảm co cơ, giúp làm giảm sự cứng cơ.

Năm 2012, sau khi quan ngại về tính an toàn và hiệu quả, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã khuyến nghị hạn chế sử dụng Tolperisone. Sau khi xem xét và kiểm tra lại vào năm 2012, Cơ quan này kết luận rằng rủi ro về an toàn và phản ứng phụ của thuốc này lớn hơn lợi ích, và rằng có ít bằng chứng hỗ trợ hiệu quả của nó, ngoại trừ một chỉ định duy nhất (cứng cơ hoặc liệt cơ sau đột quỵ), và cụ thể, do sự phổ biến của các triệu chứng quá mẫn cảm như đỏ mặt, phát ban, ngứa da nặng (với các nốt sần), khò khè, khó thở và nuốt, nhịp tim nhanh và huyết áp giảm nhanh (cơ bản là phản vệ), khuyến nghị của họ bao gồm ngừng quảng cáo ở Châu Âu và ngừng tiêm, cập nhật tờ thông tin cho bệnh nhân, chuyển sang một loại thuốc khác cho người dùng hiện tại, và cho các bác sĩ chỉ sử dụng nó cho bệnh nhân đột quỵ khi uống qua đường miệng, không tiêm.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tolperisone là một loại thuốc giãn cơ trung ương với cơ chế tác động đa dạng. Bằng khả năng ổn định màng tế bào và gây tê cục bộ, nó kiểm soát sự dẫn truyền trong các sợi thần kinh và nơron vận động, từ đó giảm phản xạ đa synap và đơn synap.

Một cơ chế khác liên quan đến việc ngăn chặn luồng Ca2+ vào synap, giả định rằng tolperisone tiếp tục ức chế việc giải phóng các chất vận chuyển. Trong bộ não, thuốc này giảm tiết lực của cơ bắp và độ cứng bằng cách ức chế đường phản xạ lưới – tủy sống.

Đồng thời, Tolperisone còn nâng cao tuần hoàn ngoại biên, giúp cải thiện quá trình tuần hoàn mà không phụ thuộc vào hệ thần kinh trung ương. Điều này có thể được cho là có liên quan với khả năng chống co cứng và tác dụng kháng adrenergic của thuốc.

Ứng dụng trong y học

Tolperisone là một chất chống co cứng cơ trung ương. Nó hoạt động bằng cách ức chế sự truyền dẫn xung thần kinh tại tủy sống, giảm sự chuyển tải xung thần kinh và giảm đau. Dưới đây là một số ứng dụng chính của Tolperisone trong y học:

Co thắt cơ do bệnh lý cơ xương khớp: Tolperisone được sử dụng để điều trị co cứng và đau ở bệnh nhân bị bệnh lý cơ xương khớp, chẳng hạn như viêm khớp, viêm cơ, và bệnh lý đĩa đệm.

Sau chấn thương hoặc phẫu thuật: Tolperisone có thể được chỉ định cho bệnh nhân sau chấn thương hoặc phẫu thuật để giảm co thắt và đau ở cơ.

Co cứng cơ do bệnh lý thần kinh trung ương: Một số bệnh lý thần kinh trung ương, chẳng hạn như bệnh Parkinson, bệnh động kinh, hoặc các chứng liệt, có thể gây ra co thắt cơ. Tolperisone có thể được sử dụng để giảm triệu chứng này.

Bệnh lý cơ và dây thần kinh ngoại biên: Bệnh nhân bị tổn thương dây thần kinh ngoại biên hoặc các tình trạng khác gây đau và co cứng cơ có thể được điều trị bằng Tolperisone.

Điều trị co thắt cơ do các nguyên nhân khác: Tolperisone cũng có thể được sử dụng trong một số tình trạng y học khác mà có triệu chứng co thắt cơ.

Dược động học

Hấp thu

Tolperisone được hấp thu nhanh chóng và toàn diện từ đường tiêu hóa. Khi kết hợp với bữa ăn giàu chất béo, sinh khả dụng của thuốc có thể tăng lên tới 100%, đồng thời nồng độ cao nhất trong huyết thanh tăng khoảng 45% so với việc dùng cùng bữa ăn nhẹ. Đỉnh nồng độ đạt được sau khoảng 30 phút sau khi uống.

Phân bố

Thông tin về phân bố của tolperisone chưa được xác định.

Chuyển hóa

Thuốc chủ yếu được chuyển hóa trong gan ngay từ lần đầu tiên, và chỉ khoảng 20% lượng thuốc đã uống xuất hiện trong máu dưới dạng chưa chuyển hóa.

Thải trừ

Phần lớn tolperisone được loại bỏ qua nước tiểu trong 24 giờ dưới dạng các chất đã chuyển hóa. Một lượng nhỏ của thuốc không chuyển hóa cũng được phát hiện trong nước tiểu. Thời gian bán rã của tolperisone hydrochloride và các chất chuyển hóa liên quan là từ 1,5 đến 2,5 giờ.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp sản xuất Tolperisone trong công nghiệp dược phẩm bao gồm các bước sau:

Bước 1: Tổng hợp Tolperisone từ 4-methyl-3-nitrobenzoyl chloride và 2-dimethylaminoethanol. Sản phẩm thu được là Tolperisone hydrochloride, một muối axit của Tolperisone.

Bước 2: Tách Tolperisone hydrochloride ra khỏi dung dịch phản ứng bằng cách lọc, rửa và sấy khô. Sản phẩm thu được là Tolperisone hydrochloride dạng bột màu trắng.

Bước 3: Chuyển hóa Tolperisone hydrochloride thành Tolperisone base bằng cách cho phản ứng với dung dịch kiềm như natri hydroxide hay kali hydroxide. Sản phẩm thu được là Tolperisone base dạng lỏng màu vàng nhạt.

Bước 4: Tinh chế Tolperisone base bằng cách chiết tách với dung môi hữu cơ như ether, chloroform hay acetone. Sản phẩm thu được là Tolperisone base dạng tinh thể màu trắng.

Bước 5: Đóng gói Tolperisone base dưới dạng viên nang, viên nén hay dung dịch tiêm.

Độc tính ở người

Nhiều bệnh nhân sau khi sử dụng Tolperisone đã ghi nhận các biểu hiện không mong muốn trên da và mô dưới da, cũng như các rối loạn thần kinh, tiêu hóa và toàn thân. Dù vậy, đa số các phản ứng này không quá nghiêm trọng và thường sẽ tự giảm đi sau một thời gian.

Mặc dù phản ứng quá mẫn có thể xảy ra, nhưng chỉ một tỷ lệ rất nhỏ trở nên nghiêm trọng đến mức đe dọa sự sống. Một số biểu hiện bao gồm sự mất tập trung, tăng tiết mồ hôi và các triệu chứng khác.

Báo cáo về trường hợp quá liều sử dụng Tolperisone rất ít. Tuy nhiên, đã có trường hợp trẻ em sau khi uống liều lớn lên đến 600 mg của thuốc đã xuất hiện các triệu chứng như co giật cứng, run rẩy, khó thở và thậm chí liệt hô hấp.

Tính an toàn

Đối với bệnh nhân suy thận: Dữ liệu về việc sử dụng tolperisone cho bệnh nhân suy thận vẫn còn hạn chế. Tuy nhiên, đã có ghi nhận về tăng tỷ lệ biến cố không mong muốn trong nhóm người này. Đối với bệnh nhân có chức năng thận giảm mức trung bình, việc điều chỉnh liều lượng và giám sát chức năng thận là cần thiết. Không nên dùng tolperisone cho những người có suy thận nặng.

Đối với bệnh nhân suy gan: Tương tự như trường hợp suy thận, dữ liệu về việc sử dụng tolperisone cho bệnh nhân suy gan vẫn chưa đầy đủ. Bệnh nhân suy gan mức trung bình cần được xem xét kỹ lưỡng về liều lượng và theo dõi chức năng gan. Tolperisone không nên được sử dụng cho những người có suy gan nặng.

Đối với phụ nữ mang thai: Vì thiếu dữ liệu lâm sàng, không nên sử dụng tolperisone trong quá trình mang thai, đặc biệt là trong ba tháng đầu, trừ khi lợi ích cho mẹ vượt trội hơn rủi ro cho thai nhi.

Thời kỳ cho con bú: Không rõ tolperisone có được tiết ra trong sữa mẹ hay không, vì vậy, phụ nữ đang cho con bú nên tránh sử dụng tolperisone.

Đối với trẻ em: Sự an toàn của tolperisone khi sử dụng cho trẻ em chưa được xác minh rõ ràng. Do đó, các bào chế và liều lượng hiện tại không phù hợp và thuốc này không nên được sử dụng cho trẻ em.

Tương tác với thuốc khác

Tăng tác dụng không mong muốn: Khi kết hợp Tolperisone với các thuốc như 1,2-Benzodiazepine, acetazolamide, acetophenazine, agomelatine, alfentanil, alimemazine, almotriptan, alosetron, alprazolam, nguy cơ hoặc mức độ của tác dụng phụ có thể gia tăng.

Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương: Tolperisone có thể củng cố hoạt động ức chế hệ thần kinh trung ương của aclidinium.

Tăng nồng độ trong máu: Khi dùng đồng thời với thioridazin, tolterodin, venlafaxin, despiramin, dextromethorphan, metoprolol, nebivolol, hoặc perphenazin, Tolperisone có thể làm tăng nồng độ của những thuốc này trong máu.

Tăng tác dụng với NSAID: Sự kết hợp giữa Tolperisone và acid niflumic có thể làm gia tăng tác dụng của acid niflumic. Vì thế, nếu dùng cùng lúc, việc giảm liều acid niflumic hay các thuốc NSAID khác nên được xem xét.

Lưu ý khi sử dụng Tolperisone

Nhóm nguy cơ cao: Bệnh nhân suy thận và suy gan nặng cần được cân nhắc kỹ lưỡng khi dùng thuốc.

Phản ứng dị ứng:

• Biểu hiện: Từ những triệu chứng nhẹ trên da như nổi ban, đỏ da, ngứa cho đến các phản ứng nghiêm trọng toàn thân như sốc phản vệ, mạch nhanh, tụt huyết áp và khó thở.
• Nguy cơ: Nữ giới và những người có tiền sử dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn với thuốc khác thường có nguy cơ cao hơn.
• Khuyến nghị: Bệnh nhân nên ngừng thuốc ngay khi có dấu hiệu dị ứng và tìm kiếm sự tư vấn từ bác sĩ. Trong trường hợp đã từng có phản ứng quá mẫn với Tolperisone, không nên tái sử dụng thuốc.

Cách dùng: Để đạt hiệu quả tốt nhất, nên uống tolperisone cùng với hoặc ngay sau bữa ăn.

Tác dụng phụ và cảnh báo:

• Có khả năng xuất hiện tác dụng phụ như nhược cơ, nhức đầu và hạ huyết áp.
• Người dùng nên cẩn trọng khi lái xe hoặc sử dụng các máy móc. Nếu xuất hiện triệu chứng như chóng mặt, mất tập trung hoặc yếu cơ, hãy tìm gặp bác sĩ.

Liều lượng đề nghị: Với người lớn, khi dùng qua đường uống, liều khuyến nghị hàng ngày là từ 150-450 mg, chia thành 3 lần/ngày, tùy thuộc vào tình trạng sức khỏe và sự dung nạp của bệnh nhân.

Một vài nghiên cứu của Tolperisone trong Y học

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược về hiệu quả và độ an toàn của tolperisone trong điều trị co cứng sau đột quỵ não

Nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của tolperisone – một thuốc giãn cơ có tác dụng trung ương với hoạt tính ổn định màng – trong điều trị chứng co cứng liên quan đến đột quỵ. Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, đa trung tâm với các nhóm song song.

Điều trị kéo dài 12 tuần và bắt đầu với khoảng thời gian điều chỉnh có thời gian thay đổi (khoảng liều 300-900 mg tolperisone mỗi ngày). Mức độ co cứng được xác định theo Thang Ashworth ở vùng khớp bị ảnh hưởng nặng nhất được xác định là tham số mục tiêu chính.

Một trăm hai mươi bệnh nhân (43 nữ, 77 nam) ở độ tuổi trung bình 63,3 +/- 10,6 tuổi đã được tuyển dụng và điều trị. Ở phần lớn bệnh nhân, cả hai chi của mỗi bên (phải: n = 59; trái: n = 56) đều bị ảnh hưởng bởi tình trạng co cứng, tính trung bình đã tồn tại trong 3,3 +/- 4,4 năm. 62% bệnh nhân được điều trị với liều hàng ngày >/= 600 mg tolperisone.

Tolperisone làm giảm Điểm Ashworth trung bình trung bình là 1,03 +/- 0,71 so với mức giảm trung bình 0,47 +/- 0,54 ở nhóm dùng giả dược (P < 0,0001). 78,3% bệnh nhân dùng tolperisone so với 45% bệnh nhân dùng giả dược giảm ít nhất 1 điểm trên Thang điểm Ashworth (P < 0,0001). Đánh giá chức năng và tổng thể về hiệu quả đã khẳng định hiệu quả vượt trội của tolperisone.

Các tác dụng phụ xảy ra ít thường xuyên hơn khi điều trị tích cực (n = 19) so với giả dược (n = 26) và hầu hết ở mức độ nhẹ đến trung bình. Không có trường hợp ngừng thuốc do tác dụng phụ nào được báo cáo ở nhóm dùng tolperisone.

Những phát hiện của nghiên cứu này chứng minh tính hiệu quả và khả năng dung nạp tuyệt vời của tolperisone trong điều trị chứng tăng trương lực co cứng sau đột quỵ não. Dữ liệu nghiên cứu còn gợi ý thêm rằng việc chuẩn độ liều cho từng cá nhân có thể vượt quá liều tối đa được khuyến nghị là 450 mg mỗi ngày sẽ mang lại lợi ích điều trị tối ưu.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Tolperisone, truy cập ngày 6 tháng 10 năm 2023.
2. Stamenova, P., Koytchev, R., Kuhn, K., Hansen, C., Horvath, F., Ramm, S., & Pongratz, D. (2005). A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of tolperisone in spasticity following cerebral stroke. European journal of neurology, 12(6), 453–461. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2005.01006.x
3. Pubchem, Tolperisone, truy cập ngày 6 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội