Ticagrelor

Biên soạn và Hiệu đính

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol

Nhóm thuốc

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

Mã ATC

B – Máu và cơ quan tạo máu

B01 – Thuốc chống huyết khối

B01A – Thuốc chống huyết khối

B01AC – Chất chống kết tập tiểu cầu trừ Heparin

B01AC24 – ticagrelor

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

GLH0314RVC

Mã CAS

274693-27-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C23H28F2N6O4S

Phân tử lượng

522.6

Cấu trúc phân tử

Ticagrelor là một triazolopyrimidine, đồng vị adenosine; vòng cyclopentane tương tự như ribose và gốc [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine giàu nitơ tương tự như nucleobase adenine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 164 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 36

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 777.6 ± 70.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.67 g/mL

Độ tan trong nước: 10 μg/mL

Hằng số phân ly pKa: 1.11

Chu kì bán hủy: 8 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Cảm quan

Ticagrelor có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước và ethyl acetate.

Dạng bào chế

Viên nén: 60 mg; 90 mg;

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Ticagrelor nên được bảo quản kín ở nơi khô ráo và thông thoáng, nhiệt độ từ 15 đến 30 ° C.

Nguồn gốc

Ticagrelor, hoặc AZD6140, lần đầu tiên được mô tả trong tài liệu vào năm 2003. Ticagrelor là một dẫn xuất ADP được phát triển để đối kháng với thụ thể P2Y12. Không giống như Clopidogrel, Ticagrelor không phải là tiền chất.

Ticagrelor đã được EMA chấp thuận vào ngày 3 tháng 12 năm 2010 và được FDA chấp thuận vào ngày 20 tháng 7 năm 2011. Nó được AstraZeneca tiếp thị với tên Brilinta ở US và Brilique hoặc Possia ở EU.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ticagrelor là chất đối kháng thụ thể P2Y12, ức chế sự hình thành huyết khối để giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ do thiếu máu cục bộ.

Thụ thể P2Y12 kết hợp với Gαi2 và các protein Gi khác ức chế adenylyl cyclase. Tín hiệu qua trung gian Gi cũng kích hoạt các kênh PI3K, Akt, Rap1b và kali. Các tác động xuôi dòng của các hoạt động này làm trung gian cầm máu và dẫn đến kết tập tiểu cầu. Sự đối kháng của thụ thể P2Y12 làm giảm sự phát triển của huyết khối tắc nghẽn và do đó có thể làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ do thiếu máu cục bộ.

Ticagrelor có thời gian tác dụng vừa phải vì được dùng hai lần mỗi ngày và chỉ số điều trị rộng vì liều đơn cao được dung nạp tốt. Tuy nhiên, bệnh nhân nên được tư vấn về nguy cơ chảy máu, khó thở và nhịp tim chậm.

Ứng dụng trong y học

Ticagrelor, thuốc đối kháng thụ thể P2Y(12) đường uống được sử dụng như một phần của liệu pháp kháng tiểu cầu kép, được chỉ định để giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính (ACS) hoặc có tiền sử nhồi máu cơ tim (MI).

Ticagrelor có nhiều đặc điểm thuận lợi khi so sánh với clopidogrel đối kháng thụ thể P2Y(12) được sử dụng thường xuyên hơn. Ticagrelor gắn kết thuận nghịch, với thời gian khởi phát và bù trừ tác dụng nhanh chóng, đồng thời tạo ra mức độ ức chế tiểu cầu cao mà không có biến thể thứ phát do tính đa hình di truyền. Ticagrelor cũng làm tăng khả năng ức chế tiểu cầu và giảm tổng thể các biến cố bất lợi trên tim so với clopidogrel.

Ngoài ra, ticagrelor cũng làm giảm tỷ lệ huyết khối trong stent ở những bệnh nhân đã được đặt stent để điều trị ACS.

Dược động học

Hấp thu

Ticagrelor có sinh khả dụng đường uống là 36%. Một liều duy nhất 200mg đạt Cmax là 923ng/mL, với Tmax là 1,5 giờ và AUC là 6675ng\*h/mL. Chất chuyển hóa có hoạt tính của ticagrelor đạt Cmax là 264ng/mL, với Tmax là 3,0 giờ và AUC là 2538ng\*h/mL.

Phân bố

Ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó liên kết với >99% protein trong huyết tương, đặc biệt là albumin. Thể tích phân bố của thuốc ở trạng thái ổn định là 88 L.

Chuyển hóa

Cấu trúc hoàn chỉnh của tất cả các chất chuyển hóa của ticagrelor không được xác định rõ. Ticagrelor có thể được khử ở vị trí 5 của vòng cyclopentane để tạo thành AR-C124910XX hoạt động, CYP3A4 là enzyme chính chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa này. Vòng xiclopentan của AR-C124910XX có thể được glucuronid hóa thêm hoặc chuỗi alkyl gắn với lưu huỳnh có thể được hydroxyl hóa.

Ticagrelor cũng có thể được glucuronid hóa hoặc hydroxyl hóa. Ticagrelor cũng có thể được xử lý N để tạo thành AR-C133913XX, chất này sau đó được glucuronid hóa hoặc hydroxyl hóa thêm.

Thải trừ

Ticagrelor có thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 8 giờ, trong khi chất chuyển hóa có hoạt tính có thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 12 giờ.

Một liều ticagrelor được đánh dấu phóng xạ được tìm thấy 57,8% trong phân và 26,5% được tìm thấy trong nước tiểu. Ít hơn 1% liều dùng được tìm thấy dưới dạng thuốc gốc không được chuyển hóa. Chất chuyển hóa có hoạt tính AC-C124910XX chiếm 21,7% lượng thu hồi trong phân. Chất chuyển hóa AR-C133913XX chiếm 9,2% lượng thu hồi trong nước tiểu và 2,7% lượng thu hồi trong phân. Các chất chuyển hóa nhỏ khác chủ yếu được phục hồi trong nước tiểu. Độ thanh thải thận của ticagrelor là 0,00584L/h.

Độc tính ở người

Các triệu chứng quá liều ticagrelor có thể bao gồm chảy máu, ảnh hưởng đến đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn và tiêu chảy) và ngừng hoạt động của tâm thất. Trong đó, xuất huyết là nguy cơ chủ yếu.

Tính an toàn

Sinh sản

Trong các nghiên cứu về độc tính sinh sản, chuột mang thai được dùng ticagrelor trong quá trình hình thành các cơ quan với liều từ 20 đến 300 mg/kg/ngày. Liều thấp nhất xấp xỉ bằng liều MRHD là 90 mg hai lần mỗi ngày cho người 60kg tính theo mg/m2. Các kết quả bất lợi ở con cái xảy ra với liều 300 mg/kg/ngày (gấp 16,5 lần MRHD trên cơ sở mg/m2) và bao gồm thừa thùy gan và xương sườn, cốt hóa xương ức không hoàn toàn, lệch khớp xương chậu và biến dạng/lệch xương ức.

Khi thỏ mang thai dùng ticagrelor trong quá trình hình thành cơ quan với liều từ 21 đến 63 mg/kg/ngày, bào thai tiếp xúc với liều cao nhất của mẹ là 63 mg/kg/ngày (gấp 6,8 lần MRHD tính theo mg/m2) đã làm chậm phát triển túi mật và xảy ra hiện tượng cốt hóa không hoàn toàn xương móng, xương mu và xương ức.

Trong một nghiên cứu trước khi sinh/sau khi sinh, chuột mang thai được dùng ticagrelor với liều từ 10 đến 180 mg/kg/ngày trong giai đoạn cuối của thai kỳ và cho con bú. Cái chết của chuột con và ảnh hưởng đến sự phát triển của chuột con đã được quan sát thấy ở liều 180 mg/kg/ngày (gấp khoảng 10 lần MRHD tính theo mg/m2). Các tác dụng tương đối nhỏ như chậm mở loa tai và mở mắt xảy ra ở liều 10 và 60 mg/kg (khoảng một nửa và 3,2 lần MRHD trên cơ sở mg/m2).

Thời kỳ mang thai

Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về việc sử dụng ticagrelor ở phụ nữ mang thai. Trong các nghiên cứu trên động vật, ticagrelor gây ra những bất thường về cấu trúc ở liều mẹ gấp khoảng 5 đến 7 lần liều khuyến cáo tối đa cho người (MRHD) dựa trên diện tích bề mặt cơ thể. Do dó, chỉ nên sử dụng ticagrelor trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích tiềm năng lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Không biết liệu ticagrelor hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó có được bài tiết qua sữa mẹ ở người hay không nhưng ticagrelor được bài tiết qua sữa chuột. Do nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và do khả năng xảy ra phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ từ ticagrelor, nên quyết định ngừng cho con bú hay ngừng thuốc sau khi cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ..

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor ở bệnh nhi chưa được thiết lập.

Người cao tuổi

Trong PLATO, 43% bệnh nhân ≥65 tuổi và 15% ≥75 tuổi. Nguy cơ chảy máu tương đối giống nhau ở cả nhóm điều trị và nhóm tuổi. Không có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn hoặc hiệu quả giữa những bệnh nhân này và bệnh nhân trẻ tuổi. Mặc dù kinh nghiệm lâm sàng này chưa xác định được sự khác biệt trong phản ứng giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi, nhưng không thể loại trừ khả năng nhạy cảm cao hơn của một số người lớn tuổi.

Suy gan

Ticagrelor chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng. Ticagrelor được chuyển hóa ở gan và suy giảm chức năng gan có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và các biến cố bất lợi khác. Do đó, ticagrelor chống chỉ định sử dụng cho bệnh nhân suy gan nặng và việc sử dụng thuốc này nên được cân nhắc cẩn thận ở bệnh nhân suy gan trung bình. Ngoài ra, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Bệnh nhân được lọc máu chưa được nghiên cứu.

Ung thư

Ticagrelor không gây ung thư ở chuột nhắt với liều lên tới 250 mg/kg/ngày hoặc ở chuột đực với liều lên tới 120 mg/kg/ngày (gấp 19 và 15 lần MRHD là 90 mg hai lần mỗi ngày dựa trên AUC, tương ứng).

Ung thư biểu mô tử cung, ung thư biểu mô tuyến tử cung và u tuyến tế bào gan đã được quan sát thấy ở chuột cái với liều 180 mg/kg/ngày (gấp 29 lần liều khuyến cáo tối đa là 90 mg hai lần mỗi ngày dựa trên AUC), trong khi liều 60 mg/kg/ngày ( gấp 8 lần MRHD dựa trên AUC) không gây ung thư ở chuột cống cái.

Đột biến gen

Ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính AR-C124910XX không cho thấy bất kỳ khả năng gây độc gen nào trong thử nghiệm vi khuẩn in vitro, tế bào u lympho L5178Y TK+/- 3.7.2C của chuột nhắt trong ống nghiệm và thử nghiệm vi nhân tủy xương chuột in vivo.

Tương tác với thuốc khác

Ticagrelor được chuyển hóa bởi CYP3A4/5. Tránh sử dụng với các chất ức chế CYP3A mạnh, chẳng hạn như atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin và voriconazole.

Tránh sử dụng với các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh, chẳng hạn như rifampin, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine và phenobarbital.

Sử dụng ticagrelor với liều duy trì aspirin trên 100 mg làm giảm hiệu quả của ticagrelor.

Ticagrelor sẽ dẫn đến nồng độ simvastatin và lovastatin trong huyết thanh cao hơn vì những thuốc này được chuyển hóa bởi CYP3A4. Tránh liều simvastatin và lovastatin lớn hơn 40 mg.

Do ức chế chất vận chuyển P-glycoprotein, hãy theo dõi nồng độ digoxin khi bắt đầu hoặc bất kỳ thay đổi nào trong liệu pháp ticagrelor.

Ticagrelor có thể được dùng cùng với heparin không phân đoạn hoặc trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức chế GPIIb/IIIa, thuốc ức chế bơm proton, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc chẹn thụ thể angiotensin.

Lưu ý khi sử dụng Ticagrelor

Ticagrelor được chống chỉ định ở những bệnh nhân đang bị chảy máu bệnh lý như loét dạ dày tá tràng hoặc xuất huyết nội sọ.

Giống như các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác, ticagrelor có thể gây chảy máu đáng kể, đôi khi gây tử vong.

Không bắt đầu dùng ticagrelor cho những bệnh nhân dự định trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn cấp (CABG). Khi có thể, hãy ngừng ticagrelor ít nhất 5 ngày trước bất kỳ cuộc phẫu thuật nào.

Ticagrelor có thể gây chảy máu ở bất kỳ bệnh nhân nào bị hạ huyết áp và gần đây đã trải qua chụp mạch vành, can thiệp mạch vành qua da (PCI), CABG hoặc các thủ thuật phẫu thuật khác.

Nếu có thể, hãy kiểm soát chảy máu mà không cần ngưng ticagrelor.

Tránh điều trị gián đoạn với ticagrelor. Nếu phải tạm thời ngừng sử dụng ticagrelor (ví dụ: để điều trị chảy máu hoặc phẫu thuật bắt buộc), thì phải bắt đầu lại ngay khi có thể. Ngừng ticagrelor làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, huyết khối trong stent và tử vong.

Khó thở được báo cáo ở 14% bệnh nhân điều trị bằng ticagrelor và 8% bệnh nhân dùng clopidogrel. Khó thở thường ở cường độ nhẹ đến trung bình và thường được giải quyết trong quá trình điều trị liên tục.

Liều duy trì aspirin trên 100 mg làm giảm hiệu quả của ticagrelor và nên tránh dùng. Sau bất kỳ liều ban đầu nào, dùng cùng với aspirin 75-100 mg mỗi ngày.

Một vài nghiên cứu của Ticagrelor trong Y học

Ticagrelor so với prasugrel ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có phản ứng tiểu cầu cao trên clopidogrel sau can thiệp mạch vành qua da

*Ticagrelor versus prasugrel in patients with acute coronary syndromes with high platelet reactivity to clopidogrel after possibly percutaneous arrhythmias.*

Mục tiêu:

Nghiên cứu nhằm so sánh tác dụng kháng tiểu cầu của ticagrelor với prasugrel ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tính (ACS) có phản ứng tiểu cầu cao trong điều trị (HTPR) trong khi dùng clopidogrel sau can thiệp mạch vành qua da (PCI).

Cơ sở:

Các chất ức chế P2Y12 mới hơn như prasugrel và ticagrelor cung cấp khả năng ức chế tiểu cầu mạnh hơn so với clopidogrel. Cả hai thuốc đều có hiệu quả ở bệnh nhân HTPR khi đang dùng clopidogrel, nhưng so sánh trực tiếp giữa chúng vẫn chưa được báo cáo.

Phương pháp:

Trong một nghiên cứu mù đơn, tiền cứu, đơn trung tâm, 44 (trong số 139 người được sàng lọc, 31,7%) bệnh nhân Hội chứng mạch vành cấp có HTPR trong khi dùng clopidogrel 24 giờ sau PCI được chọn ngẫu nhiên để dùng ticagrelor 90 mg hai lần mỗi ngày hoặc prasugrel 10 mg một lần hàng ngày trong 15 ngày với sự chuyển đổi trực tiếp sang phương pháp điều trị thay thế trong 15 ngày nữa.

HTPR được định nghĩa là đơn vị phản ứng tiểu cầu (PRU) ≥ 235 như được đánh giá bằng xét nghiệm chức năng VerifyNow P2Y12.

Kết quả:

Tiêu chí chính về phản ứng tiểu cầu vào cuối 2 giai đoạn điều trị thấp hơn đối với ticagrelor (32,9 PRU, khoảng tin cậy 95% [CI]: 18,7 đến 47,2) so với prasugrel (101,3 PRU, 95% CI: 86,8 đến 115,7 ) với chênh lệch trung bình bình phương nhỏ nhất là -68,3 PRU (KTC 95%: -88,6 đến -48,1; p < 0,001).

Tiêu chí phụ về tỷ lệ HTPR là 0% đối với ticagrelor và 2,4% đối với prasugrel (1 trên 42, p = 0,5). Không có bệnh nhân nào biểu hiện biến cố chảy máu nghiêm trọng ở cả hai nhóm điều trị.

Kết luận:

Ở những bệnh nhân ACS có biểu hiện HTPR trong khi dùng clopidogrel 24 giờ sau PCI, ticagrelor tạo ra tác dụng ức chế tiểu cầu cao hơn đáng kể so với prasugrel.

HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA TICAGRELOR SO VỚI CLOPIDOGREL TRÊN BỆNH NHÂN ĐƯỢC CAN THIỆP MẠCH VÀNH QUA DA TRONG HỘI CHỨNG VÀNH CẤP: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH META

MỤC ĐÍCH: Phân tích meta này nhằm mục đích thu thập thêm thông tin liên quan đến hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel ở những bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da (PCI) để điều trị hội chứng vành cấp (ACS).

NGUỒN DỮ LIỆU: PubMed, Google Scholar, EMBASE, Web of Science và Thư viện Cochrane từ ngày 15/01/2023 đến ngày 23/02/2023.

KẾT QUẢ: Ticagrelor và clopidogrel được đánh giá lần lượt ở 10.614 và 14.662 bệnh nhân. Ticagrelor vượt trội đáng kể so với clopidogrel về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (RR 0,79; 95% CI 0,69-0,91, p = 0,001), nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim (RR 0,74; 95% CI 0,61-0,89, p = 0,001) và đột quỵ (RR 0,64; 95% CI 0,42-0,98, p = 0,04), nhưng nguy cơ gặp biến cố chảy máu cao hơn được quan sát thấy ở nhóm ticagrelor (RR 1,36; 95% CI 1,04-1,79, p = 0,03).

KẾT LUẬN: Hai thuốc này tương đương nhau về giảm nguy cơ huyết khối trong stent. Ticagrelor được cho là tốt hơn trong việc làm giảm nhồi máu cơ tim sau PCI, đột quỵ, huyết khối trong stent và tất cả các biến cố tử vong khác so với clopidogrel. Tuy nhiên, biến cố chảy máu là mối lo ngại đáng kể khi sử dụng ticagrelor và cần phải nghiên cứu thêm.

Tài liệu tham khảo

Alexopoulos, D., Galati, A., Xanthopoulou, I., Mavronasiou, E., Kassimis, G., Theodoropoulos, K. C., Makris, G., Damelou, A., Tsigkas, G., Hahalis, G., & Davlouros, P. (2012). Ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients with high on-clopidogrel platelet reactivity following percutaneous coronary intervention: a pharmacodynamic study. Journal of the American College of Cardiology, 60(3), 193–199. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.03.050
Drugbank, Ticagrelor, truy cập ngày 4 tháng 4 năm 2023.
Pubchem, Ticagrelor, truy cập ngày 4 tháng 4 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
Mengyi Sun, 1 Weichen Cui, 2 and Linping Li 3. Comparison of Clinical Outcomes Between Ticagrelor and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome: A Comprehensive Meta-Analysis. Truy cập ngày 06 tháng 08 năm 2023.
Wenjun Guan, MD, Hongtao Lu, MD, and Keping Yang, PhD∗. Choosing between ticagrelor and clopidogrel following percutaneous coronary intervention. Truy cập ngày 06 tháng 08 năm 2023.