Tamoxifen

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tamoxifen

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L02 – Liệu pháp nội tiết tố

L02B – Hormone antagonists và các tác nhân liên quan

L02BA – Chống Estrogen

L02BA01 – Tamoxifen

Mã UNII

094ZI81Y45

Mã CAS

10540-29-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H29NO

Phân tử lượng

371.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tamoxifen là một hợp chất amino bậc ba và một stilbenoid. Nó có nguồn gốc từ hydrua của stilbene.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 12.5Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 97°C

Điểm sôi: 482.3±33.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00102 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.76

Chu kì bán hủy: 7 ngày

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: > 99%

Dạng bào chế

Viên nén Thuốc tamoxifen 10mg, 20 mg tamoxifen (dưới dạng muối citrat).

Thuốc nước để uống: tamoxifen (dưới dạng muối citrat) 10 mg/5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản thuốc trong bao bì kín, ở nơi mát (20 – 25 °C), khô và tránh ánh sáng mạnh.

Nguồn gốc

Tamoxifen là thuốc gì? Vào cuối những năm 1950, giới dược phẩm đang tìm kiếm hợp chất chống estrogen mới. Họ hy vọng sẽ tạo ra thuốc tránh thai hiệu quả. Arthur L Walpole, một nhà nội tiết, dẫn đầu một nhóm nghiên cứu tại Alderley Park của ICI Pharmaceuticals. Năm 1962, nhà hóa học Dora Richardson tạo ra tamoxifen, ban đầu được biết đến với tên ICI-46.474, trong dự án tìm kiếm thuốc tránh thai.

Mặc dù được tạo ra như một chất ức chế estrogen, hợp chất này lại kích thích rụng trứng. Walpole đã đăng ký bằng sáng chế tại Anh vào 1962. Tuy nhiên, Mỹ liên tục từ chối bằng sáng chế cho tamoxifen cho đến những năm 1980. Mối quan hệ giữa estrogen và ung thư vú không mới, nhưng ICI không coi việc điều trị ung thư là ưu tiên. Walpole đã phải phản đối mạnh mẽ để tiếp tục hỗ trợ cho tamoxifen.

Walpole và đội ngũ của mình, bao gồm Richardson, G. A. Snow, G. E. Paget và J. K. Walley, đã đưa ra những đóng góp quan trọng cho sự phát triển của tamoxifen.

Ngoài ra, tamoxifen cũng nằm trong ba loại thuốc mà Dr. Judah Folkman tại Trường Y Harvard phát triển. Folkman nhận ra tầm quan trọng của sự hình thành mạch máu trong sự phát triển của ung thư.

Mặc dù các thuốc kháng estrogen khác đã xuất hiện trước tamoxifen, chúng lại gặp vấn đề về độc tính. Tamoxifen, sau những thử nghiệm lâm sàng ở Bệnh viện Christie và Bệnh viện Queen Elizabeth, chứng minh hiệu quả thuyết phục đối với bệnh ung thư vú giai đoạn muộn.

Sự hiểu biết về dược lý của SERM đã được khám phá và giải mã trong những năm 1980, mở ra hướng mới cho việc điều trị và phòng ngừa bệnh ở phụ nữ sau mãn kinh.

Dù doanh số bán tamoxifen tăng cao, ICI vẫn không tin tưởng vào tiềm năng của thị trường. Tuy nhiên, nhờ sự tin tưởng và quan tâm từ giới y học và khoa học, tamoxifen đã chiếm lĩnh một vị trí quan trọng. Dora Richardson đã viết về lịch sử của tamoxifen, chia sẻ câu chuyện cá nhân từ những bệnh nhân được cứu sống nhờ thuốc này.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Thuốc tamoxifen có tác dụng gì? Tamoxifen, một chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc, hiệu quả trong việc ức chế sự phát triển và thúc đẩy quá trình tự hủy của các khối u có thụ thể estrogen dương tính. Một đặc điểm nổi bật của nó là thời gian tác dụng kéo dài, bởi chất chuyển hóa hoạt động N-desmethyltamoxifen có thời gian bán hủy dài đến khoảng 2 tuần. Tuy nhiên, liều lượng cao có thể dẫn đến các biến chứng như khó thở hay co giật, và sử dụng nó tăng nguy cơ phát triển khối u ác tính ở tử cung.

Tác dụng chính của Tamoxifen là cạnh tranh ức chế sự gắn kết của estrogen với thụ thể của mình, điều này đặc biệt quan trọng trong việc ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư vú. Tamoxifen cũng làm giảm mức độ của yếu tố tăng trưởng khối u α và yếu tố tăng trưởng giống insulin 1, đồng thời tăng lượng globulin gắn hormone sinh dục, giảm sự khả dụng của estradiol tự do. Những điều chỉnh này đều hướng tới việc giảm kích thích sự phát triển của khối u.

Đồng thời, Tamoxifen có khả năng gây ra apoptosis trong các tế bào dương tính với thụ thể estrogen, một phản ứng có thể xuất phát từ việc ức chế protein kinase C và ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc sử dụng tamoxifen có thể làm tăng nồng độ ion canxi trong tế bào và ty thể lên tới 3 lần hoặc tác động đến yếu tố tăng trưởng khối u β.

Ứng dụng trong y học

Tamoxifen là một dược phẩm quan trọng được sử dụng chủ yếu trong điều trị và phòng ngừa ung thư vú ở phụ nữ. Dưới đây là một số ứng dụng chính của Tamoxifen trong y học:

Điều trị Ung thư vú: Tamoxifen là một chất chọn lọc receptor estrogen (SERM). Nó hoạt động bằng cách cạnh tranh với estrogen để gắn kết với các receptor estrogen trên các tế bào ung thư vú, từ đó ngăn chặn tác động kích thích của estrogen lên các tế bào này. Do đó, nó làm chậm hoặc ngăn chặn sự phát triển của các tế bào ung thư vú dẫn đến việc giảm tiến trình của bệnh.

Phòng ngừa Ung thư vú: Đối với những phụ nữ có nguy cơ cao mắc bệnh ung thư vú (do tiền sử gia đình hoặc các yếu tố khác), Tamoxifen có thể được chỉ định như một phương pháp phòng ngừa.

Ung thư vú giai đoạn sớm: Đối với những phụ nữ mắc ung thư vú giai đoạn sớm và có receptor estrogen dương tính, Tamoxifen có thể giúp giảm nguy cơ tái phát và tăng tỷ lệ sống sót.

Sau phẫu thuật: Tamoxifen thường được chỉ định sau khi loại bỏ khối u ung thư vú như một phần của liệu pháp hậu phẫu thuật để giảm nguy cơ tái phát.

Điều trị nam giới: Trong một số trường hợp, Tamoxifen cũng có thể được sử dụng để điều trị ung thư vú ở nam giới.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Tamoxifen được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ cao nhất trong huyết thanh sau khoảng 4 – 7 giờ. Với việc dùng thuốc ổn định ở liều 40 mg mỗi ngày, nồng độ trong huyết thanh đạt mức ổn định sau khoảng 4 – 6 tuần. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng nồng độ tamoxifen trong huyết thanh có thể biến đổi đáng kể giữa các bệnh nhân.

Phân bố

Tamoxifen chủ yếu liên kết với albumin trong huyết thanh, với tỷ lệ liên kết lên đến hơn 99%.

Chuyển hóa

Tamoxifen được chuyển hóa qua các isoenzym CYP34A, CYP2C9 và CYP2D6 thuộc hệ thống cytochrom P450. Chất chuyển hóa chính là N-desmethyltamoxifen và ở mức độ thấp hơn, 4-hydroxytamoxifen. Cả hai metabolit này có khả năng tiếp tục được chuyển hóa thành 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen, một chất có ái lực cao đối với thụ thể estrogen.

Thải trừ

Nửa đời của Tamoxifen khoảng 7 ngày, trong khi N-desmethyl-tamoxifen có nửa đời dài hơn, khoảng 14 ngày. Chủ yếu, Tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó được loại trừ thông qua hệ thống gan – ruột và được bài tiết qua phân, trong khi việc bài tiết qua nước tiểu chỉ chiếm một phần rất nhỏ.

Phương pháp sản xuất

Tamoxifen được tổng hợp dựa trên desoxybenzoin. Trong quá trình này, desoxybenzoin được biến đổi thông qua sự thế hợp bằng alkanol dựa trên các phương pháp tiêu chuẩn. Quá trình phản ứng loại bỏ tạo ra một liên kết olefinic, được xúc tác bởi axit. Quá trình tổng hợp này tạo ra các đồng phân với tỷ lệ gần như bằng nhau giữa Z (trans) và E (cis). Để thu được dạng tamoxifen mong muốn (Z), các đồng phân này có thể được phân lập thông qua phương pháp kết tinh riêng lẻ.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ của tamoxifen? Tamoxifen được cơ thể tiếp nhận khá tốt, mang lại ít tác dụng phụ hơn so với estrogen và androgen. Các biểu hiện phổ biến nhất khi sử dụng thuốc bao gồm cảm giác nóng bừng, buồn nôn và nôn mửa, chiếm khoảng 25% trường hợp và hiếm khi đến mức cần ngừng thuốc.

Những triệu chứng xuất hiện khi dùng quá liều tamoxifen liên quan đến tác động lên hệ thần kinh, bao gồm cảm giác run rẩy, phản xạ tăng, loạng choạng, mệt mỏi và chóng mặt. Những biểu hiện này thường xuất hiện trong vòng 3 – 5 ngày từ lúc bắt đầu dùng thuốc và giảm đi sau 2 – 5 ngày dừng thuốc. Điều này thường gặp ở những người dùng liều lớn hơn 400 mg/m2 và tiếp tục với liều duy trì 150 mg/m2 mỗi lần, hai lần mỗi ngày. Hiện tại, chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho trường hợp quá liều, chỉ cần tiến hành điều trị triệu chứng và hỗ trợ bệnh nhân.

Tính an toàn

Tamoxifen khi sử dụng trong thời kỳ mang thai đã được chứng minh là có liên quan với các tình trạng như sảy thai, dị tật bẩm sinh, tử vong thai nhi và chảy máu âm đạo. Do đó, phụ nữ mang thai nên tránh sử dụng tamoxifen.

Chúng ta chưa chắc chắn liệu tamoxifen có chuyển vào sữa mẹ hay không, vì thế, người mẹ đang cho con bú nên tránh sử dụng thuốc. Trong trường hợp cần thiết, người mẹ cần cân nhắc giữa việc ngừng cho con bú và ngừng sử dụng thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Kiêng ăn gì khi uống tamoxifen? Tránh sử dụng tamoxifen cùng với các chất chống đông thuộc nhóm coumarin, vì có thể gia tăng tác dụng chống đông.

Bromocriptin có khả năng tăng nồng độ tamoxifen trong máu.

Các thuốc estrogen có thể làm giảm hiệu quả điều trị của tamoxifen.

Alopurinol tăng cường độc tính lên gan khi dùng chung với tamoxifen.

Rifampicin và aminoglutethimid giảm nồng độ tamoxifen trong huyết thanh.

Tamoxifen giảm nồng độ của letrozol trong huyết thanh.

Lưu ý khi sử dụng Tamoxifen

Có nguy cơ giảm số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong máu.

Người có tình trạng tăng lipoprotein huyết hoặc bệnh về gan trước đó cần lưu ý khi sử dụng thuốc.

Ở trẻ em, sự an toàn và hiệu quả của tamoxifen chưa được xác định rõ ràng.

Phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh cần được theo dõi chặt chẽ khi sử dụng tamoxifen vì thuốc có thể gây ra hiện tượng phóng noãn.

Tamoxifen có thể gây ra các biến đổi ở nội mạc tử cung, bao gồm sự tăng sản, hình thành polyp, ung thư và sarcoma tử cung. Những phụ nữ sử dụng tamoxifen cần được theo dõi sát sao và nếu xuất hiện triệu chứng như chảy máu âm đạo, kinh nguyệt không đều hoặc đau ở phần dưới bụng, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ.

Một vài nghiên cứu của Tamoxifen trong Y học

Thuốc ức chế Aromatase so với tamoxifen ở phụ nữ tiền mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn đầu dương tính với thụ thể estrogen được điều trị bằng ức chế buồng trứng: phân tích tổng hợp ở cấp độ bệnh nhân trên 7030 phụ nữ từ bốn thử nghiệm ngẫu nhiên

Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials

Bối cảnh: Đối với những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen (ER) giai đoạn đầu, tamoxifen bổ trợ giúp giảm 1/3 tỷ lệ tử vong do ung thư vú trong 15 năm. Thuốc ức chế aromatase có hiệu quả hơn tamoxifen ở phụ nữ sau mãn kinh nhưng không hiệu quả ở phụ nữ tiền mãn kinh khi sử dụng mà không ức chế buồng trứng. Chúng tôi nhằm mục đích điều tra xem liệu phụ nữ tiền mãn kinh được điều trị bằng thuốc ức chế buồng trứng có được hưởng lợi từ thuốc ức chế aromatase hay không.

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện phân tích tổng hợp dữ liệu từng bệnh nhân từ các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh thuốc ức chế aromatase (anastrozole, exemestane hoặc letrozole) với tamoxifen trong 3 hoặc 5 năm ở phụ nữ tiền mãn kinh bị ung thư vú dương tính với ER được điều trị ức chế buồng trứng (goserelin hoặc triptorelin) hoặc cắt bỏ.

Chúng tôi đã thu thập dữ liệu về các đặc điểm cơ bản, ngày tháng và vị trí của bất kỳ đợt tái phát ung thư vú hoặc ung thư nguyên phát thứ hai nào cũng như ngày tháng và nguyên nhân tử vong. Kết quả chính là tái phát ung thư vú (xa, tại chỗ hoặc đối diện), tử vong do ung thư vú, tử vong không tái phát và tử vong do mọi nguyên nhân.

Vì tái phát xa luôn dẫn đến tử vong do ung thư vú vài năm sau khi xảy ra, trong khi tái phát tại chỗ và ung thư vú đối diện mới thường không gây tử vong, phân tích tái phát xa được trình bày riêng. Các phân tích xếp hạng nhật ký theo ý định điều trị tiêu chuẩn đã ước tính tỷ lệ sự kiện đầu tiên (RR) và khoảng tin cậy (CI) của chúng.

Kết quả: Chúng tôi đã thu được dữ liệu từ tất cả bốn thử nghiệm đã xác định (thử nghiệm ABCSG XII, SOFT, TEXT và HOBOE), bao gồm 7030 phụ nữ có khối u dương tính với ER được đăng ký từ ngày 17 tháng 6 năm 1999 đến ngày 4 tháng 8 năm 2015. Thời gian theo dõi trung bình là 8 năm (IQR 6·1-9·3).

Tỷ lệ tái phát ung thư vú ở những phụ nữ được dùng thuốc ức chế aromatase thấp hơn so với những phụ nữ được dùng tamoxifen (RR 0·79, 95% CI 0·69-0·90, p=0·0005). Lợi ích chính được thấy ở các năm 0-4 (RR 0·68, 99% CI 0·55-0·85; p<0·0001), giai đoạn mà các phương pháp điều trị khác nhau, với 3·2% (KTC 95% 1·8-4·5) giảm tuyệt đối nguy cơ tái phát sau 5 năm (6·9% so với 10·1%). Không có thêm lợi ích hoặc mất lợi ích trong các năm 5-9 (RR 0·98, 99% CI 0·73-1·33, p=0·89) hoặc sau năm 10. Tái phát xa đã giảm khi dùng chất ức chế aromatase (RR 0·83, 95% CI 0·71-0·97; p=0·018).

Không có sự khác biệt đáng kể giữa các phương pháp điều trị tử vong do ung thư vú (RR 1·01, 95% CI 0·82-1·24; p=0·94), tử vong không tái phát (1·30, 0·75-2·25 ; p=0·34), hoặc tử vong do mọi nguyên nhân (1·04, 0·86-1·27; p=0·68). Tỷ lệ gãy xương khi dùng thuốc ức chế aromatase cao hơn so với tamoxifen (227 [6·4%] trong số 3528 phụ nữ được dùng thuốc ức chế aromatase so với 180 [5·1%] trong số 3502 phụ nữ được dùng tamoxifen; RR 1·27 [95% CI 1·04-1·54]; p=0·017).

Tử vong không phải do ung thư vú (30 [0·9%] so với 24 [0·7%]; 1·30 [0·75-2·25]; p=0·36) và ung thư nội mạc tử cung (bảy [0·2 %] so với 15 [0·3%]; 0·52 [0·22-1·23]; p=0·14) là rất hiếm.

Giải thích: Sử dụng chất ức chế aromatase thay vì tamoxifen ở phụ nữ tiền mãn kinh được ức chế buồng trứng sẽ làm giảm nguy cơ tái phát ung thư vú. Cần theo dõi lâu hơn để đánh giá bất kỳ tác động nào đến tỷ lệ tử vong do ung thư vú.