Timolol

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Timolol

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-1-(tert-butylamino)-3-[(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]propan-2-ol

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn beta

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C07 – Chất chẹn beta

C07A – Chất chẹn beta

C07AA – Chất chẹn beta, không chọn lọc

C07AA06 – Timolol

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01E – Các chế phẩm chống tăng nhãn áp và miotics

S01ED – Tác nhân chẹn beta

S01ED01 – Timolol

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

D

Mã UNII

5JKY92S7BR

Mã CAS

26839-75-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C13H24N4O3S

Phân tử lượng

316.42 g/mol

Cấu trúc phân tử

Timolol có một nhóm metyl (-CH3) cùng các nhóm hydroxyl (-OH) và nhóm amino (-NH2) được gắn vào cấu trúc chính.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 108Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 202-203°C

Điểm sôi: >100°C

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Hằng số phân ly pKa: 9.2

Chu kì bán hủy: 2,9 ± 0,3 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 10%

Cảm quan

Tinh thể màu trắng, không mùi

Dạng bào chế

Gel: 0,25% (5 ml) và 0,50% (5 ml)

Dung dịch: 0,25% (5 ml, 10 ml, 15 ml) và 0,50% (5 ml, 10 ml, 15 ml)

Viên nén: 5 mg, 10 mg, 20 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén timolol cần được bảo quản trong hộp đậy kín, tránh ánh sáng, và nhiệt độ không quá 40 °C, tốt nhất là từ 15-30 °C.

Dung dịch timolol ổn định đến mức pH 12. Thông thường, các dung dịch timolol trong ngành dược nên được bảo vệ khỏi ánh sáng và bảo quản trong các container kín ở nhiệt độ 15-30 °C, tránh đông cứng.

Dung dịch timolol tạo gel cần được bảo quản ở nhiệt độ 15-25 °C.

Nguồn gốc

Timolol được cấp bằng sáng chế vào năm 1968 và được sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1978.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Khi sử dụng dưới dạng nhỏ mắt, timolol nhanh chóng làm giảm áp lực trong mắt. Khi sử dụng dưới dạng viên nén, timolol giảm huyết áp, nhịp tim, lượng máu được bơm từ tim và làm giảm hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. Thuốc này có tác dụng nhanh, thường xảy ra trong vòng 20 phút sau khi nhỏ mắt. Timolol maleate có thể duy trì tác dụng dược lý trong 24 giờ với liều 0,5% hoặc 0,25%.

Timolol cạnh tranh với các chất truyền thần kinh adrenergic để gắn kết với các receptor beta-1 trong tim và receptor beta-2 trong cơ trơn mạch máu và phế quản. Điều này dẫn đến giảm hoạt động của catecholamine, thường kết nối với các receptor adrenergic và gây ra tác động giao cảm gây tăng huyết áp và nhịp tim.

Bằng cách ức chế receptor beta-1, timolol giảm nhịp tim và lượng máu được bơm ra từ tim khi ở trạng thái nghỉ và hoạt động vận động, đồng thời giảm cả áp lực tâm thu và tâm trương. Ngoài ra, nó cũng có thể xảy ra giảm phản xạ hạ huyết áp khi đứng dậy. Timolol ức chế receptor beta-2 trong mạch máu, làm giảm sự co bóp của mạch máu ngoại biên và giảm huyết áp.

Cơ chế chính xác mà timolol làm giảm áp lực trong mắt vẫn chưa được hiểu rõ, tuy nhiên, có khả năng làm giảm sản xuất nước trong mắt. Theo một nghiên cứu, việc giảm sản xuất nước có thể xảy ra thông qua việc giảm cung cấp máu cho cơ quan thể mi do can thiệp vào hệ thống vận chuyển tích cực hoặc can thiệp vào quá trình tổng hợp prostaglandin.

Ứng dụng trong y học

Dạng uống

• Điều trị tăng huyết áp
• Phòng ngừa cơn đau tim
• Phòng ngừa chứng đau nửa đầu

Ngoài ra, việc kết hợp timolol với thuốc chẹn alpha-1 prazosin có tác dụng giảm lo âu.

Dạng nhỏ mắt

Điều trị bệnh tăng áp đường góc mở và đôi khi là bệnh tăng áp thứ phát. Cơ chế tác động của timolol có thể làm giảm sản xuất nước trong thể mi của mắt. Đây là loại thuốc chẹn beta đầu tiên được chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ để điều trị bệnh tăng áp đường góc mở (1978).

Một bài tổng quan Cochrane đã so sánh tác động của timolol và brimonidine trong việc làm chậm tiến triển của bệnh tăng áp đường góc mở ở người lớn nhưng không tìm thấy đủ bằng chứng để đưa ra kết luận.

Dạng gel trên da

Điều trị u máu ở trẻ sơ sinh.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng toàn thân của timolol khi sử dụng dạng nhỏ mắt đã được nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh và có giá trị trung bình là 78,0 ± 24,5%. Điều này cho thấy cần thận trọng khi sử dụng timolol vì thuốc có khả năng hấp thu đáng kể và có tác dụng toàn thân. Một nghiên cứu khác đã đo lường khả dụng sinh học của timolol nhỏ mắt và tìm ra rằng nó là 60% ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Phân bố

Thể tích phân bố của timolol là từ 1,3 – 1,7 L/kg. Timolol được phân bố vào các mô như kết mạc, giác mạc, mống mắt, củng mạc, thủy dịch, thận, gan và phổi. Sự gắn kết với protein huyết tương của timolol không rộng rãi và được ước tính là khoảng 10%.

Chuyển hóa

Timolol trải qua quá trình chuyển hóa ở gan thông qua enzym cytochrome P450 2D6, với một đóng góp nhỏ từ CYP2C19. Khoảng 15-20% liều dùng ban đầu trải qua quá trình chuyển hóa. Mặc dù tỉ lệ chuyển hóa ban đầu không cao, tỉ lệ chuyển hóa tổng thể của timolol là 90%. Có bốn chất chuyển hóa của timolol đã được xác định, trong đó chất chuyển hóa hydroxy là chất chủ yếu.

Thải trừ

Timolol và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được tiết qua nước tiểu. Thời gian bán hủy của timolol đã được đo là 2,9 ± 0,3 giờ trong một nghiên cứu lâm sàng trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Một nghiên cứu dược động học khác trên những người tình nguyện khỏe mạnh đã đo tổng lưu lượng huyết thanh của timolol là 557 ± 61 ml/phút. Nghiên cứu này cũng xác định tỷ lệ thanh thải qua thận là 97,2 ± 10,1 ml/phút.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Tác động độc hại của timolol đối với con người bao gồm một số triệu chứng quá liều như chóng mặt, nhức đầu, khó thở, nhịp tim chậm và co thắt phế quản. Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, có thể gây ngừng tim.

Hiện chưa có thông tin đầy đủ về quá liều timolol thông qua việc sử dụng dạng thuốc nhỏ mắt.

Tính an toàn

Với người mang thai, chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm tra tốt, tuy nhiên, timolol có thể gây hại cho thai nhi, bao gồm làm chậm nhịp tim và giảm lưu thông máu trong tử cung. Nếu cần thiết sử dụng timolol để điều trị glaucoma cho phụ nữ mang thai, cần sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và kết hợp với việc ấn tay vào túi lệ để giảm hấp thu vào cơ thể. Việc sử dụng timolol trong thai kỳ chỉ nên xem xét khi lợi ích cho mẹ vượt qua nguy cơ cho thai nhi.

Timolol được tiết vào sữa mẹ với nồng độ cao đủ để gây nguy hiểm cho trẻ. Vì thuốc có thể gây tác dụng phụ nghiêm trọng đối với trẻ bú, cần xem xét việc ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng timolol, tùy thuộc vào sự quan trọng của thuốc đối với mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Timolol có khả năng tương tác với một số loại thuốc khác, ảnh hưởng đến tác dụng của chúng. Timolol có tác dụng làm tăng tác dụng của các loại thuốc tác động lên các thụ thể alpha, beta, thuốc chẹn alpha1, alpha2, amifostin, thuốc chống tăng huyết áp, phenothiazin, bupivacain, glycosid tim, fingolimod, insulin, lidocain, mepivacain, methacholin, midodrin, rituximab và sulfonylurê.

Ngoài ra, một số loại thuốc như Abirateron acetat, thuốc ức chế acetylcholinesterase, aminoquinolin (thuốc chống sốt rét), amiodaron, anilidopiperidin opioid, phenothiazin, thuốc chẹn kênh calci (dihydropyridin và non dihydropyridin), thuốc ức chế CYP2D6 mạnh và vừa, darunavir, diazoxid, dipyridamol, disopyramid, dronedaron, floctafenin, thuốc ức chế MAO, pentoxifylin, thuốc ức chế 5-phosphodiesterase propafenon, propafenon, thuốc tương tự prostacyclin, quinidin, reserpin, thuốc ức chế chọn lọc setoronin cũng có khả năng làm tăng tác dụng của timolol.

Tuy nhiên, timolol cũng có khả năng làm giảm tác dụng của các loại thuốc tác động lên các thụ thể beta 2 và theophylline.

Ngoài ra, cần lưu ý rằng timolol có thể làm giảm tác dụng của các loại thuốc như barbiturat, thuốc hạ huyết áp, methylphenidat, thuốc chống viêm không steroid, rifamicin và yohimbin.

Dung dịch tra mắt timolol khi sử dụng đơn độc ít hoặc không có tác dụng trên đồng tử. Tuy nhiên, khi kết hợp với epinephrin, timolol có thể gây giãn đồng tử.

Lưu ý khi sử dụng Timolol

Đối với bệnh nhân đái tháo đường, cần thận trọng khi sử dụng thuốc chẹn thụ thể beta vì nó có thể làm che mất các triệu chứng hạ đường huyết.

Bệnh nhân suy tim cần được kiểm tra kỹ trước khi bắt đầu điều trị timolol.

Không nên sử dụng đồng thời hai loại thuốc chẹn beta vào mắt.

Bệnh nhân đang sử dụng thuốc chẹn beta cần được theo dõi chặt chẽ cả áp lực trong mắt lẫn tác dụng toàn thân.

Việc sử dụng timolol cho bệnh nhân đang hít thuốc mê có thể làm giảm khả năng co bóp của cơ tim.

Cần hướng dẫn bệnh nhân tránh để đầu lọ thuốc tiếp xúc với mắt hoặc các vùng xung quanh mắt. Đồng thời, cần lưu ý rằng dung dịch tra mắt timolol, nếu không được sử dụng đúng cách, có thể gây nhiễm khuẩn mắt bởi các loại vi khuẩn thường gây nhiễm trùng. Điều này có thể gây tổn thương nghiêm trọng cho mắt, thậm chí có thể gây mất thị giác.

Đối với bệnh nhân đang được điều trị với digoxin, verapamil, diltiazem, reserpin, có thể xảy ra tình trạng hạ huyết áp, nhịp tim chậm, rối loạn dẫn truyền nhĩ-thất và suy tim.

Một vài nghiên cứu của Timolol trong Y học

Tác dụng của timolol tại chỗ đối với tỷ lệ đáp ứng và các tác dụng phụ trong u mạch máu ở trẻ sơ sinh

Một số thử nghiệm lâm sàng đã đánh giá tác dụng của timolol tại chỗ trong điều trị u mạch máu ở trẻ sơ sinh và cho kết quả không nhất quán. Nghiên cứu hiện tại đã đánh giá tỷ lệ đáp ứng và các tác dụng phụ của timolol tại chỗ trong điều trị u máu ở trẻ sơ sinh.

Thư viện Pubmed, Embase, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang và Cochrane đã được tìm kiếm cho đến tháng 10 năm 2016. Các tiêu chí đưa vào cụ thể được sử dụng để đánh giá các bài báo. Tỷ lệ rủi ro (RR) với khoảng tin cậy (CIs) 95% đã được tính toán. Phân tích tổng hợp được thực hiện bằng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên.

Tổng cộng có 10 nghiên cứu, bao gồm 887 trẻ sơ sinh bị u mạch máu, được thu nhận. Tỷ lệ đáp ứng đã được báo cáo trong tám thử nghiệm; những nghiên cứu này đã so sánh timolol tại chỗ với laser, quan sát, giả dược hoặc propranolol. Sự không đồng nhất có ý nghĩa thống kê (P <0,00001, I2 = 83%). Sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng là đáng kể (RR = 2,86, KTC 95% 1,31-6,24) khi so sánh timolol dùng ngoài với nhóm chứng.

Tuy nhiên, không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ đáp ứng khi so sánh timolol dùng ngoài với propranolol (RR = 0,99, KTC 95% 0,70-1,42). Sự khác biệt về các tác dụng phụ được phát hiện là có ý nghĩa (RR = 0,21, KTC 95% 0,05-0,97) khi nhóm timolol được so sánh với nhóm đối chứng.

Phân tích tổng hợp này đã xác nhận rằng chỉ dùng timolol tại chỗ có lợi hơn về tỷ lệ đáp ứng và tác dụng phụ so với laser, giả dược và quan sát. Tỷ lệ đáp ứng không khác biệt đáng kể khi so sánh timolol tại chỗ với propranolol. Tuy nhiên, các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết bằng cách sử dụng một thiết kế cải tiến của nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Timolol, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Pubchem, Timolol, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Zheng, L., & Li, Y. (2018). Effect of topical timolol on response rate and adverse events in infantile hemangioma: a meta-analysis. Archives of dermatological research, 310(4), 261–269. https://doi.org/10.1007/s00403-018-1815-y
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội