Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tianeptine

Tên danh pháp theo IUPAC

7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-11H-benzo[c][2,1]benzothiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AX – Các thuốc chống trầm cảm khác

N06AX14 – Tianeptine

Mã UNII

0T493YFU8O

Mã CAS

72797-41-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H25ClN2O4S

Phân tử lượng

437.0 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tianeptine là một racemate bao gồm lượng (R)- và (S)-tianeptine bằng nhau.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 95.1Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 148°C

Điểm sôi: 609.2°C

Độ tan trong nước: 0.00413 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 7.81

Chu kì bán hủy: 2.5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95%

Dạng bào chế

Viên nén bao phim chứa 12,5 mg tianeptine sodium.

Viên nang 12,5 mg, 25 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Nhiệt độ: Tianeptine thường được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong khoảng từ 15°C đến 25°C. Tuy nhiên, nên kiểm tra bao bì hoặc hướng dẫn sử dụng của sản phẩm cụ thể để biết nhiệt độ bảo quản chính xác.

Ánh sáng: Để tránh tiếp xúc với ánh sáng trực tiếp, vì ánh sáng có thể gây ảnh hưởng đến tính ổn định của thuốc.

Độ ẩm: Nên bảo quản ở nơi khô ráo, tránh nơi có độ ẩm cao.

Bao bì: Luôn giữ thuốc trong bao bì gốc của nó và đóng chặt nắp sau mỗi lần sử dụng.

Nguồn gốc

Tianeptine là thuốc gì? Thuốc Tianeptine là một thuốc chống trầm cảm có cơ chế hoạt động độc đáo so với các thuốc khác trong cùng nhóm. Tianeptine được phát hiện và phát triển bởi những nhà nghiên cứu thuộc Tập đoàn Dược phẩm Servier ở Pháp trong những năm 1960 và 1970. Thuốc này được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1989. Trong quá trình phát triển, tianeptine đã được thử nghiệm trong nhiều nghiên cứu lâm sàng để xác định hiệu quả và an toàn của nó trong điều trị trầm cảm.

Tianeptine hiện được sử dụng trên toàn thế giới, nhưng không phải ở tất cả các quốc gia. Ví dụ, tại Mỹ, tianeptine chưa được FDA chấp thuận để sử dụng như một liệu pháp chống trầm cảm. Tuy nhiên, trong một số quốc gia khác, nó đã được sử dụng rộng rãi trong nhiều năm.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Những nghiên cứu dịch tễ học lớn đã tiết lộ mối liên mật thiết giữa rối loạn lo âu và trầm cảm nặng. Điều này nêu bật sự quan trọng của những loại thuốc chống trầm cảm mà còn có khả năng giảm lo âu. Tianeptine không chỉ giảm thiểu các triệu chứng của trầm cảm mà còn giảm lo âu mà không cần kết hợp thuốc khác. Tuy nhiên, một số dữ liệu lại mang tính tranh cãi. Một nghiên cứu trên tình nguyện viên khỏe mạnh chỉ ra rằng những người dùng Tianeptine kém khả năng nhận biết cảm xúc qua khuôn mặt, đồng thời gặp khó khăn trong việc tập trung và nhớ.

Nhiều nghiên cứu cho rằng Tianeptine hoạt động như một chất kích thích chủ yếu tại thụ thể opioid loại mu (MOR), một mục tiêu tiềm năng trong việc điều trị trầm cảm. Ngoài ra, nó còn ảnh hưởng đến thụ thể serotonin, dopamine (D2/3) và glutamate. Đặc biệt, Tianeptine chủ yếu tác động lên hệ thống glutaminergic ở hạch hạnh nhân – khu vực của não liên quan đến cảm xúc và ký ức. Thuốc này cũng giảm phản ứng căng thẳng và ảnh hưởng đến nồng độ glutamate. Điều này phản ánh sự khác biệt giữa Tianeptine và các thuốc SSRI như fluoxetine.

Bên cạnh đó, Tianeptine còn kích thích sự hấp thu serotonin và axit 5-hydroxyindoleacetic trong não. Mặc dù sự giảm thiểu của các chất dẫn truyền thần kinh như serotonin, noradrenaline và dopamine đã được cho là có liên quan với trầm cảm, nhưng hiện nay người ta tin rằng cần có sự hiểu biết sâu rộng hơn về cơ chế tác động của các thuốc chống trầm cảm.

Ứng dụng trong y học

Trầm cảm và lo âu

Tianeptine đã chứng minh hiệu quả trong việc điều trị trầm cảm nặng, mang lại kết quả tương đương với amitriptyline, imipramine và fluoxetine nhưng lại gây ít tác dụng phụ hơn. Thuốc này đặc biệt phát huy hiệu quả trên nhóm bệnh nhân mắc cả trầm cảm và lo lắng.

Ngoài ra, Tianeptine còn có tính năng giải lo âu, hiệu quả trong việc chữa trị nhiều rối loạn lo âu, chẳng hạn như hoảng sợ. Một nghiên cứu áp dụng liệu pháp sử dụng 35% khí CO2 (carbogen) kết hợp với paroxetine hoặc tianeptine đã chứng tỏ hiệu suất ngăn ngừa cảm giác hoảng sợ.

Tianeptine cũng giúp cải thiện chức năng nhận thức ở những bệnh nhân mắc trầm cảm gây suy giảm khả năng nhận thức.

Một nghiên cứu từ Ai Cập vào năm 2005 đã chỉ ra rằng tianeptine không chỉ hiệu quả đối với nam giới bị trầm cảm mà còn giúp chữa lành rối loạn cương dương.

Ngoài ra, tianeptine còn được sử dụng trong việc điều trị trầm cảm ở những bệnh nhân mắc bệnh Parkinson và rối loạn sau chấn thương căng thẳng. Trong các trường hợp này, thuốc này mang lại hiệu quả tương đương với fluoxetine và moclobemide.

Ứng dụng khác

Trong việc điều trị hội chứng ruột kích thích, tianeptine được thấy ít nhất cũng hiệu quả như amitriptyline nhưng lại mang lại ít tác dụng phụ như khô miệng hay táo bón.

Một bước tiến đáng chú ý là sự ứng dụng của tianeptine trong điều trị bệnh hen suyễn. Cụ thể, vào tháng 8 năm 1998, Tiến sĩ Fuad Lechin và đội ngũ tại Đại học Trung ương Venezuela đã công bố kết quả nghiên cứu trên trẻ em mắc bệnh hen suyễn. Nhóm trẻ dùng tianeptine cho thấy sự giảm thiểu rõ rệt về triệu chứng và chức năng phổi được cải thiện. Điều này xuất phát từ phát hiện về mối liên hệ giữa serotonin trong huyết tương và mức độ nghiêm trọng của bệnh hen suyễn. Với khả năng giảm serotonin trong huyết tương và tăng cường hấp thu ở tiểu cầu, tianeptine đã trở thành ứng cử viên lý tưởng để thử nghiệm. Đến năm 2004, có hai thử nghiệm mù đôi và một nghiên cứu trên 25.000 người kéo dài hơn 7 năm đều kết luận về hiệu quả của thuốc.

Hơn nữa, tianeptine cũng cho thấy khả năng chống co giật, giảm đau và hỗ trợ điều trị cơn đau do đau cơ xơ hóa, theo một nghiên cứu tại Tây Ban Nha hoàn thành vào tháng 1 năm 2007. Thuốc còn hiệu quả trong điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý, và đặc biệt là có ít tác dụng phụ.

Dược động học

Hấp thu

Tianeptine được hấp thu nhanh và hiệu quả, với sinh khả dụng đạt gần như tối đa, ở mức 99%.

Phân bố

Thuốc có thể tích phân bố là khoảng 0.8 L/kg và có tỷ lệ kết hợp với protein đạt 95%.

Chuyển hóa

Tianeptine chủ yếu được chuyển hóa thông qua oxy hóa beta của chuỗi heptanoic. Quá trình chuyển hóa này đã được nghiên cứu sau khi cho một nhóm người đàn ông khỏe mạnh uống một liều tianeptine có đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ. Một tuần sau, khoảng 66% liều dùng đã được đào thải thông qua thận, trong đó 55% được loại trừ chỉ trong 24 giờ đầu tiên. Chỉ có 3% tianeptine không bị chuyển hóa và xuất hiện trong nước tiểu sau 24 giờ. Các sản phẩm chuyển hóa chính là kết quả từ sự oxy hóa beta của tianeptine và có mặt trong cả phân, huyết tương và nước tiểu.

Thải trừ

Tianeptine được loại bỏ chủ yếu qua mật dưới dạng các hợp chất liên kết glucuronide và glutamine. Tianeptine có thời gian bán thải khoảng 2.5 giờ.

Độc tính ở người

Triệu chứng phổ biến: Người dùng thường cảm nhận đau dạ dày, đau bụng, khô miệng, chán ăn, cảm giác buồn nôn và nôn mửa, táo bón, cảm giác đầy bụng, khó ngủ hoặc giấc ngủ không sâu, gặp ác mộng, cảm giác mệt mỏi, chóng mặt, đau đầu, sự khó chịu, run rẩy, da nóng bừng, khó thở, cảm giác nghẹn ở cổ, đau cơ và lưng.

Triệu chứng ít gặp: Dấu hiệu như phát ban trên da, ngứa ngáy, nổi mày đay, mụn nước, cảm giác như tim đang đập mạnh, đau tim hoặc đau vùng trước ngực.

Hiếm khi xuất hiện: Nguy cơ lạm dụng và phụ thuộc, đặc biệt ở những người dưới 50 tuổi có tiền sử nghiện chất kích thích hoặc rượu; các biểu hiện dị ứng nghiêm trọng như phát ban dát sần hoặc ban đỏ.

Triệu chứng không rõ tần suất: Hạ natri huyết, suy nghĩ và hành vi tự tử trong quá trình sử dụng tianeptine hoặc sau khi dừng thuốc, bệnh viêm gan có thể rất nghiêm trọng, tăng men gan, sự phấn khích quá mức.

Đáng lưu ý, đã có một số trường hợp nhiễm độc tianeptine và thậm chí tử vong được ghi nhận. Quá liều dùng thuốc này có thể tạo ra các tác dụng giống như thuốc phiện, gây suy hô hấp và tử vong do tác động trực tiếp lên thụ thể mu opioid. Đồng thời, có nguy cơ nhiễm độc tim do việc dùng thuốc quá liều.

Tính an toàn

Tianeptine không được khuyến cáo cho trẻ em dưới 15 tuổi.

Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng tianeptine không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Lượng thuốc vượt qua nhau thai là tối thiểu và không gây tích lũy trong thai nhi. Tuy nhiên, do thiếu dữ liệu trên người, nguy cơ tiềm ẩn từ việc sử dụng thuốc vẫn còn chưa được sáng tỏ. Do đó, nên tránh kê đơn cho phụ nữ đang mang thai.

Vì các thuốc chống trầm cảm có thể xuất hiện trong sữa mẹ, nên tạm thời không nên cho con bú khi đang trong quá trình điều trị.

Tương tác với thuốc khác

Khi kết hợp tianeptine với những thuốc thuộc nhóm ức chế monoamin oxydase (MAOI – thường được kê đơn cho bệnh nhân trầm cảm), có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng.

Sau khi kết thúc liệu pháp với MAOI, cần giữ khoảng cách ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu dùng tianeptine.

Với IMAO không chọn lọc, có nguy cơ gây ra tình trạng huyết áp bất ổn, sốt cao, co giật và trong trường hợp xấu nhất là tử vong.

Lưu ý khi sử dụng Tianeptine

Liều lượng khuyến nghị là 12.5 mg, chia thành 3 lần mỗi ngày, và nên dùng trước bữa ăn vào buổi sáng, trưa và tối. Đối với người bệnh cụ thể:

• Bệnh nhân mắc chứng nghiện rượu, kể cả những người có bệnh xơ gan, không cần phải chỉnh liều.
• Đối với bệnh nhân có suy giảm chức năng thận nhẹ đến trung bình, nhãn thuốc không hướng dẫn điều chỉnh liều.
• Trong trường hợp suy thận nặng, liều tianeptine không nên vượt quá 25 mg/ngày.

Cảnh báo và lưu ý:

• Sử dụng thuốc theo liều cao và kéo dài có thể gây phụ thuộc.
• Những bệnh nhân bị trầm cảm hoặc lo âu có khi có suy nghĩ tự tử hoặc tự tổn thương.
• Một số dạng thuốc có chứa sucrose, nên những người không dung nạp được fructose hoặc có các bệnh về chuyển hóa đường nên tránh sử dụng.
• Trước khi phẫu thuật cần gây mê toàn thân, nên ngừng dùng thuốc từ 24-48 giờ.
• Không nên dừng thuốc đột ngột; thay vào đó, nên giảm dần liều lượng trong vòng 7-14 ngày.
• Tianeptine có thể làm giảm khả năng tập trung cho một số người, và có thể gây buồn ngủ. Do đó, những ai sử dụng máy móc hoặc lái xe cần phải cảnh giác khi dùng thuốc.

Một vài nghiên cứu của Tianeptine trong Y học

Thuốc chống trầm cảm để điều trị cho người lớn mắc chứng rối loạn trầm cảm nặng trong giai đoạn duy trì: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp mạng lưới

Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp mạng mô hình tác động ngẫu nhiên đã được tiến hành để so sánh hiệu quả, khả năng chấp nhận, khả năng dung nạp và độ an toàn của thuốc chống trầm cảm để điều trị cho người lớn mắc chứng rối loạn trầm cảm nặng (MDD) trong giai đoạn duy trì.

Nghiên cứu này đã tìm kiếm cơ sở dữ liệu PubMed, Cochrane và Embase và chỉ bao gồm các thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược với thiết kế bổ sung: bệnh nhân được ổn định bằng thuốc chống trầm cảm được quan tâm trong nghiên cứu nhãn mở và sau đó được chọn ngẫu nhiên để nhận thuốc chống trầm cảm hoặc giả dược tương tự.

Các kết quả là tỷ lệ tái phát sau 6 tháng (kết quả chính, hiệu quả), ngừng thuốc do mọi nguyên nhân (có thể chấp nhận), ngừng thuốc do tác dụng phụ (khả năng dung nạp) và tỷ lệ xảy ra các tác dụng phụ riêng lẻ. Tỷ lệ rủi ro với khoảng tin cậy 95% đã được tính toán.

Phân tích tổng hợp bao gồm 34 nghiên cứu (n = 9384, tuổi trung bình = 43,80 và % nữ = 68,10%) trên 20 loại thuốc chống trầm cảm (agomelatine, amitriptyline, bupropion, citalopram, desvenlafaxine, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, levomilnacipran, milnacipran, mirtazapine, nefazodone, paroxetine, reboxetine, sertraline, tianeptine, venlafaxine, vilazodone và vortioxetine) và giả dược.

Xét về tỷ lệ tái phát sau 6 tháng, amitriptyline, citalopram, desvenlafaxine, duloxetine, fluoxetine, fluvoxamine, mirtazapine, nefazodone, paroxetine, reboxetine, sertraline, tianeptine, venlafaxine và vortioxetine vượt trội hơn so với giả dược.

So với giả dược, desvenlafaxine, paroxetine, sertraline, venlafaxine và vortioxetine có tỷ lệ ngừng thuốc do mọi nguyên nhân thấp hơn; tuy nhiên, sertraline có tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn do tác dụng phụ.

So với giả dược, venlafaxine có liên quan đến tỷ lệ chóng mặt thấp hơn, trong khi desvenlafaxine, sertraline và vortioxetine có liên quan đến tỷ lệ buồn nôn/nôn cao hơn.

Tóm lại, desvenlafaxine, paroxetine, venlafaxine và vortioxetine có hiệu quả, khả năng chấp nhận và khả năng dung nạp hợp lý trong điều trị cho người lớn mắc MDD ổn định.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Tianeptine, truy cập ngày 3 tháng 10 năm 2023.
2. Kishi, T., Ikuta, T., Sakuma, K., Okuya, M., Hatano, M., Matsuda, Y., & Iwata, N. (2023). Antidepressants for the treatment of adults with major depressive disorder in the maintenance phase: a systematic review and network meta-analysis. Molecular psychiatry, 28(1), 402–409. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01824-z
3. Pubchem, Tianeptine, truy cập ngày 3 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội