Ticlopidine

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ticlopidine

Tên danh pháp theo IUPAC

5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Mã ATC

B — Máu và các cơ quan tạo máu

B01 — Thuốc chống nhiễm mạch máu

B01A — Tác nhân chống nhiễm mạch

B01AC — Loại trừ chất ức chế kết tập tiểu cầu. heparin

B01AC05 — Ticlopidin

Mã UNII

OM90ZUW7M1

Mã CAS

55142-85-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H14ClNS

Phân tử lượng

263.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ticlopidine là một thienopyridin là 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin trong đó hydro gắn với nitơ được thay thế bằng nhóm o-chlorobenzyl.

Nó có vai trò như một loại thuốc điều hòa fibrin, một tác nhân huyết học, một chất chống đông máu, một chất ức chế kết tập tiểu cầu và một chất đối kháng thụ thể P2Y12.

Nó là một thienopyridin và là thành viên của monochlorobenzenes.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 31,5 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: ~ 1189°C

Độ hòa tan trong nước: 1 [ug/mL] (Giá trị trung bình của kết quả ở pH 7,4)

LogP: 2.9

Khả năng liên kết protein:

Thời gian bán hủy:

Cảm quan

Ticlopidine được dùng dưới dạng Ticlopidine hydrochloride với bột tinh thể rắn màu trắng hoặc gần như trắng. Ticlopidine hydrochloride có khả năng tan được trong nước nhưng khá kém 1 [ug/mL]

Dạng bào chế

Viên bao phim hàm lượng 250 mg ( dạng ticlopidine hydroclorid)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Ticlopidine

Bảo quản các dạng thuốc viên nén của ticlopidin ở nhiệt độ phòng thích hợp từ 15oC đến 30oC.

Nguồn gốc

Ticlopidine , được bán dưới tên thương hiệu Ticlid , là một loại thuốc dùng để giảm nguy cơ đột quỵ do huyết khối. Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1973 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1978.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ticlopidine là một tiền chất được chuyển hóa thành một chất chuyển hóa chưa được xác định hoạt động như một chất ức chế kết tập tiểu cầu. Ức chế kết tập tiểu cầu gây kéo dài thời gian chảy máu. Ở dạng tiền dược chất, ticlopidin không có hoạt tính in vitro đáng kể ở nồng độ đạt được in vivo.

Chất chuyển hóa có hoạt tính của ticlopidine ngăn chặn sự gắn kết của adenosine diphosphate (ADP) với thụ thể tiểu cầu của nó, làm suy yếu hoạt hóa qua trung gian ADP của phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa. Người ta đề xuất rằng sự ức chế liên quan đến một khiếm khuyết trong việc huy động từ các vị trí lưu trữ của các hạt tiểu cầu đến màng ngoài. Không xảy ra nhiễu trực tiếp với thụ thể GPIIb/IIIa. Vì phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa là thụ thể chính của fibrinogen, nên sự hoạt hóa bị suy yếu của nó sẽ ngăn chặn sự gắn kết của fibrinogen với tiểu cầu và ức chế sự kết tập tiểu cầu. Bằng cách ngăn chặn sự khuếch đại kích hoạt tiểu cầu bằng ADP được giải phóng, sự kết tập tiểu cầu gây ra bởi các chất chủ vận khác ngoài ADP cũng bị ức chế bởi chất chuyển hóa có hoạt tính của ticlopidin.

Ứng dụng trong y học của Ticlopidine

Ticlopidine được chỉ định để ngăn ngừa đột quỵ và khi kết hợp với aspirin hoặc ở những bệnh nhân đã bị đột quỵ, tiền căn đột quỵ và những người không thể dùng aspirin hoặc aspirin không có tác dụng, để ngăn ngừa cơn đột quỵ do huyết khối khác hoặc cho những người đặt stent mạch vành mới để ngăn chặn việc đóng lại.

Đột quỵ

Ticlopidine được coi là lựa chọn hàng thứ hai để phòng ngừa đột quỵ do huyết khối ở những bệnh nhân trước đó đã từng bị đột quỵ hoặc TIA. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nó tốt hơn aspirin trong việc ngăn ngừa tử vong hoặc đột quỵ trong tương lai. Tuy nhiên, nó cũng có nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng và thường xuyên hơn so với aspirin, do đó nó được khuyến cáo dùng cho những bệnh nhân không thể dùng aspirin.

Bệnh tim

Khi bệnh nhân cần đặt stent vào một trong các mạch xung quanh tim của họ, điều quan trọng là stent đó phải mở để giữ cho máu chảy vào tim. Do đó, bệnh nhân đặt stent phải dùng thuốc sau thủ thuật để giúp duy trì lưu lượng máu đó. Ticlopidine, dùng cùng với aspirin, được FDA chấp thuận cho mục đích này, và trong các nghiên cứu, thuốc này đã được chứng minh là có tác dụng tốt hơn aspirin đơn độc hoặc aspirin với thuốc chống đông máu. Tuy nhiên, tác dụng phụ nghiêm trọng của ticlopidin khiến nó kém hữu ích hơn so với người anh em họ của nó, clopidogrel. Các khuyến nghị hiện tại không còn khuyến nghị sử dụng ticlopidin nữa.

Dược động học

Hấp thụ

Thuốc bắt đầu có hiệu lực trong vòng 6 giờ và đạt hiệu quả tối đa sau 3-5 ngày điều trị. Sau khi uống một liều duy nhất 250mg, ticlopidine được hấp thu nhanh và đạt nồng độ ổn định trong máu với đỉnh điểm trung bình là 0,9 mg / ml, khoảng 2 giờ sau khi uống. Nó được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa với tỷ lệ hấp thụ 80-90%.

Phân phối

Khoảng 98% ticlopidine liên kết thuận nghịch với protein huyết thanh, chủ yếu là albumin và lipoprotein huyết thanh. Sự liên kết với albumin và lipoprotein không bão hòa xảy ra trên một loạt các nồng độ. Ticlopidine chỉ liên kết với 15% hoặc ít hơn với alpha1 glycoprotein.

Chuyển hóa

Ticlopidine trải qua quá trình trao đổi chất rộng rãi ở gan, chủ yếu thông qua N-dealkyl hóa và oxy hóa vòng thiophene, với ít hơn 1% thuốc được tìm thấy trong nước tiểu ở dạng không đổi. Sau khi dùng ticlopidine, 60% liều được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa và 25% qua phân. Khoảng 40-50% các chất chuyển hóa lưu thông liên kết với protein huyết thanh, có khả năng acylated; 4 chất chuyển hóa đã được xác định ở người.

Bài tiết:

Thời gian bán hủy của ticlopidine là 12-36 giờ, tăng lên đến 4-5 ngày sau khi dùng thuốc liên tục. Ở người cao tuổi, thời gian bán hủy của ticlopidine sau một liều duy nhất 250mg là khoảng 12,6 giờ; Dùng lặp đi lặp lại liều 250mg hai lần một ngày dẫn đến thời gian bán hủy cuối cùng là 4-5 ngày, và nồng độ trạng thái ổn định đạt được sau 14-21 ngày.

Độ thanh thải của ticlopidine được báo cáo là giảm theo tuổi. Nồng độ trạng thái ổn định ở người cao tuổi (tuổi trung bình 70) cao gấp đôi so với những người trẻ tuổi.

Độc tính của Ticlopidine

Liều uống duy nhất ticlopidin ở mức 1600 mg/kg và 500 mg/kg tương ứng gây chết cho chuột cống và chuột nhắt. Các triệu chứng nhiễm độc cấp tính là xuất huyết tiêu hóa, co giật, hạ thân nhiệt, khó thở, mất thăng bằng và dáng đi bất thường. FDA đã phát cảnh báo về khả năng giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu bất sản, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và mất bạch cầu hạt, vì vậy cần theo dõi bạch cầu và tiểu cầu của bệnh nhân khi họ dùng ticlopidin.

Tương tác của Ticlopidine với thuốc khác

Tránh sử dụng đồng thời ticlopidine với Clopidogrel, thioridazine.

Ticlopidine làm tăng thời gian bán hủy của thuốc hạ sốt trong máu lên 30%.

Ticlopidine làm tăng tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin và các NSAID khác.

Nồng độ ticlopidine trong huyết thanh giảm 18% khi dùng cùng với thuốc ức chế axit.

Sử dụng lâu dài cimetidin làm giảm độ thanh thải của một liều ticlopidine duy nhất xuống 50%.

Dùng đồng thời ticlopidine với digoxin nhẹ (khoảng 15%) làm giảm nồng độ digoxin trong huyết thanh. Hiệu quả điều trị của digoxin là ít hoặc không thay đổi.

Ticlopidine làm tăng đáng kể thời gian bán thải của theophylline từ 8,6 đến 12,2 giờ và làm giảm tổng độ thanh thải huyết thanh của theophylline.

Sử dụng lâu dài phenobarbital không ảnh hưởng đến tác dụng kháng tiểu cầu của ticlopidine.

Liệu pháp kết hợp ticlopidine và phenytoin làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh và có thể gây buồn ngủ và thờ ơ.

Dùng chung với thực phẩm có thể làm tăng sinh khả dụng của Ticlopidine lên thêm 20%.

Lưu ý khi dùng Ticlopidine

Lưu ý và thận trọng chung

Công thức máu toàn bộ, bao gồm phân biệt hồng cầu và bạch cầu, nên được đánh giá trước khi bắt đầu điều trị và sau đó hai tuần một lần cho đến khi kết thúc tháng điều trị thứ ba.

Cần ngưng ticlopidine ngay lập tức nếu giảm bạch cầu trung tính (dưới 1500/mm3) hoặc tiểu cầu (dưới 100000/mm3). Xét nghiệm máu cũng nên được thực hiện trong vòng hai tuần sau khi ngừng điều trị.

Ticlopidine nên được dừng ngay lập tức trong trường hợp viêm họng, loét miệng, xu hướng chảy máu bất thường, chảy máu da nhẹ hoặc phân sẫm màu. Điều trị nên ngưng trong trường hợp vàng da. Không nên tiếp tục điều trị cho đến khi không có giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu đã được xác nhận.

Trong trường hợp chảy máu do giảm tiểu cầu, không nên sử dụng truyền tiểu cầu để điều trị cho bệnh nhân.

Ticlopidine không nên được sử dụng đồng thời với các thuốc chống đông máu khác (heparin, thuốc chống đông đường uống, hoặc thuốc chống viêm không steroid).

Ticlopidine nên ngưng ít nhất một tuần trước khi phẫu thuật.

Số lượng tế bào máu, bao gồm số lượng tiểu cầu và phân biệt bạch cầu nên được theo dõi trong ít nhất hai tuần sau khi ngừng ticlopidine ở bất kỳ bệnh nhân nào ngừng thuốc vì bất kỳ lý do gì trong ba tháng đầu điều trị.

Ticlopidine có thể làm tăng tổng lượng cholesterol huyết thanh và mức chất béo trung tính.

Cần ngưng heparin, thuốc chống đông đường uống hoặc thuốc tiêu sợi huyết trước khi sử dụng ticlopidine.

Cần thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc các bệnh khác.

Ticlopidine nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có xu hướng chảy máu.

Chức năng gan cần được theo dõi bằng xét nghiệm ALT và GGT khi nghi ngờ rối loạn chức năng gan, đặc biệt là trong bốn tháng đầu điều trị.

Ticlopidine nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc nặng.

Lưu ý quan trọng đối với phụ nữ mang thai

Ticlopidine được phân loại là loại B cho thai kỳ. Không có đủ nghiên cứu toàn diện và được thử nghiệm tốt về việc sử dụng ticlopidine ở phụ nữ mang thai. Do đó, ticlopidine chỉ nên được sử dụng khi thực sự cần thiết.

Lưu ý đối với phụ nữ cho con bú

Ticlopidine được phân phối trong sữa chuột. Không rõ liệu ticlopidine có được phân phối trong sữa mẹ hay không. Do các phản ứng bất lợi nghiêm trọng tiềm ẩn (ADR) của ticlopidine ở trẻ bú sữa mẹ, điều quan trọng là phải cân nhắc lợi ích và rủi ro của thuốc và xem xét ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng

Lưu ý cho người lái xe hoặc vận hành máy móc

Tác dụng phụ chóng mặt của ticlopidine có thể ảnh hưởng đến việc lái xe và vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Ticlopidine trong Y học

Phân tích tổng hợp các so sánh ngẫu nhiên và đăng ký của ticlopidine với clopidogrel sau khi đặt stent

Mục tiêu: Chúng tôi tìm cách xác định liệu clopidogrel ít nhất có hiệu quả như ticlopidine hay không.

Bối cảnh: Một số thử nghiệm đã hỗ trợ tăng tính an toàn và khả năng dung nạp của clopidogrel so với ticlopidine sau khi triển khai đặt stent mạch vành. Tuy nhiên, không có thử nghiệm riêng lẻ nào trong số này được cung cấp để phát hiện những khác biệt có thể có về hiệu quả giảm các điểm cuối do thiếu máu cục bộ.

Phương pháp: Dữ liệu đã công bố từ các thử nghiệm và đăng ký so sánh clopidogrel với ticlopidine ở những bệnh nhân đặt stent mạch vành đã được tổng hợp và một phân tích tổng hợp chính thức đã được thực hiện. Tỷ lệ các biến cố tim có hại nghiêm trọng trong 30 ngày (MACE), như được xác định trong mỗi thử nghiệm, được sử dụng làm tiêu chí đánh giá chính.

Kết quả: Có tổng số 13.955 bệnh nhân. Tỷ lệ chung của các biến cố tim mạch nghiêm trọng là 2,10% ở nhóm clopidogrel và 4,04% ở nhóm ticlopidin. Sau khi điều chỉnh tính không đồng nhất trong các thử nghiệm, tỷ suất chênh (OR) của biến cố thiếu máu cục bộ với clopidogrel, so với ticlopidine, là 0,72 (khoảng tin cậy 95% [CI] 0,59 đến 0,89, p = 0,002). Tỷ lệ tử vong ở nhóm clopidogrel cũng thấp hơn so với nhóm ticlopidin-0,48% so với 1,09% (OR 0,55, KTC 95% 0,37 đến 0,82; p = 0,003).

Kết luận: Dựa trên tất cả các bằng chứng sẵn có từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hoặc đăng ký, clopidogrel, ngoài khả năng dung nạp tốt hơn và ít tác dụng phụ hơn, ít nhất cũng có hiệu quả như ticlopidine trong việc giảm MACE. Phát hiện này có thể là do tác dụng kháng kết tập tiểu cầu bắt đầu nhanh hơn khi dùng liều nạp clopidogrel, được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu này, hoặc do bệnh nhân tuân thủ điều trị clopidogrel tốt hơn. Do đó, clopidogrel cộng với aspirin nên thay thế ticlopidine cộng với aspirin như phác đồ kháng tiểu cầu tiêu chuẩn sau khi triển khai đặt stent.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 01/04/2023
2. Drugbank, Ticlopidine , truy cập ngày 01/04/2023.
3. Pubchem, Ticlopidine, truy cập ngày 01/04/2023.
4. Bhatt, D. L., Bertrand, M. E., Berger, P. B., L’Allier, P. L., Moussa, I., Moses, J. W., … & Topol, E. J. (2002). Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. Journal of the American College of Cardiology, 39(1), 9-14.