Terbutalin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Terbutaline

Tên danh pháp theo IUPAC

5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-diol

Nhóm thuốc

Terbutaline thuộc nhóm nào? Thuốc giãn phế quản, giảm cơn co tử cung, chủ vận chọn lọc beta2

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R03 – Thuốc chữa hen

R03A – Thuốc Adrenergic dạng hít

R03AC – Thuốc chủ vận thụ thể Beta – 2 – Adrenergic có chọn lọc

R03AC03 – Terbutaline

R – Hệ hô hấp

R03 – Thuốc chữa hen

R03C – Thuốc Adrenergic dùng toàn thân

R03CC – Thuốc chủ vận thụ thể Beta – 2 – Adrenergic có chọn lọc

R03CC03 – Terbutaline

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

N8ONU3L3PG

Mã CAS

23031-25-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H19NO3

Phân tử lượng

225.28 g/mol

Cấu trúc phân tử

Terbutaline là một dẫn xuất của nhóm phenyletanolamines được thay thế catechol ở vị trí 5 bằng nhóm 2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 72.7Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 247°C

Điểm sôi: 419.2±40.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 1g/1.5 mL

Hằng số phân ly pKa: 8.7

Chu kì bán hủy: 5,7 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 2,5 mg và 5 mg.

Terbutaline sirô: 1,5 mg/5 ml.

Ống tiêm: terbutaline sulfate 0.5 mg/ml; terbutaline 1mg/ml. Bơm xịt đơn liều: 5 mg.

Bơm xịt định liều: 0,25 mg/liều.

Khí dung đơn liều: 5 mg/2 ml.

Khí dung đa liều: 10 mg/ml (50 ml).

Lọ bột hít chia liều: 0,5 mg (turbuhaler).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén terbutaline được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 °C, thuốc tiêm bảo quản ở 20 – 25 ºC, tránh ánh sáng. Thuốc viên hoặc siro phải để trong đồ bao gói kín. Dung dịch thuốc tiêm không được dùng nếu thấy biến màu và không để đông lạnh.

Không được pha loãng dung dịch terbutalin sulfat trong các dung dịch kiềm. Thuốc ổn định trong các dung dịch có pH dưới 7.

Nguồn gốc

Terbutaline là thuốc gì? Trong nửa đầu của thế kỷ 20, người ta bắt đầu nhận ra rằng một số chất có khả năng kích thích các thụ thể beta-adrenergic trên cơ trơn của đường hô hấp, dẫn đến sự giãn nở của cơ trơn và giảm triệu chứng của bệnh hen suyễn.

Trong quá trình tìm kiếm chất đối vận beta-adrenergic có hiệu quả và an toàn, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một số chất có khả năng ưu tiên kích thích thụ thể beta-2 hơn là beta-1. Việc này giúp giảm bớt các tác dụng phụ trên tim (nơi hiện diện chủ yếu của thụ thể beta-1). Terbutaline là một trong những chất đối vận beta-2 adrenergic được phát triển trong giai đoạn này.

Sau khi đã được kiểm nghiệm về hiệu quả và an toàn trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, Terbutaline đã được chấp nhận làm một phương pháp điều trị cho hen suyễn. Ngoài ra, nó cũng được sử dụng để ngăn chặn các cơn co bóp tử cung trong trường hợp cần trì hoãn việc sinh non.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Terbutalin sulfat, một amin tổng hợp có tính chất giao cảm, chủ yếu là một chất đối vận beta 2-adrenergic. Nó ưu tiên kích thích thụ thể beta của hệ thần kinh giao cảm mà không tác động lên thụ thể alpha.

Một trong những hiệu quả nổi bật của terbutalin là khả năng làm giãn cơ trơn phế quản và tử cung cũng như giãn mạch ngoại vi. Kết quả là việc giảm sức cản trở trong đường hô hấp, tăng dung tích thở ra trong vòng một giây (FEV1).

Cần lưu ý rằng, terbutaline không trực tiếp ảnh hưởng đến phân áp oxygen trong máu. Thuốc này cũng thúc đẩy sự tăng sản xuất của AMPc bằng cách kích hoạt enzyme adenyl cyclase.

So với metaproterenol và albuterol, terbutaline chủ yếu tác động mạnh mẽ lên thụ thể beta2 ở phế quản, cơ trơn tử cung, và mạch máu, trong khi có rất ít ảnh hưởng đối với thụ thể beta1 của tim.

Tuy nhiên, ở liều lượng cao, nó có thể kích thích tim và hệ thần kinh trung ương. Mặc dù terbutaline có thể làm tăng nhịp tim, nguyên nhân chính xác – liệu là do kích thích thụ thể beta1 hay phản ứng với sự thay đổi huyết áp do giãn mạch – vẫn cần được nghiên cứu thêm.

Ứng dụng trong y học

Terbutaline là một chất đối vận beta-2 adrenergic (beta-2 agonist) và có nhiều ứng dụng trong y học:

Điều trị bệnh hen suyễn: Terbutaline giãn cơ trơn phế quản, giúp giảm cơn hen và tăng cường luồng khí vào và ra phổi. Đối với bệnh nhân bị hen suyễn, nó giúp giảm triệu chứng như khó thở, ho, và tiếng rít.

Điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD): Mặc dù Terbutaline không chữa được COPD, nhưng nó có thể giúp làm giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Ngăn chặn sự co bóp tử cung và trì hoãn sinh non: Trong một số trường hợp, Terbutaline được sử dụng để ngăn chặn sự co bóp của tử cung trong quá trình chuyển dạ, nhằm trì hoãn việc sinh non. Tuy nhiên, việc sử dụng Terbutaline trong tình huống này đã trở thành đề tài tranh cãi vì mối quan ngại về an toàn và tác dụng phụ, đặc biệt khi sử dụng dài hạn.

Điều trị một số tình trạng khác: Trong một số trường hợp, Terbutaline có thể được sử dụng để điều trị tình trạng liên quan đến co thắt cơ trơn ở nơi khác, như trong điều trị co thắt đại tràng.

Dược động học

Hấp thu

Uống: Khi uống terbutalin sulfat, 30-50% liều thuốc được hấp thu từ hệ tiêu hóa. Viên nén và sirô bắt đầu phát huy tác dụng sau 30 phút, cải thiện chức năng phổi trong khoảng 1-2 giờ, đạt hiệu quả cao nhất sau 2-3 giờ và tác dụng kéo dài từ 4-8 giờ. Các biệt dược dạng viên kéo dài thời gian tác dụng mở rộng lên tới 12 giờ, với nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 4-6 giờ.

Tiêm dưới da: Terbutalin tiêm dưới da hấp thu nhanh, với tác dụng xuất hiện sau 5-15 phút, đỉnh điểm sau 30-60 phút và tác dụng kéo dài từ 1,5-4 giờ.

Hít hoặc khí dung: Chỉ khoảng 10% liều thuốc được hấp thu qua hô hấp, phần còn lại qua tiêu hóa. Tác dụng nhanh chóng sau vài phút, đạt đỉnh sau 1 giờ và kéo dài từ 4-6 giờ.

Phân bố

Terbutalin được phân bố vào sữa mẹ, nhưng lượng thuốc chuyển vào sữa chỉ chiếm dưới 1% liều uống.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa ở gan, chủ yếu thành những hợp chất không hoạt động liên kết với acid sulfuric.

Thải trừ

Sau tiêm: 90% Terbutaline liều dùng được loại trừ qua nước tiểu, trong đó 30% là các chất chuyển hóa và 60% là thuốc không thay đổi. Khoảng 3% liều dùng loại bỏ qua mật và qua phân.

Uống: Đa số được loại trừ dưới dạng hợp chất liên kết, chỉ ra thuốc có thể bị chuyển hóa trong tiêu hóa hoặc gan.

Thải trừ hoàn tất trong vòng 72-96 giờ sau một liều uống hoặc tiêm. Nửa đời cuối cùng sau tiêm dưới da là khoảng 5,7 giờ và sau uống liều đơn cho bệnh nhân hen là khoảng 3,4 giờ.

Phương pháp sản xuất

Quá trình sản xuất Terbutaline bắt đầu bằng việc brom hóa 3,5-dibenzyloxyacetophenone, thu được 3,5-dibenzyloxybromoacetophenone. Chất này sau đó phản ứng với N-benzyl-N-tert-butylamine, dẫn đến sự hình thành một chất trung gian dạng xeton. Cuối cùng, quá trình khử bằng H₂ trên Pd/C sẽ tạo ra Terbutaline.

Độc tính ở người

Khi bệnh nhân dùng Terbutaline quá liều, có thể xuất hiện các triệu chứng như: đau bụng, kích động, cảm giác như tim đập mạnh, co giật, đau và bó thắt ở ngực, biến đổi huyết áp, tim đập nhanh, rối loạn nhịp tim, cảm giác lo âu, đau đầu, run rẩy, miệng khô, nôn mửa, chóng mặt, mệt mỏi, cảm giác khó chịu và mất ngủ.

Khi gặp phải những triệu chứng này, nên ngừng sử dụng Terbutaline và đến cơ sở y tế để bắt đầu điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ khác.

Tính an toàn

Terbutaline khi dùng trong quá trình mang thai, đã có báo cáo về các tác dụng phụ nghiêm trọng, thậm chí dẫn đến tử vong. Ở phụ nữ mang thai, một số biểu hiện phản ứng không mong muốn bao gồm: tăng nhịp tim, biến đổi glucose huyết, hạ kali huyết, loạn nhịp tim, phù phổi, và thiếu máu cơ tim. Ở trẻ sơ sinh, tăng nhịp tim và hạ glucose huyết có thể xuất hiện.

Nên cân nhắc kỹ khi sử dụng thuốc này cho phụ nữ trong giai đoạn mang thai, đặc biệt khi điều trị co thắt phế quản, và chỉ nên sử dụng khi lợi ích cho sức khỏe mẹ vượt trội hơn nguy cơ cho thai nhi. Đối với việc sử dụng Terbutaline để tránh nguy cơ sinh non, chỉ nên chỉ định cho một số trường hợp cụ thể do có nguy cơ cao về biến chứng. Lưu ý rằng nhà sản xuất đã khuyến cáo không nên sử dụng thuốc trong tình huống này.

Về việc cho con bú, Terbutaline có thể chuyển vào sữa mẹ, nhưng thường ở lượng rất ít và không đủ để gây hại cho trẻ. Tuy nhiên, mẹ nên thận trọng và cân nhắc giữa lợi ích sức khỏe cho mình và tác dụng phụ tiềm ẩn cho trẻ. Nếu muốn tiếp tục dùng thuốc mà không ảnh hưởng đến con, mẹ nên tạm thời không cho con bú.

Chống chỉ định

Đối với tất cả các dạng thuốc: Không dùng cho người có quá mẫn cảm với terbutalin, thành phần của thuốc hoặc các amin có tác dụng giống thần kinh giao cảm.

Đối với dạng xịt: Tránh sử dụng khi cơn co thắt phế quản xảy ra sau việc bơm xịt thuốc hoặc khi bệnh nhân ho nhiều.

Đối với dạng tiêm:

Không dùng cho bệnh nhân mắc suy tim nặng, nhiễm độc giáp trạng.
Tránh sử dụng cho người có tăng huyết áp nặng hoặc chưa được kiểm soát, bao gồm cả tăng huyết áp do nhiễm độc thai nghén.
Không dành cho người mắc sản giật hoặc tiền sản giật.

Trong trường hợp dọa đẻ non:

Không sử dụng khi có nhiễm khuẩn nước ối, chảy máu tử cung.
Không dùng khi việc kéo dài thai kỳ đe dọa đến sức khỏe của mẹ hoặc thai nhi, đặc biệt trong trường hợp vỡ ối hoặc cổ tử cung giãn trên 4 cm.
Terbutalin sulfat dạng tiêm không nên sử dụng kéo dài quá 48-72 giờ để ức chế cơn co tử cung trong quá trình chuyển dạ.
Dạng uống của terbutalin sulfat không nên sử dụng trong quá trình chuyển dạ đẻ non, đặc biệt khi điều trị ngoại bệnh viện hoặc tại nhà.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc kích thích giao cảm: Không nên dùng đồng thời với terbutaline do nguy cơ tác động xấu lên hệ tim mạch. Tuy nhiên, thuốc kích thích giao cảm dạng khí dung dùng để làm giãn phế quản vẫn có thể sử dụng cho bệnh nhân đang dùng terbutaline dạng uống kéo dài.

Dẫn chất của Theophylin: Khi dùng chung với thuốc có tác dụng giao cảm (bao gồm cả terbutaline) và dẫn chất của theophylin như aminophylin, có thể tăng nguy cơ độc tính trên tim, gây ra loạn nhịp tim.

Thuốc ức chế MAO và thuốc chống trầm cảm 3 vòng: Cả hai có thể tăng nguy cơ tác động xấu lên hệ tim mạch khi kết hợp với terbutaline. Khi sử dụng chung, cần tiếp cận với sự thận trọng cao độ.

Halothan: Trong các phẫu thuật, việc kết hợp halothan và terbutaline có thể gây co tử cung, tăng nguy cơ chảy máu, và gây rối loạn nhịp thất nghiêm trọng.

Thuốc lợi tiểu quai và thiazid: Khi dùng chung, có thể gây ra biến đổi trong điện tâm đồ và/hoặc làm giảm kali huyết.

Thuốc chẹn beta-adrenergic (như propranolol): Nên tránh kết hợp với terbutaline.

Lưu ý khi sử dụng Terbutaline

Bệnh đường hô hấp

Đối với bệnh lý đường hô hấp, thuốc chủ vận beta2 tác dụng nhanh thông qua việc hít qua miệng được sử dụng như một phương tiện hiệu quả để điều trị cơn co thắt phế quản trong hen và bệnh tắc nghẽn đường thở mạn tính. Tuy nhiên, chúng không nên được sử dụng thường xuyên (nghĩa là hơn 4 lần mỗi ngày) như một phương pháp điều trị duy trì cho bệnh hen.

Nếu cơn hen không được kiểm soát hoàn toàn sau tiêm terbutalin dưới da hoặc triệu chứng tái phát chỉ sau vài giờ, có nguy cơ biến chứng thành hen nặng và bệnh nhân cần được nhập viện ngay lập tức.

Terbutalin sulfat dạng tiêm yêu cầu sự thận trọng khi dùng cho bệnh nhân mắc đái tháo đường, tăng huyết áp, cường giáp, tiền sử co giật hoặc các vấn đề liên quan đến tim. Các tác dụng phụ liên quan đến tim có thể yêu cầu dừng thuốc. Liều cao qua tĩnh mạch có thể làm nặng thêm tình trạng đái tháo đường và dẫn đến nhiễm toan ceton.

Thuốc chủ vận beta2 ở liều cao, chủ yếu qua đường tiêm, có khả năng gây ra giảm kali trong máu. Việc theo dõi kali huyết là cần thiết, đặc biệt khi dùng kết hợp với các thuốc có tác dụng giảm kali, trong tình huống oxy máu giảm hoặc có nguy cơ rối loạn nhịp tim.

Lưu ý, các thuốc chẹn beta, bao gồm cả thuốc giảm đau mắt, có thể làm giảm tác dụng của thuốc kích thích beta2.

Sản khoa

Việc sử dụng các thuốc chủ vận beta2 toàn thân không luôn an toàn và có thể bộc lộ các vấn đề tim mạch đã tồn tại mà trước đây không được biết đến. Các biến cố nghiêm trọng, thậm chí tử vong, liên quan đến việc sử dụng terbutalin sulfat ở phụ nữ mang thai đã được ghi nhận: các vấn đề như tim đập nhanh, tăng glucose huyết tạm thời, giảm kali huyết, loạn nhịp tim, phù phổi, và thiếu máu ở cơ tim. Thêm vào đó, thai nhi cũng có thể trải qua tình trạng tim đập nhanh và giảm glucose huyết.

Nguy cơ gặp phải các biến cố nghiêm trọng thường cao hơn bất kỳ lợi ích tiềm năng nào khi sử dụng terbutalin để ngăn chặn cơn co tử cung kéo dài (quá 48-72 giờ) hoặc cấp tính thông qua tiêm hoặc uống. Nhà sản xuất cũng rõ ràng cảnh báo rằng terbutalin sulfat dạng uống không nên được sử dụng để ngăn chặn hoặc duy trì cơn co tử cung và đã chống chỉ định việc sử dụng thuốc với mục đích này.

Hơn nữa, theo khuyến cáo của nhà sản xuất, terbutalin chỉ nên được sử dụng một cách thận trọng cho phụ nữ mang thai khi cần điều trị cơn co thắt phế quản trong giai đoạn chuyển dạ, và chỉ khi lợi ích sức khỏe vượt trội hơn rủi ro tiềm ẩn.

Thể thao

Lưu ý rằng việc sử dụng thuốc này có thể dẫn đến kết quả dương tính trong kiểm tra chống doping.

Một vài nghiên cứu của Terbutaline trong Y học

Hiệu quả của bơm terbutaline trong phòng ngừa sinh non. Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

Effectiveness of terbutaline pump for the prevention of preterm birth. A systematic review and meta-analysis

Bối cảnh: Truyền terbutaline dưới da (SQ terbutaline) bằng máy bơm được sử dụng ở phụ nữ mang thai như một tác dụng giảm co duy trì kéo dài (trên 48-72 giờ) sau khi điều trị cấp tính các cơn co thắt sinh non. Hiệu quả và độ an toàn của phương pháp giảm đau duy trì này chưa được xác định rõ ràng.

Chúng tôi nhằm mục đích đánh giá một cách có hệ thống tính hiệu quả và an toàn của việc truyền terbutaline dưới da (SQ) bằng bơm để duy trì tình trạng giảm co thắt.

Phương pháp luận/kết quả chính: MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Thư viện Cochrane, Trung tâm Đánh giá và Phổ biến cơ sở dữ liệu, dữ liệu giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường và tài liệu xám đã được tìm kiếm cho đến tháng 4 năm 2011 cho các nghiên cứu thực nghiệm và quan sát có liên quan.

Hai thử nghiệm ngẫu nhiên, một thử nghiệm không ngẫu nhiên và 11 nghiên cứu quan sát đáp ứng tiêu chí thu nhận. Các nghiên cứu không so sánh chỉ được xem xét đối với các tác hại liên quan đến máy bơm.

Chúng tôi loại trừ các báo cáo trường hợp nhưng tìm kiếm bản tóm tắt của FDA về dữ liệu giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường. Các hồ sơ không phải tiếng Anh mà không có bản tóm tắt bằng tiếng Anh sẽ bị loại trừ.

Bằng chứng về độ bền thấp từ các nghiên cứu quan sát có nguy cơ thiên vị bơm terbutaline SQ về kết quả sinh con ở <32 và <37 tuần, số ngày kéo dài thai kỳ trung bình và tử vong sơ sinh.

Các nghiên cứu quan sát về nguy cơ sai lệch từ trung bình đến cao cũng cho thấy lợi ích đối với các kết quả thay thế khác, chẳng hạn như cân nặng khi sinh và nhập đơn vị chăm sóc đặc biệt cho trẻ sơ sinh (NICU). Một số trường hợp tử vong mẹ và biến cố tim mạch ở mẹ đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc giảm co terbutaline.

Kết luận/ý nghĩa: Mặc dù bằng chứng cho thấy rằng liệu pháp bơm có thể có lợi trong việc duy trì quá trình giảm co thắt, nhưng độ tin cậy của chúng tôi về giá trị và khả năng tái diễn của nó là thấp, cho thấy rằng việc sử dụng nó nên được giới hạn trong bối cảnh nghiên cứu. Những lo ngại về sự an toàn của liệu pháp vẫn tồn tại.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Terbutaline, truy cập ngày 30 tháng 9 năm 2023.
Gaudet LM, Singh K, Weeks L, Skidmore B, Tsertsvadze A, Ansari MT. Effectiveness of terbutaline pump for the prevention of preterm birth. A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(2):e31679. doi: 10.1371/journal.pone.0031679. Epub 2012 Feb 21. PMID: 22363704; PMCID: PMC3283660.
Pubchem, Terbutaline, truy cập ngày 30 tháng 9 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội