Tolbutamide
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tolbutamide
Tên danh pháp theo IUPAC
1-butyl-3-(4-methylphenyl) sulfonylureas
Nhóm thuốc
Thuốc uống chống đái tháo đường nhóm sulfonylurê, chẹn kênh kali
Mã ATC
A: Thuốc uống dùng cho đường tiêu hóa và chuyển hóa
A10: Thuốc điều trị đái tháo đường
A10B: Thuốc dùng đường uống giảm glucose huyết
A10BB: Các sulfonamid, dẫn chất của urê
A10BB03: Tolbutamide
Mã UNII
982XCM1FOI
Mã CAS
64-77-7
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C12H18N2O3S
Phân tử lượng
270.35 (g/mol)
Cấu trúc phân tử
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 3
Số liên kết có thể xoay: 5
Diện tích bề mặt tôpô: 83.6 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 18
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy (° C): 128,5-129,5 ° C
LogP: 2,34
Mật độ hơi: 1,245 g / cu cm ở 25 ° C
Độ hòa tan: > 40,6 [ug / mL]
Hằng số phân ly pKa: 5.16
Chu kì bán hủy: 4,5 đến 6,5 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 90-99%
Cảm quan
Tolbutamide xuất hiện dưới dạng bột kết tinh màu trắng. Trên thực tế, Tolbutamide không hòa tan trong nước nhưng tan được trong aceton, ethanol 96% và các dung dịch hydroxyd kiềm loãng. Đặc biệt, khó tan trong ether.
Dạng bào chế
Viên nén 250 mg, 500 mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Tolbutamide
Tolbutamide cần được bảo quản trong bao bì kín khí, ở nhiệt độ 15 – 30 oC và được đặt ở nơi khô ráo thoáng mát.
Nguồn gốc
Tolbutamide là một chất hạ huyết áp đường uống được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (Type II). Nó có cấu trúc tương tự như Acetohexamide, Chlorpropamide và Tolazamide), là thành viên nhóm Sulfonylurea thuộc thế hệ 1, hoạt động bằng cách kích thích tế bào β của tuyến tụy tiết ra insulin.
Tolbutamide được phát triển bởi công ty Upjohn Co với tên thương mại là Orinase vào thời điểm mà phương pháp điều trị chính cho bệnh tiểu đường chỉ là tiêm insulin.
Năm 1956, Upjohn Co nộp đơn để được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận cho Tolbutamide. Đến ngày 31/5/1957 FDA đã chính thức chấp nhận Tolbutamide và đưa vào sử dụng trên thị trường.
Tolbutamide và các sulfonylurea khác ban đầu được xuất hiện trong nghiên cứu dược phẩm của châu Âu về thuốc kháng sinh, đặc biệt là cố gắn phát triển các hợp chất sulfa. Trong quá trình thử nghiệm lâm sàng tại Đại học Montpellier không tìm thấy bất kỳ các tác dụng phụ nào trong nhóm sulfa. Nhưng kết quả được tìm thấy lại là 1 nhóm thuốc làm giảm lượng đường trong máu được gọi là sulfonylureas, bắt đầu là Tolbutamide.
Kể từ tháng 5 năm 1970, Tolbutamide bắt đầu không còn là sự lựa chọn điều trị ưu tiên, khi nhận thấy rằng Tolbutamide có thể có các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm tử vong do các vấn đề tim mạch.
Năm 2000, Upjohn đã quyết định ngừng sản xuất Tolbutamide. Tuy nhiên, ngày nay, trong phác đồ điều trị đái tháo đường type II, Tolbutamide vẫn còn được sử dụng.
Lịch sử của Tolbutamide đã có ảnh hưởng lâu dài đến y học và ngành dược phẩm. Thông qua việc dùng Tolbutamide, các nhà khoa học đã phát hiện ra bệnh Đái tháo đường type II.
Việc Phát minh Tolbutamide không chỉ là tìm ra một loại thuốc mới mà là từ việc dùng thuốc phát hiện ra một loại bệnh mới, mở ra các hướng điều chỉnh đường huyết bằng cách tác động lên tuyến tụy.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Tolbutamide là một sulfonylurê hạ glucose trong máu thế hệ 1, được dùng đường uống trong điều trị bệnh đái tháo đường typ II. Thuốc làm giảm nồng độ glucose trong máu ở bệnh nhân mắc đái tháo đường, tác dụng chủ yếu bằng cách tác động trên tế bào β đảo tụy, làm tăng giải phóng insulin. Sulfonylureas gắn lên trên thụ thể ở bề mặt tế bào β đảo tụy , ức chế các kênh ATP- Kali ( đóng kênh K+, mở kênh Ca2+) .
Kết quả làm tăng nồng độ Ca2+ trong nội bào, gây tăng tiết insulin trên màng tế bào β.Vì vậy, thuốc chỉ có hiệu lực ở những người bệnh mà tế bào β còn có khả năng hoạt động một phần.
Chỉ định trong y học của Tolbutamide
Tolbutamide được chỉ định cho điều trị đái tháo đường type II đối với người bệnh không thể tự kiểm soát được lượng Glucose trong máu bằng các chế độ ăn đơn thuần và luyện tập thông thường. Thuốc có thể dùng cho người dễ bị hạ glucose huyết và người cao tuổi.
Tolbutamide cũng làm tăng sử dụng glucose ở ngoại vi, giảm quá trình tân tạo glucose ở gan. Ngoài ra, còn có thể làm tăng số lượng và độ nhạy của các thụ thể insulin.
Tolbutamide có thể gây tăng cân, mặc dù ít hơn insulin. Do cơ chế hoạt động của Tolbutamide có thể gây hạ đường huyết và cần ăn uống phù hợp để giảm nguy cơ này. Nguy cơ hạ đường huyết tăng lên ở những người cao tuổi, suy nhược và suy dinh dưỡng.
Tolbutamide được dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp cùng với các thuốc chống
đái tháo đường khác trong cùng nhóm để điều trị bệnh đái tháo đường type II cho những người bệnh không thể kiểm soát lượng glucose huyết bằng chế độ ăn. Tolbutamide có thể được dùng trong một số trường hợp người bệnh đái tháo đường type II không đáp ứng với các thuốc chống đái tháo đường khác trong nhóm sulfonylurê.
Tolbutamide có thể được dùng phối hợp với thuốc uống chống đái tháo đường khác nhóm như (metformin, dẫn chất thiazolidinedione, thuốc ức chế alpha-glucosidase) hoặc insulin trong điều trị bệnh đái tháo đường type II ở những người bệnh không kiểm soát được lượng glucose huyết bằng chế độ ăn uống, luyện tập bình thường và không đạt hiệu quả khi được điều trị bởi các phác đồ đơn trị liệu thuốc chống đái tháo đường.
Dược động học
Hấp thu:
Tolbutamide dễ dàng được hấp thu qua đường uống. Sau khi uống một liều duy nhất, Tolbutamide được tìm thấy trong huyết tương sau từ 30-60 phút với nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt trong vòng 3-5 giờ.
Dùng Tolbutamide kèm với thức ăn không làm thay đổi khả năng hấp thu, tuy nhiên hấp thu thuốc sẽ tăng khi pH cao.
Phân bố:
Tolbutamide được phân bố vào các mô và dịch cơ thể nhưng chưa đặc trưng, một lượng nhỏ Tolbutamide có thể cũng được phân bố vào mật.
Khả năng liên kết với protein huyết tương là từ 90- 99%, đặc biệt là liên kết với albumin
Chuyển hoá:
Tolbutamide được chuyển hóa ở gan chủ yếu thông qua quá trình oxy hóa nhóm p-methyl tạo ra chất chuyển hóa carboxyl, 1-butyl-3-p-carboxyphenyl sulfonylurea. Hoặc Tolbutamide cũng có thể được chuyển hóa thành hydroxy tolbutamide. Tolbutamide không trải qua quá trình acetyl hóa như sulfonamide kháng khuẩn vì nó không có nhóm p-amino.
Thải trừ:
Thuốc và các chất chuyển hóa không thay đổi được thải trừ qua nước tiểu và phân. Khoảng 75-85% liều uống duy nhất được bài tiết qua nước tiểu chủ yếu dưới dạng 1-butyl-3-p-carboxyphenyl sulfonylurea trong vòng 24 giờ.
Thời gian bán thải của Tolbutamide vào khoảng 4-7 giờ hoặc có thể lâu hơn (đến 25 giờ). Tolbutamide có thời gian tác dụng ngắn nhất trong các nhóm Sulfonylurê, Tolbutamide có thời gian tác dụng ngắn nhất từ 6-12 giờ.
Độc tính của Tolbutamide
Độc tính của Tolbutamide ở chuột
Qua miệng, LD 50 = 2600 mg / kg.
Độc tính của Tolbutamide ở người
Dùng Tolbutamide quá liều sẽ có nguy cơ gây hạ glucose huyết dẫn đến các triệu chứng như: bồn chồn, vã mồ hôi lạnh, ớn lạnh liên tục, lú lẫn, hôn mê, giảm thân nhiệt, da tái nhợt, buồn nôn liên tục, ngủ gà, mệt mỏi khác thường, khó khăn trong tập trung suy nghĩ, đói cồn cào, đau đầu liên tục, đau bụng nhẹ, bứt rứt, nhịp tim nhanh, co giật, run, đi không vững, yếu ớt, thị giác thay đổi.
Tương tác với thuốc khác
Có hơn 1000 thuốc/ nhóm thuốc được tán thành là có tương tác với Tolbutamide. Dưới đây là 15 thuốc/ nhóm thuốc điển hình được kiểm chứng trên lâm sàng là có tương tác khi dùng chung với Tolbutamide.
| warfarin | Sự chuyển hóa của warfarin có thể bị giảm khi kết hợp với Tolbutamide. |
| Aldosterone | Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết có thể tăng lên khi Aldosterone được kết hợp với Tolbutamide. |
| Alminoprofen | Sự liên kết với protein của Tolbutamide có thể bị giảm khi kết hợp với Alminoprofen. |
| Nhôm clofibrate | Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi nhôm clofibrate được kết hợp với Tolbutamide. |
| Axit arachidonic | Sự chuyển hóa của Axit Arachidonic có thể bị giảm khi kết hợp với Tolbutamide. |
| Bupranolol | Hiệu quả điều trị của Tolbutamide có thể được tăng lên khi sử dụng kết hợp với Bupranolol. |
| Buthiazide | Hiệu quả điều trị của Tolbutamide có thể được tăng lên khi sử dụng kết hợp với Buthiazide. |
| Carbutamide | Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi Tolbutamide được kết hợp với Carbutamide. |
| Cefaloridine | Cefaloridine có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Tolbutamide, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| Cefamandole | Cefamandole có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Tolbutamide, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| Cefatrizine | Cefatrizine có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Tolbutamide, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| Cortisone | Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết có thể tăng lên khi Cortisone được kết hợp với Tolbutamide. |
| Coumarin | Tolbutamide có thể làm tăng hoạt tính chống đông máu của Coumarin. |
| Dimetacrine | Dimetacrine có thể làm giảm các hoạt động hạ đường huyết của Tolbutamide. |
| Etofibrate | Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi Etofibrate được kết hợp với Tolbutamide. |
Lưu Ý Khi Sử Dụng Tolbutamide
Lưu ý và thận trọng
Tolbutamide có xu hướng làm tăng cân và chỉ được kê đơn khi người bệnh không thể kiểm soát được lượng glucose huyết bằng các chế độ ăn kiêng và luyện tập thông thường. Đối với những bệnh nhân bị béo phì, nên cân nhắc chuyển sang dùng Metformin
Cần thận trọng khi dùng Tolbutamide cho người cao tuổi và người suy thận, suy gan do nguy cơ hạ glucose huyết. Có thể dùng Tolbutamide có thời gian tác dụng ngắn và dùng với liều thấp nhất có khả năng kiểm soát được glucose huyết trong trường hợp suy gan, suy thận nhưng cần phải theo dõi glucose huyết chặt chẽ.
Thận trọng khi dùng Tolbutamide đối với phụ nữ đang ở độ tuổi sinh đẻ.
Thận trọng với người bệnh đã có tiền sử mắc rối loạn chuyển hóa porphyrin gan vì dùng Tolbutamide có thể làm bệnh nặng thêm giống như các Sulfonamid và Barbiturate.
Cần duy trì chế độ ăn kiêng phù hợp trong suốt thời gian điều trị bằng thuốc.
Lưu ý khi dùng Tolbutamide với phụ nữ có thai
Không dùng Tolbutamide cho phụ nữ đang có thai. Tốt nhất là nên tham khảo ý kiến của bác sĩ hoặc người có chuyên môn để có sự hướng dẫn điều trị chính xác nhất.
Lưu ý khi dùng Tolbutamide với phụ nữ cho con bú
Tolbutamide được thải trừ qua sữa, nhưng thuốc vẫn có thể dùng cho phụ nữ đang cho con bú. Tuy nhiên, điều này có thể dẫn đến trẻ sẽ bị vàng da.
Lưu ý khi dùng Tolbutamide trong lái xe và vận hành máy móc
Hạ đường huyết là một trong số tác dụng không mong muốn có thể xảy ra trong khi đang điều trị bằng Tolbutamide. Các triệu chứng tác dụng không mong muốn thường gặp như: mệt mỏi, khó tập trung, đau đầu, …điều đó có thể ảnh hưởng trong khi lái xe hoặc vận hành máy móc.
Một vài nghiên cứu có liên quan tới Tolbutamide trong Y học
Ảnh hưởng của rolapitant dùng đường uống lên dược động học của dextromethorphan (CYP2D6), tolbutamide (CYP2C9), omeprazole (CYP2C19), efavirenz (CYP2B6) và repaglinide (CYP2C8) ở người khỏe mạnh
Mục đích
Rolapitant là một chất đối kháng thụ thể neurokinin-1 được chỉ định kết hợp với các thuốc chống nôn khác ở người lớn để ngăn ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu muộn.
Chúng tôi đã đánh giá ảnh hưởng của đường uống rolapitant đối với dược động học của chất nền thăm dò đối với cytochrome P450 (CYP) 2D6 (dextromethorphan), 2C9 (tolbutamide), 2C19 (omeprazole), 2B6 (efavirenz) và 2C8 (repaglinide) ở những người khỏe mạnh.
Phương pháp
Nghiên cứu nhãn mở, đa phần, ngẫu nhiên, giai đoạn 1 này đánh giá nhóm thuần tập gồm 20-26 đối tượng khỏe mạnh được sử dụng dextromethorphan, tolbutamide cộng với omeprazole, efavirenz, hoặc repaglinide có và không có rolapitant liều duy nhất, uống.
Nồng độ tối đa của chất phân tích trong huyết tương (C max ) và diện tích dưới đường cong thời gian-nồng độ chất phân tích trong huyết tương (AUC) được ước tính bằng cách sử dụng phân tích không phân chia và tỷ lệ trung bình hình học (GMR) và khoảng tin cậy 90% cho các tỷ lệ thử nghiệm (rolapitant cộng với chất nền đầu dò) để điều trị tham chiếu (riêng chất nền thăm dò) đã được tính toán.
Kết quả
Rolapitant làm tăng đáng kể mức độ phơi nhiễm toàn thân của dextromethorphan về C max và AUC 0-inf lên 2,2 đến 3,3 lần như được quan sát thấy trong GMR vào ngày 7 và 14.
Rolapitant không ảnh hưởng đến việc tiếp xúc toàn thân với tolbutamide, và các chuyến du ngoạn nhỏ bên ngoài trong số 80-125% không có giới hạn tác dụng nào được phát hiện đối với omeprazole, efavirenz và repaglinide.
Kết luận
Sự ức chế dextromethorphan bằng một liều uống duy nhất của rolapitant 180 mg có ý nghĩa về mặt lâm sàng và có thể kéo dài ít nhất 7 ngày. Không có tương tác đáng kể nào về mặt lâm sàng được quan sát thấy giữa chất tạo thành và chất nền của CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, hoặc CYP2C8. Các thuốc cơ chất CYP2D6 có chỉ số điều trị hẹp có thể cần theo dõi các phản ứng có hại nếu dùng đồng thời với rolapitant.
Tài liệu tham khảo
- 1. Drugbank, Tolbutamide , truy cập ngày 27 tháng 4 năm 2022.
- 2. Pubchem, Tolbutamide , truy cập ngày 27 tháng 4 năm 2022.
- 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
- Wang, J., Zhang, Z. Y., Lu, S., Powers, D., Kansra, V., & Wang, X. (2019). Effects of rolapitant administered orally on the pharmacokinetics of dextromethorphan (CYP2D6), tolbutamide (CYP2C9), omeprazole (CYP2C19), efavirenz (CYP2B6), and repaglinide (CYP2C8) in healthy subjects. Supportive Care in Cancer, 27(3), 819-827.