Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tofisopam

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine

Nhóm thuốc

Thuốc giải lo âu

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05B – Thuốc giảm lo âu

N05BA – Các dẫn chất của Benzodiazepin

N05BA23 – Tofisopam

Mã UNII

UZC80HAU42

Mã CAS

22345-47-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H26N2O4

Phân tử lượng

382.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tofisopam là một loại thuốc 2,3-benzodiazepine, là một dẫn xuất của benzodiazepine. Trái ngược với 1,4-benzodiazepine cổ điển, hợp chất này không liên kết với vị trí gắn benzodiazepine của thụ thể axit gamma-aminobutyric

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 61.6Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 156.5°C

Điểm sôi: 479.0±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00239 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -2.2

Chu kì bán hủy: 6-8 giờ

Dạng bào chế

Viên nén Grandaxin Tofisopam 50mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Tofisopam ổn định ở điều kiện nhiệt độ phòng và không yêu cầu điều kiện bảo quản đặc biệt. Tuy nhiên, Tofisopam có thể bị phân huỷ dưới tác động của ánh sáng mạnh và độ ẩm cao.

Để bảo quản Tofisopam, nó nên được lưu trữ ở nhiệt độ phòng, trong điều kiện khô ráo và được bảo vệ khỏi ánh sáng mạnh và độ ẩm cao. Nếu có bất kỳ dấu hiệu của sự biến đổi về màu sắc, mùi hay tính chất khác của thuốc, nên hỏi ý kiến của nhà sản xuất hoặc nhà thuốc để được tư vấn thêm về sự ổn định của sản phẩm.

Nguồn gốc

Grandaxin là thuốc gì? Tofisopam, còn được gọi là Grandaxin, là một loại thuốc an thần thuộc nhóm benzodiazepin. Nó được phát hiện và phát triển bởi Công ty dược phẩm Gedeon Richter, một công ty dược phẩm có trụ sở tại Hungary.

Ngay từ khi ra mắt vào những năm 1960, Tofisopam đã được sử dụng rộng rãi tại các nước Đông Âu, trong đó có Hungary và Liên Xô cũ, như là một thuốc an thần chống lo âu. Tuy nhiên, Tofisopam cũng không được chấp thuận sử dụng ở nhiều quốc gia trên thế giới, bao gồm Hoa Kỳ, Canada và một số nước châu Âu. Dù vậy, Tofisopam vẫn được sử dụng ở một số quốc gia khác, trong đó có Hungary, Nga, Ba Lan, Cộng hòa Séc và một số quốc gia khác.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tofisopam là thuốc gì? Tofisopam thuộc nhóm thuốc benzodiazepin có tính giải lo âu. Tuy nhiên, khác với các thuốc benzodiazepin khác, nó không có tác dụng chống co giật, an thần, giãn cơ xương, suy giảm kỹ năng vận động hoặc tác động gây lú lẫn. Tofisopam tăng cường hoạt động chống co giật của 1,4-benzodiazepin (diazepam), nhưng không tác động giống nhưnatri valproate, carbamazepine, phenobarbital hoặc phenytoin.

Tofisopam không gắn kết với vị trí gắn benzodiazepine trên thụ thể axit gamma-aminobutyric. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng Tofisopam hoạt động như một chất ức chế isoenzyme chọn lọc của phosphodiesterase (PDEs), với ái lực cao nhất với PDE-4A1 (0,42 μM), tiếp theo là PDE-10A1 (0,92 μM), PDE-3 (1,98 M) và PDE-2A3 (2,11 M).

Ứng dụng trong y học

Grandaxin 50mg là thuốc gì? Tofisopam, được bán dưới các tên như Emandaxin, Grandaxin và Sériel, là một loại thuốc giải lo âu được sử dụng trong một số nước châu Âu. Tofisopam thuộc loại 2,3-benzodiazepin từ mặt hóa học. Khác với các thuốc benzodiazepin giải lo âu khác (thường là 1,4 hoặc 1,5), tofisopam không có tác dụng chống co giật, an thần, giãn cơ xương, suy giảm kỹ năng vận động hoặc gây mất trí nhớ.

Mặc dù Tofisopam không phải là một thuốc chống co giật, nó đã được chứng minh tăng cường tác dụng chống co giật của các loại benzodiazepin cổ điển 1,4-benzodiazepin (như diazepam) và muscimol, nhưng không tác động đến natri valproate, carbamazepine, phenobarbital hoặc phenytoin.

Tofisopam được chỉ định để điều trị chứng lo âu và cai rượu, với liều lượng hàng ngày từ 50 đến 300 mg chia làm ba lần. Nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được sau hai giờ sau khi dùng thuốc. Tofisopam không được báo cáo gây ra sự phụ thuộc ở mức độ tương tự như các loại thuốc benzodiazepin khác, nhưng nên kê đơn trong tối đa 12 tuần.

Tofisopam không được phê duyệt để bán ở Hoa Kỳ hoặc Canada. Tuy nhiên, công ty Vela Pharmaceuticals của New Jersey đang phát triển d-enantiomer (dextofisopam) để điều trị hội chứng ruột kích thích, với hiệu quả đáng kể được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay.

Tofisopam cũng được cho là một chất ức chế PDE10A, có thể cung cấp một cơ chế hoạt động khác nhau cho các tác dụng điều trị của nó, và việc sử dụng nó đã được đề xuất trong việc điều trị bệnh tâm thần phân liệt.

Dược động học

Hấp thu

Tofisopam được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khoảng 1-1,5 giờ.

Phân bố

Khoảng 50% Tofisopam trong tuần hoàn kết hợp với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Sau khi được hấp thu, Tofisopam trải qua quá trình khử methyl ở gan.

Thải trừ

Chất này được bài tiết qua nước tiểu (60% liều dùng) và phân (40% liều dùng), với chu kỳ bán thải là 6-8 giờ.

Phương pháp sản xuất

Nguyên liệu:

• 2-aminobenzophenone
• Diethyl malonate
• Hydroxylamine hydrochloride
• Diisopropylamine
• Toluene
• Kali hydroxide
• Acetic acid
• Chloroform
• Acid clohydric

Quá trình tổng hợp:

• Pha loãng 2-aminobenzophenone trong toluene và thêm diethyl malonate vào dung dịch này. Thêm hydroxylamine hydrochloride và diisopropylamine và khuấy đều. Đun nóng phản ứng trong một khoảng thời gian nhất định và để nguội.
• Hòa tan hỗn hợp phản ứng đã tạo thành trong axit clohidric. Trộn đều và tách lớp hữu cơ bằng cách sử dụng chloroform.
• Trung hòa lớp hữu cơ bằng kali hydroxide và chiết tách pha hữu cơ với chloroform.
• Hấp thụ pha hữu cơ bằng axit clohidric để tạo ra muối clohydrat của Tofisopam.
• Lọc tinh thể muối và rửa sạch với nước và các dung môi hữu cơ khác để loại bỏ tạp chất.
• Tách muối Tofisopam từ dung môi bằng cách sử dụng axit clohiđric và nước.
• Lọc và làm khô sản phẩm tinh khiết để thu được Tofisopam.

Phương pháp tổng hợp Tofisopam có thể khác nhau trong các nghiên cứu khác nhau, và quy trình cụ thể có thể được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất và chất lượng sản phẩm tốt nhất.

Độc tính ở người

Sự giảm ý thức diễn ra khá nhanh trong trường hợp quá liều benzodiazepin. Triệu chứng ban đầu và phổ biến nhất là buồn ngủ, và nếu quá liều nặng, có thể tiến triển thành hôn mê (Cấp I hoặc Cấp II).

Trong trường hợp quá liều, cần sử dụng biện pháp hỗ trợ tổng quát, bao gồm dịch truyền tĩnh mạch và đảm bảo hô hấp đầy đủ. Hạ huyết áp có thể được ngăn ngừa bằng cách sử dụng norepinephrine hoặc metaraminol.

Flumazenil (Anexate), một chất đối kháng thụ thể benzodiazepin cạnh tranh, có thể được sử dụng như một thuốc giải độc cho quá liều benzodiazepin. Tuy nhiên, việc sử dụng flumazenil gây tranh cãi do có nhiều chống chỉ định. Nó không được khuyến nghị ở những người sử dụng benzodiazepin trong thời gian dài, người đã tiếp xúc với chất gây co giật, hoặc những người có nhịp tim nhanh hoặc tiền sử co giật.

Trong điều trị quá liều benzodiazepin, quan sát y tế và chăm sóc hỗ trợ là chính, và việc khử trùng dạ dày bằng than hoạt tính hoặc rửa dạ dày không được khuyến nghị.

Tính an toàn

Hiện chưa có đủ thông tin về tính an toàn và hiệu quả của Tofisopam ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Tofisopam có khả năng đi qua hàng rào nội mạc tử cung, do đó không nên sử dụng trong 3 tháng đầu thai kỳ. Cần thận trọng khi sử dụng Tofisopam trong thời kỳ mang thai sau đó.

Thuốc cũng được bài tiết qua sữa mẹ, nên không khuyến cáo sử dụng trong thời gian cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Tofisopam đã được chứng minh là có tác dụng như một chất ức chế enzym gan CYP3A4. Một số nghiên cứu nghi ngờ rằng điều này có thể gây ra tương tác nguy hiểm với các loại thuốc khác được chuyển hóa bởi enzym này, tuy nhiên ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa rõ ràng.

Việc sử dụng Tofisopam cùng lúc với các thuốc chuyển hóa bởi CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Do đó, không nên dùng Tofisopam cùng với tacrolimus, sirolimus và cyclosporin.

Khi dùng Tofisopam đồng thời với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (bao gồm thuốc giảm đau, thuốc chống trầm cảm, thuốc kháng histamine H1, thuốc ngủ-an thần và thuốc an thần kinh), có thể làm tăng tác dụng của nhau (bao gồm tác dụng an thần và ức chế hô hấp).

Sử dụng Tofisopam cùng lúc với opioid có thể tăng nguy cơ gây suy hô hấp, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong.

Các chất gây cảm ứng men gan (như rượu, nicotine, barbiturat và thuốc chống co giật) có thể tăng quá trình chuyển hóa của Tofisopam, dẫn đến giảm nồng độ trong huyết tương và giảm hiệu quả điều trị.

Một số thuốc chống nấm (như ketoconazole, itraconazole) có thể làm tăng nồng độ Tofisopam trong huyết tương bằng cách ức chế quá trình chuyển hóa của thuốc tại gan.

Một số thuốc hạ huyết áp (như clonidine, thuốc chẹn kênh canxi) có thể tăng tác dụng của Tofisopam. Thuốc chẹn beta có thể ức chế quá trình chuyển hóa của Tofisopam.

Tofisopam có thể tăng nồng độ digoxin trong huyết tương và có thể làm thay đổi hoạt tính chống đông máu của warfarin.

Việc sử dụng thuốc kháng axit có thể ảnh hưởng đến quá trình hấp thu của Tofisopam. Cimetidine và omeprazole ức chế quá trình chuyển hóa của Tofisopam.

Thuốc tránh thai đường uống có thể ức chế quá trình chuyển hóa của Tofisopam.

Lưu ý khi sử dụng Tofisopam

Các tác dụng phụ hiếm gặp của Tofisopam bao gồm bồn chồn, lú lẫn, khó chịu, co giật ở bệnh nhân động kinh, căng thẳng, nhức đầu, mất ngủ và vàng da ứ mật. Các tác dụng phụ không xác định tần suất bao gồm ức chế hô hấp, buồn nôn, nôn, táo bón, chướng bụng, khô miệng, phát ban, phát ban dạng scarlatiniform, ngứa, căng cơ, đau cơ. Khi bệnh nhân gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Tofisopam cần được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân suy hô hấp mãn tính mất bù hoặc có tiền sử suy hô hấp cấp tính.

Thận trọng khi sử dụng thuốc cho người già, bệnh nhân tâm thần, bệnh nhân bị bệnh gan hoặc thận.

Khi sử dụng Tofisopam đồng thời với thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (như rượu, thuốc kháng histamine, thuốc chống trầm cảm, thuốc ngủ, thuốc an thần kinh, thuốc giảm đau opioid và thuốc gây mê tổng quát), Tofisopam có thể làm tăng tác dụng của các chất và sản phẩm thuốc khác. Tofisopam không được khuyến nghị cho chứng rối loạn tâm thần mãn tính, sợ hãi và ám ảnh cưỡng chế.

Điều trị bằng Tofisopam có thể làm tăng nguy cơ tự sát và hành vi hung hăng. Do đó, không khuyến khích sử dụng Tofisopam để điều trị trầm cảm và trầm cảm kết hợp với lo âu. Cần chú ý đặc biệt đến những bệnh nhân bị rối loạn nhân cách.

Thận trọng đặc biệt được khuyến cáo khi sử dụng Tofisopam cho bệnh nhân bị xơ vữa động mạch.

Ở bệnh nhân động kinh, Tofisopam có thể gây co giật.

Tofisopam không được khuyến nghị cho bệnh nhân tăng nhãn áp góc hẹp.

Sử dụng Tofisopam đồng thời với opioid có thể dẫn đến tác dụng an thần, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong. Khi dùng Tofisopam cùng với opioid, chỉ dùng liều thấp nhất trong thời gian điều trị ngắn nhất khi bệnh nhân không có lựa chọn điều trị thay thế. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng có thể xuất hiện của suy hô hấp.

Một vài nghiên cứu của Tofisopam trong Y học

Tofisopam và midazolam: sự khác biệt về tác dụng lâm sàng và sự thay đổi của các chất chuyển hóa monoamine CSF

Tác dụng của hai liều uống lặp lại 100 mg tofisopam 15 mg midazolam và giả dược đối với nồng độ của các chất chuyển hóa monoamine (MHPG, 5-HIAA, HVA) trong dịch não tuỷ vùng thắt lưng đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân phẫu thuật nói chung được phẫu thuật gây tê tủy sống (n = 12 trong mỗi nhóm).

Midazolam, nhưng không phải tofisopam, đã cải thiện chất lượng giấc ngủ vào đêm trước khi phẫu thuật. Cả hai hoạt chất đều làm giảm sự lo lắng trước phẫu thuật của bệnh nhân, nhưng tofisopam không có tác dụng an thần chủ quan. Trong nhóm giả dược, trái ngược với các nhóm dùng thuốc tích cực, có một mối tương quan tích cực nhỏ giữa nồng độ MHPG và mức độ lo lắng trước khi phẫu thuật.

Sự khác biệt đáng kể duy nhất trong các chất chuyển hóa monoamine trong CSF thắt lưng được tìm thấy ở nồng độ HVA giữa bệnh nhân được điều trị bằng tofisopam và giả dược. Nồng độ HVA thấp hơn cho thấy rằng dẫn xuất 3,4-benzodiazepine gây tò mò, tofisopam, điều chỉnh hoạt động dopaminergic trung tâm.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Tofisopam, truy cập ngày 13 tháng 7 năm 2023.
2. Hovi-Viander, M., Kanto, J., Scheinin, H., & Scheinin, M. (1985). Tofisopam and midazolam: differences in clinical effects and in changes of CSF monoamine metabolites. British journal of clinical pharmacology, 20(5), 492–496. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1985.tb05105.x
3. Pubchem, Tofisopam, truy cập ngày 13 tháng 7 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội