Teprenon
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Teprenon
Tên danh pháp theo IUPAC
(5E,9E,13E)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị loét dạ dày – tá tràng
Mã UNII
57B67OXM8F
Mã CAS
3796-63-2
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C23H38O
Phân tử lượng
330.5 g/mol
Cấu trúc phân tử
Teprenon là xeton terpene, trong đó nhóm (9E, 13E)-geranylgernayl được liên kết với một trong các alpha-metyls của axeton.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 0
Số liên kết hydro nhận: 1
Số liên kết có thể xoay: 12
Diện tích bề mặt tôpô: 17.1 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 24
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 206°C
Điểm sôi: 442.2 ± 24.0°C ở 760mmHg
Tỷ trọng riêng: 183.7 g/mL
Độ tan trong nước: 0.0016 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 19.6
Cảm quan
Teprenon có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong ethanol, DMSO và thực tế không tan trong nước.
Dạng bào chế
Viên nang: 50mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Viên nang teprenon nên được bảo quản kín trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng từ 15 – 30°C, tránh ánh sáng trực tiếp và hơi ẩm.
Nguồn gốc
Teprenon là một chất đồng đẳng của terpene, là những chất hữu cơ có trong tự nhiên được tìm thấy trong các loại tinh dầu trong cây và nhựa cây. Theo đó, các chất này từ lâu đã được biết đến với đặc tính làm phục hồi tổn thương mô.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Hiện tại, cơ chế hoạt động của teprenon vẫn chưa được hiểu một cách rõ ràng. Tuy nhiên, thuốc được cho là có tác dụng kích thích tổng hợp các glycoprotein phân tử lớn và phospholipid – những thành phần chính của chất nhầy và niêm mạc tham gia vào quá trình tái sinh và bảo vệ niêm mạc dạ dày. Đồng thời, thuốc còn ngăn cản sự suy giảm khả năng tái sinh của tế bào niêm mạc dạ dày và đẩy mạnh quá trình phục hồi các tổn thương.
Ngoài ra, teprenon cũng làm tăng nồng độ bicarbonate (yếu tố bảo vệ niêm mạc) trong chất nhầy dạ dày. Hơn nữa, thuốc còn có khả năng cải thiện lưu lượng máu qua niêm mạc dạ dày sau khi bị suy giảm tuần hoàn do các nguyên nhân như sốc mất máu hoặc do stress. Do đó, teprenon có hiệu quả lâm sàng cao đối với viêm dạ dày cấp, cơn cấp của viêm dạ dày mạn cũng như loét dạ dày.
Ứng dụng trong y học
Chống loét và cải thiện các tổn thương niêm mạc dạ dày
Teprenon đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị các vết loét trên niêm mạc dạ dày ở chuột thí nghiệm cũng như cải thiện đáng kể các loại tổn thương của niêm mạc dạ dày. Đồng thời, teprenon cũng không làm ảnh hưởng đến chức năng sinh lý của dạ dày như tiết dịch và co bóp.
Thúc đẩy sự sinh tổng hợp của glycoprotein và mucopolysaccarid
Teprenon có khả năng thúc đẩy sự sinh tổng hợp của glycoprotein và mucopolysaccarid (những thành phần cơ bản của chất nhầy), đồng thời thúc đẩy quá trình tái sinh và bảo vệ niêm mạc dạ dày ở người và chuột. Hơn nữa, teprenon cũng làm tăng nồng độ bicarbonate trong chất nhầy dạ dày.
Tăng cường sự sinh tổng hợp của prostaglandin ở niêm mạc dạ dày
Thí nghiệm trên chuột đã chứng minh rằng teprenon làm tăng sự tổng hợp prostaglandin trong niêm mạc dạ dày ở vùng môn vị và hang vị.
Cải thiện tuần hoàn niêm mạc dạ dày
Teprenon cũng có khả năng cải thiện tuần hoàn của niêm mạc dạ dày sau khi bị suy giảm tuần hoàn do các nguyên nhân như sốc mất máu hoặc do stress.
Dược động học
Hấp thu
Ở người khỏe mạnh, sau khi uống một liều 150mg sau bữa ăn, nồng độ đỉnh trong huyết tương của teprenon là 1.669 ng/ml, đạt được trong vòng 5 giờ. Tuy nhiên, nồng độ trong huyết tương đạt được tại một đỉnh khác là 675 ng/ml sau khi uống 10 giờ. Theo đó, biểu hiện của 2 pha này là do sự khác biệt trong thời gian cần thiết để đạt được nồng độ tối đa.
Phân bố
Các dữ liệu về khả năng phân bố của teprenon vẫn chưa được hiểu rõ, tuy nhiên sau khi cho chuột uống liều 125 mg/kg teprenon gắn 14C, khoảng 27% lượng thuốc dùng được hấp thu vào hệ thống bạch huyết trong vòng 24 giờ. Trong đó, khoảng 84,4% liều thuốc ở dạng chưa chuyển hóa.
Đồng thời, hoạt tính phóng xạ ở gan, đường tiêu hóa (dạng chưa chuyển hóa gắn ở bề mặt niêm mạc), tuyến thượng thận, thận và tụy cao hơn so với hoạt tính phóng xạ ở trong máu. Ngoài ra, hoạt tính phóng xạ ở não và tinh hoàn là tương đương trong máu.
Chuyển hóa
Sự chuyển hóa của teprenon chưa được xác định.
Thải trừ
Khoảng 22,7% và 29,3% liều teprenon được thải trừ tương ứng qua nước tiểu và qua phân trong vòng 4 ngày sau khi uống. Ngoài ra, thuốc cũng được thải trừ qua khí thở ra với khoảng 27,7% liều dùng trong vòng 3 ngày.
Độc tính ở người
Các tác dụng phụ xảy ra trong quá trình sử dụng teprenon tương đối hiếm, có thể bao gồm: Táo bón, đầy bụng, tăng nhẹ enzyme gan GOT và GPT, nhức đầu, phát ban. Ngoài ra còn có thể tăng nồng độ cholesterol toàn phần.
Tính an toàn
Độc tính bán cấp
Ở chuột uống teprenon liều 62,5; 250; 1.000 hoặc 4.000 mg/kg/ngày trong 13 tuần liên tục, kết quả cho thấy chức năng gan và thận bị ảnh hưởng nhẹ ở mức liều cao hơn 250 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, các tổn thương này có thể hồi phục sau khi ngưng thuốc.
Ở chó uống teprenon ở liều 62,5; 250 hoặc 1.000 mg/kg/ngày trong 5 tuần liên tục, kết quả cho thấy sự xuất hiện của các triệu chứng như buồn nôn, lông tăng chất nhờn, và tăng trọng lượng gan ở mức liều cao hơn 250 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, không có sự ảnh hưởng đến mô bệnh học.
Độc tính mạn
Ở chuột uống teprenon liều 31,3; 62,5; 250 hoặc 1.000 mg/kg/ngày trong 52 tuần liên tục, kết quả cho thấy có sự tổn thương nhẹ ở gan ở mức liều cao hơn 250 mg/kg/ngày.
Ở chó uống teprenon liều 10; 100 hoặc 1.000 mg/kg/ngày trong 52 tuần liên tục, kết quả cho thấy không có bất thường nào ở mức liều thấp hơn 100 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, ở mức liều 1.000 mg/kg/ngày, có sự gia tăng các hoạt động của các enzyme chuyển hóa thuốc tại gan. Ngoài ra, không có sự thay đổi nào liên quan đến thuốc.
Độc tính sinh sản
Giai đoạn trước khi có thai và giai đoạn đầu của thai kỳ
Ở chuột uống teprenon mức liều 100 – 4.000 mg/kg/ngày trước khi thụ thai và trong giai đoạn đầu của thai kỳ, không có sự bất thường nào về khả năng sinh sản của chuột mẹ cũng như sự phát triển của bào thai.
Giai đoạn hình thành các cơ quan của thai
Ở chuột uống teprenon mức liều 100 – 4.000 mg/kg/ngày, không có sự ảnh hưởng đến sự phát triển của thai trong giai đoạn hình thành các cơ quan. Hơn nữa, ở giai đoạn sau khi sinh của chuột con khi chuột mẹ dùng liều 500 mg/kg/ngày hoặc cao hơn, có sự thay đổi về mô học của tuyến thượng thận, tuy nhiên sự phát triển của các chức năng trong giai đoạn sau sinh và sơ sinh không có ảnh hưởng nào tiêu cực.
Giai đoạn chu sinh và giai đoạn cho con bú
Ở chuột uống teprenon mức liều 100 – 4.000 mg/kg/ngày trong giai đoạn chu sinh và cho con bú, không có ảnh hưởng nào đến sự sinh sản và nuôi con, tuy nhiên có sự chậm lớn ở những chuột con có mẹ uống liều 500 mg/kg/ngày hoặc cao hơn.
Tương tác với thuốc khác
Dữ liệu về tương tác của teprenon với các loại thuốc khác chưa được nghiên cứu.
Lưu ý khi sử dụng Teprenon
Tính an toàn và hiệu quả của teprenon đối với trẻ em, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú vẫn chưa được xác định. Do đó, chỉ sử dụng thuốc cho các đối tượng này sau khi đã cân nhắc giữa các yếu tố lợi ích và nguy cơ.
Mặc dù tương đối hiếm nhưng teprenon có thể gây ra tác dụng phụ nhức đầu, do đó cần thận trọng đối với các bệnh nhân cần thực hiện các hoạt động điều khiển máy móc hoặc lái xe.
Khi có triệu chứng phát ban da, cần ngưng thuốc ngay.
Một vài nghiên cứu của Teprenon trong Y học
Chất chống loét teprenon ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C: điều trị tiềm năng cho bệnh viêm gan C
Cơ sở: Trước đây các nhà nghiên cứu này đã báo cáo rằng chất ức chế men khử 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, statin, ức chế sự sao chép RNA của virus viêm gan C (HCV). Hơn nữa, các báo cáo gần đây cho thấy rằng statin có liên quan đến việc giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và giảm áp lực cửa ở bệnh nhân xơ gan.
Các statin thể hiện hoạt tính chống HCV bằng cách ức chế quá trình geranylgeranyl hóa các protein vật chủ cần thiết cho sự sao chép HCV RNA. Geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) là chất nền cho geranylgeranyltransferase. Do đó, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra tiềm năng của các hợp chất geranyl có cấu trúc hóa học tương tự như cấu trúc hóa học của GGPP để ức chế sự sao chép của HCV RNA.
Phương pháp: Kiểm tra các hợp chất geranyl [geranylgeraniol, axit geranylgeranoic, vitamin K (2) và teprenon (Selbex)] về tác dụng của chúng đối với sự sao chép HCV RNA bằng cách sử dụng các tế bào sao chép HCV RNA có chiều dài bộ gen (hệ thống xét nghiệm OR6) và JFH-1 hệ thống nuôi cấy tế bào nhiễm trùng. Teprenon là thành phần chính của chất chống loét.
Các nhà nghiên cứu cũng kiểm tra các hoạt động chống HCV của các hợp chất geranyl kết hợp với interferon (IFN) -α hoặc statin.
Kết quả: Trong số các hợp chất geranyl được thử nghiệm, chỉ có teprenon thể hiện hoạt tính chống HCV ở nồng độ có thể đạt được trên lâm sàng. Tuy nhiên, các chất chống loét khác được thử nghiệm không có tác dụng ức chế sự sao chép của HCV RNA.
Sự kết hợp của teprenon và IFN-α thể hiện tác dụng ức chế mạnh sự sao chép HCV RNA. Mặc dù một mình teprenon không ức chế geranylgeranylation, nhưng đáng ngạc nhiên là tác dụng ức chế geranylgeranylation của statin được tăng cường khi điều trị chung với teprenon.
Kết luận: Chất chống loét teprenon ức chế sự sao chép của HCV RNA và tăng cường hoạt động ức chế của statin chống lại quá trình geranylgeranylation. Chức năng mới được phát hiện này của teprenon có thể cải thiện việc điều trị các bệnh gan liên quan đến HCV như một chất bổ trợ cho statin.
Tài liệu tham khảo
- 1. Drugbank, Teprenon, truy cập ngày 16 tháng 6 năm 2022.
- 2. Ikeda, M., Kawai, Y., Mori, K., Yano, M., Abe, K., Nishimura, G., Dansako, H., Ariumi, Y., Wakita, T., Yamamoto, K., & Kato, N. (2011). Anti-ulcer agent teprenon inhibits hepatitis C virus replication: potential treatment for hepatitis C. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver, 31(6), 871–880. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02499.x
- 3. Pubchem, Teprenon, truy cập ngày 16 tháng 6 năm 2022.
- 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội