Danh pháp

Tên chung quốc tế

Theophylline

Tên danh pháp theo IUPAC

1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione

Nhóm thuốc

Thuốc giãn phế quản

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R03 – Thuốc chữa hen

R03D – Thuốc chữa hen dùng toàn thân khác

R03DA – Các Xanthin

R03DA04 – Theophylline

Mã UNII

0I55128JYK

Mã CAS

58-55-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C7H8N4O2

Phân tử lượng

180.16 g/mol

Cấu trúc phân tử

Theophylline là một dimethylxanthine có hai nhóm methyl nằm ở vị trí 1 và 3. Nó có cấu trúc tương tự như caffeine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 69.3Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 13

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 273°C

Điểm sôi: 454.1±37.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 7360mg/L (25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 8.81

Chu kì bán hủy: 7 – 9 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 40 – 60%

Dạng bào chế

Nang: Theophylin 100mg, 200 mg.

Nang giải phóng kéo dài: 50 mg, 60 mg, 65 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 130 mg, 200 mg, 250 mg, 260 mg, Theophylline 300 mg, 400 mg.

Viên nén: 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg.

Viên nén giải phóng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg.

Sirô: 50 mg/5 ml.

Dung dịch: 27 mg/5 ml, 50 mg/5 ml.

Theophylin (khan), đường trực tràng: Viên đạn đặt trực tràng 350 mg.

Thuốc truyền tĩnh mạch: 0,4 mg/ml (400 mg); 0,8 mg/ml (400 và 800 mg); 1,6 mg/ml (400 và 800 mg); 2 mg/ml (200 mg); 3,2 mg/ml (800 mg); 4 mg/ml (200 và 400 mg) (theophylin khan trong dextrose 5%).

Theophylin cũng được dùng để uống và tiêm, dưới dạng aminophylin, là hỗn hợp theophylin với ethylenediamine tan trong nước gấp 20 lần so với theophylin đơn độc.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén theophylin khan được bảo quản trong đồ dựng kín, nơi khô ráo, ở nhiệt độ 15 – 30 °C.

Thuốc tiêm theophylin được bảo quản ở nhiệt độ 25 °C và tránh đông băng.

Nguồn gốc

Theophylline là gì? Theophylline, một hợp chất từng được tìm thấy trong lá trà, lần đầu tiên được biến đến trong y học vào năm 1888, nhờ công trình nghiên cứu của nhà sinh vật học người Đức, Albrecht Kossel. Khám phá này chỉ là khởi đầu. Vào 1895, Emil Fischer và Lorenz Ach tiết lộ quá trình tổng hợp theophylline từ axit 1,3-dimethyluric. Và không dừng lại ở đó, vào năm 1900, Wilhelm Traube – một nhà khoa học Đức khác, đã giới thiệu phương pháp tổng hợp purine Traube, một biến thể mới mẻ trong việc sản xuất theophylline.

Theophylline là thuốc gì? Vào năm 1902, theophylline bắt đầu góp mặt trong lâm sàng như một thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên, cho đến 20 năm sau, hợp chất này mới được công nhận như một giải pháp trong điều trị hen suyễn. Theo thời gian, theophylline đã được biến đổi về hình thức, từ dạng siro trong những năm 1970 mang tên Theostat 20 và Theostat 80, cho đến dạng viên nén vào đầu những năm 1980 dưới tên gọi Quibron.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Theophylin tác dụng? Theophylin, một dẫn xuất của xanthin, hoạt động bằng cách giãn cơ trơn phế quản, giảm co thắt và kích thích hô hấp, có vai trò như một liệu pháp trong việc điều trị hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đang trong giai đoạn cải thiện. Tuy nhiên, nếu co thắt phế quản không phải là nguyên nhân chính của suy hô hấp, hiệu quả của thuốc sẽ bị giảm.

Theophylin còn kích thích cơ tim và hệ thần kinh trung ương, giảm sức cản ngoại vi và áp lực tĩnh mạch, đồng thời có tác dụng lợi tiểu.

Theophylline cơ chế hoạt động dược lý bao gồm: (1) ức chế phosphodiesterase, tăng cường AMP vòng nội bào, (2) tác động trực tiếp lên nồng độ canxi nội bào, (3) tác động gián tiếp lên nồng độ canxi nội bào qua sự tăng phân cực màng tế bào, và (4) đối kháng với thụ thể adenosin và prostaglandin.

Trong điều trị tắc nghẽn đường thở có khả năng phục hồi, như hen phế quản, theophylin đóng vai trò như một thuốc giãn phế quản. Tuy nhiên, thuốc chủ vận beta2 như salbutamol vẫn là sự lựa chọn hàng đầu, trong khi theophylin thường kết hợp với chúng và corticosteroid để tăng hiệu quả. Sự kết hợp này có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn.

Trong quá khứ, theophylin cũng được dùng hỗ trợ điều trị suy tim khi có tắc nghẽn đường thở và ngừng thở ở trẻ sơ sinh.

Dù theophylin từng là liệu pháp chủ lực trong điều trị hen, hiện tại nó không còn được ưu tiên như trước, chủ yếu do hiệu suất tương đối thấp, phạm vi ứng dụng hạn chế và nhu cầu giám sát nồng độ thuốc. Dù vậy, hen ban đêm vẫn có thể được điều trị hiệu quả bằng các chế phẩm theophylin giải phóng chậm, dù các biện pháp khác như glucocorticoid hoặc salmeterol hít có thể cho kết quả tốt hơn.

Ứng dụng trong y học

Theophylline là một dược phẩm có nguồn gốc từ xanthine và đã được sử dụng trong y học trong nhiều thập kỷ. Dưới đây là một số ứng dụng chính của theophylline:

Điều trị hen: Theophylline được sử dụng như một thuốc giãn phế quản, giúp mở rộng các đường hô hấp bằng cách giãn nở các cơ trơn trong phổi. Điều này giúp giảm các triệu chứng như khó thở, ho và khò khè ở bệnh nhân mắc bệnh hen.

Điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD): Giống như trong việc điều trị hen, theophylline cũng có thể được sử dụng để giúp giảm triệu chứng của COPD.

Kích thích hô hấp: Theophylline cũng được sử dụng để kích thích hô hấp ở trẻ sơ sinh và người lớn mắc các bệnh lý gây suy hô hấp.

Điều trị viêm đường tiểu: Theophylline có thể giúp giảm các triệu chứng của viêm đường tiểu bằng cách giãn nở bàng quang và giảm co thắt cơ trơn của đường tiểu.

Dùng làm chất chống tắc nghẽn động mạch: Ở một số trường hợp, theophylline có thể được sử dụng để giảm tắc nghẽn trong các động mạch.

Mặc dù theophylline có thể hữu ích trong nhiều tình huống, nó cũng có một dải liều hẹp, có nghĩa là có một khoảng cách nhỏ giữa liều lượng hữu ích và liều lượng gây nguy hiểm. Do đó, việc sử dụng theophylline cần được giám sát chặt chẽ, thường xuyên theo dõi nồng độ theophylline trong máu và điều chỉnh liều lượng theo cần thiết.

Dược động học

Hấp thu

Theophylin nhanh chóng được hấp thụ khi dùng dưới dạng chế phẩm lỏng, viên nang, hoặc viên nén. Tốc độ hấp thu bị giảm khi dùng chung với thực phẩm, ảnh hưởng cả đến độ thanh thải thuốc. Sau khi uống, nồng độ đỉnh của thuốc thường đạt được trong 1-2 giờ. Các chế phẩm giải phóng chậm có sự biến thiên trong quá trình hấp thu. Chú ý: Khi thay đổi dạng chế phẩm, việc điều chỉnh liều lượng là cần thiết. Đối với việc hấp thu qua đường trực tràng hoặc tiêm bắp, tốc độ cũng biến thiên.

Phân bố

Theophylin nhanh chóng phân bố ra ngoài tế bào và đến các mô cơ thể. Thuốc có thể thâm nhập vào hồng cầu và qua được nhau thai. Mức liên kết với protein huyết tương là khoảng 40-60%, nhưng có thể giảm ở trẻ sơ sinh và người lớn bị bệnh gan.

Chuyển hóa

Ở gan, Theophylin chuyển đổi thành các hợp chất khác nhau thông qua các cơ chế do cytochrom P450 thúc đẩy. Tốc độ chuyển hóa có thể thay đổi tùy theo nhiều yếu tố như tuổi, tình trạng sức khỏe, hút thuốc, chế độ ăn, và việc sử dụng các thuốc khác.

Thải trừ

Theophylin chủ yếu được thải trừ qua thận. Tại người lớn, khoảng 10% liều thuốc được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi, trong khi ở trẻ sơ sinh, tỷ lệ này có thể lên đến 50%.

Độc tính ở người

Ngộ độc Theophylin thường xảy ra khi nồng độ của nó trong huyết thanh vượt quá 20 microgam/ml. Các triệu chứng thường gặp bao gồm chán ăn, cảm giác buồn nôn hoặc thậm chí nôn, tiêu chảy, mất ngủ, tăng cường kích thích, cảm giác bồn chồn và đau đầu.

Các biểu hiện nghiêm trọng hơn của ngộ độc Theophylin có thể bao gồm sự kích thích quá mức, nôn mửa liên tục, cảm giác khát mãnh liệt, sốt nhẹ, tiếng ù trong tai, đau ngực và các vấn đề về nhịp tim. Đáng chú ý, co giật có thể xuất hiện mà không đi kèm với bất kỳ dấu hiệu cảnh báo nào khác và có khả năng gây ra hậu quả nghiêm trọng, kể cả tử vong.

Đặc biệt, việc tiêm aminophylin vào người bệnh đã sử dụng Theophylin qua đường uống có thể gây ra các biến chứng nguy hiểm liên quan đến nhịp tim.

Tính an toàn

Theophylin có khả năng vượt qua nhau thai. Mặc dù không có dấu hiệu cho thấy thuốc gây độc hại cho thai nhi khi mẹ dùng, nhưng việc sử dụng theophylin ở phụ nữ mang thai cần sự cẩn trọng.

Theophylin cũng được tìm thấy trong sữa mẹ với nồng độ khoảng 70% so với nồng độ trong huyết thanh. Điều này đôi khi có thể gây ra sự kích thích hoặc các triệu chứng không mong muốn ở trẻ sơ sinh đang bú sữa mẹ. Vì lý do này, nếu mẹ dùng Theophylin, cần xem xét việc tạm thời ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc, dựa trên tầm quan trọng của thuốc đối với sức khỏe của mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Không nên kết hợp Theophylin với conivaptan, deferasirox, và lobenguan I 123.

Theophylin có thể làm giảm hiệu quả của lithi bằng cách gia tăng sự loại trừ của nó. Do đó, khi dùng cùng nhau, liều lithi có thể cần tăng.

Khi kết hợp Theophylin với ephedrin hoặc các thuốc có tác dụng giống thần kinh giao cảm, có nguy cơ tăng cao gặp rủi ro liên quan đến rối loạn nhịp tim.

Một số thuốc như cimetidin, allopurinol, thuốc tránh thai uống, và erythromycin có thể làm tăng nồng độ Theophylin trong huyết thanh do giảm sự thanh thải của nó.

Rifampicin có thể giảm nồng độ Theophylin do tăng cường sự chuyển hóa tại gan.

Theophylin khi dùng đồng thời với thuốc như phenytoin hoặc barbiturat có thể bị ảnh hưởng về nồng độ trong huyết thanh.

Methotrexat có thể làm giảm khả năng thanh thải Theophylin, yêu cầu việc giám sát nồng độ trong huyết thanh.

Theophylin có thể cần điều chỉnh liều lượng khi kết hợp với thuốc như allopurinol, thuốc chống loạn nhịp, hoặc thuốc tránh thai uống.

Phenytoin, ritonavir, và một số thuốc chống động kinh khác có thể tăng cường việc thanh thải của Theophylin.

Theophylin cùng với các xanthin có thể gây hạ kali huyết, đặc biệt khi kết hợp với thuốc chủ vận beta2 hay corticosteroid. Theophylin cũng có khả năng đối kháng với tác dụng của adenosin và một số thuốc chẹn thần kinh cơ.

Lưu ý khi sử dụng Theophylline

Chống chỉ định Theophylin đối với bệnh loét dạ dày tá tràng đang hoạt động, co giật, động kinh không kiểm soát được.

Đối với bệnh nhân đã dùng theophylin qua đường uống, việc tiêm theophylin tĩnh mạch có thể gây ra các rối loạn nhịp tim nguy hiểm, thậm chí dẫn đến tử vong.

Trong việc điều trị hen, nên ưu tiên bắt đầu bằng thuốc kích thích beta2 và corticosteroid, tránh kết hợp theophylin với các loại thuốc xanthin khác.

Bệnh nhân hút thuốc có thể cần điều chỉnh liều lượng, do tốc độ thanh thải theophylin tăng và nửa đời thuốc giảm ở người này so với những người không hút thuốc. Nửa đời thuốc cũng bị ảnh hưởng ở người nghiện rượu và những trường hợp như suy tim, xơ gan, nhiễm virus, và ở người cao tuổi. Đối với nhóm này, theophylline liều dùng cần được giảm và giám sát chặt chẽ nồng độ theophylin trong huyết thanh.

Sử dụng theophylin yêu cầu cẩn trọng ở những người mắc bệnh loét dạ dày, tăng năng tuyến giáp, tăng nhãn áp, tiểu đường, giảm oxygen trong máu, tăng huyết áp và động kinh.

Đối với người có vấn đề về tim như đau thắt ngực hay tổn thương cơ tim, việc dùng theophylin cần thận trọng. Bất kỳ sự thay đổi đáng chú ý nào về nhịp tim đều cần được kiểm tra thông qua điện tâm đồ.

Cần hết sức cẩn trọng với việc sử dụng dạng thuốc đạn trực tràng theophylin, vì hấp thu và tích lũy của nó có thể không đều và dễ gây ngộ độc hơn so với các dạng thuốc khác.

Một vài nghiên cứu của Theophylline trong Y học

Caffeine so với theophylline trong điều trị chứng ngưng thở ở trẻ non tháng

Đặt vấn đề: Ngưng thở tái phát thường gặp ở trẻ non tháng, đặc biệt ở tuổi thai rất sớm. Những giai đoạn mất khả năng thở hiệu quả này có thể dẫn đến thiếu oxy máu và nhịp tim chậm, có thể đủ nghiêm trọng để cần hồi sức bao gồm sử dụng thông khí áp lực dương. Hai dạng methylxanthine (caffeine và theophylline) đã được sử dụng để kích thích hô hấp nhằm ngăn ngừa chứng ngưng thở và hậu quả của nó.

Mục tiêu: Đánh giá tác dụng của caffeine so với điều trị theophylline đối với nguy cơ ngưng thở và sử dụng thở máy ở trẻ non tháng bị ngưng thở tái phát.

Chiến lược tìm kiếm: Chiến lược tìm kiếm tiêu chuẩn của Nhóm Tổng quan Sơ sinh Cochrane đã được sử dụng. Điều này bao gồm việc tìm kiếm cơ sở dữ liệu điện tử vào tháng 8 năm 2009: Cơ sở dữ liệu về các thử nghiệm chu sinh của Oxford; Cơ quan đăng ký thử nghiệm có đối chứng của Trung tâm Cochrane (CENTRAL, Thư viện Cochrane, Số 2, 2009); MEDLINE (1966 đến tháng 4 năm 2009); và EMBASE Drugs and Pharmacology (1990 đến tháng 4 năm 2009), các đánh giá trước đây bao gồm cả tài liệu tham khảo chéo.

Tiêu chí lựa chọn: Các thử nghiệm ngẫu nhiên và bán ngẫu nhiên so sánh caffeine với theophylline trong điều trị chứng ngưng thở ở trẻ non tháng và báo cáo ảnh hưởng đến tỷ lệ biến cố ngưng thở.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Mỗi tác giả đánh giá tính phù hợp và chất lượng thử nghiệm, trích xuất dữ liệu riêng biệt, so sánh và giải quyết những khác biệt. Các tác giả nghiên cứu đã được liên hệ để biết thêm thông tin.

Kết quả chính: Năm thử nghiệm bao gồm tổng cộng 108 trẻ được thu nhận. Chất lượng của hầu hết các thử nghiệm nhỏ này ở mức khá đến tốt.

Không có sự khác biệt về tỷ lệ thất bại điều trị (giảm ít hơn 50% tình trạng ngưng thở/nhịp tim chậm) giữa caffeine và theophylline sau một đến ba ngày điều trị (dựa trên hai nghiên cứu) hoặc điều trị năm đến bảy ngày (dựa trên một nghiên cứu).

Không có sự khác biệt về tỷ lệ ngưng thở trung bình giữa nhóm caffeine và theophylline sau một đến ba ngày điều trị (dựa trên năm thử nghiệm) và điều trị năm đến bảy ngày (dựa trên bốn thử nghiệm).

Tác dụng phụ, được biểu hiện bằng nhịp tim nhanh hoặc không dung nạp thức ăn dẫn đến thay đổi về liều lượng, thấp hơn ở nhóm dùng caffeine (nguy cơ tương đối tóm tắt là 0,17, KTC 95% 0,04 đến 0,72). Điều này đã được báo cáo và nhất quán trong ba nghiên cứu.

Không có thử nghiệm nào báo cáo việc sử dụng thông khí và không có dữ liệu để đánh giá tác động lên sự tăng trưởng và phát triển.

Kết luận của tác giả: Caffeine dường như có tác dụng ngắn hạn tương tự đối với chứng ngưng thở/nhịp tim chậm cũng như theophylline mặc dù caffeine có những lợi ích điều trị nhất định so với theophylline. Theophylline có liên quan đến tỷ lệ độc tính cao hơn. Khả năng sử dụng liều caffeine cao hơn có thể hiệu quả hơn ở trẻ cực non cần được đánh giá thêm trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Theophylline, truy cập ngày 2 tháng 10 năm 2023.
2. Henderson-Smart, D. J., & Steer, P. A. (2010). Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. The Cochrane database of systematic reviews, (1), CD000273. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000273.pub2
3. Pubchem, Theophylline, truy cập ngày 2 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội