Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tadalafil

Tên khác

Cialis, Tadanafil, Ic351

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R,8R)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methyl-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraene-4,7-dione

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G04 – Thuốc dùng cho đường tiết niệu

G04B – Các thuốc đường tiết niệu khác

G04BE – Thuốc dùng trong loạn chức năng cương dương

G04BE08 – Tadalafil

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Nhóm B

Mã UNII

UCE6F4125H

Mã CAS

330808-88-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H19N3O4

Phân tử lượng

389.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tadalafil là pyrazinopyridoindole là 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino [1 ‘, 2’: 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione được thay thế ở vị trí 2 bởi một nhóm metyl và ở vị trí 6 bởi một nhóm 1,3-benzodioxol-5-yl (đồng phân diastereomer 6R, 12aR).

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 301-302 ° C

Độ tan: 3,2 (ug / mL)

Độ pH: base yếu

Hằng số phân ly pKa: với axit là 15,17; với base là -4,2.

Chu kì bán hủy: phân hủy nhanh trong môi trường axit, nhưng có độ ổn định chấp nhận được trong môi trường kiềm, thời gian bán hủy là 19 và 8 giờ ở 25 và 37°C.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: khoảng 96% khả năng liên kết.

Cảm quan

Tadalafil là bột tinh thể trắng hoặc trắng tinh thể có độ tinh khiết 99,8%, không mùi, vị đắng. Tan trong nước và ethanol. Độ tan phụ thuộc vào độ pH của dung dịch.

Dạng bào chế

Viên nén tròn: 2,5mg, 5mg, 10mg, 20mg,

Viên nén dài bao phim: 2,5mg, 5mg, 10mg, 20mg,

Hỗn dịch uống: 5mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Tadalafil

Kết quả nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu Tadalafil trong điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 độ C 2 độ C và độ ẩm tương đối 75% 5%) cho thấy chất lượng của đạt yêu cầu các chỉ tiêu đã thử theo USP 36, chế phẩm ổn định sau 6 tháng bảo quản và theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc.

Đối với hỗn dịch uống của tadalafil 5 mg / mL, qua kiểm kiểm tra trực quan để tìm bất kỳ sự thay đổi màu sắc nào và đánh giá sự thay đổi pH vào mỗi ngày phân tích. Đánh giá vị giác được thực hiện khi bắt đầu và kết thúc nghiên cứu. Cho kết quả: Ít nhất 99% nồng độ tadalafil ban đầu duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu 91 ngày. Không có sự thay đổi nào có thể phát hiện được về màu sắc, mùi, vị, và độ pH, và không quan sát thấy sự phát triển của vi sinh vật trong bất kỳ mẫu nà

Đối với chế phẩm Tadalafil cần được bảo quản trong bao bì kín khí và được đặt tại nơi khô ráo, thoáng mát. Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30oC.

Nguồn gốc

Tadalafil là một chất ức chế có chọn lọc phosphodiesterase-5 được FDA chấp thuận lần đầu tiên vào năm 2003, được sử dụng trong điều trị rối loạn cương dương (ED), phì đại lành tính tuyến tiền liệt và tăng huyết áp động mạch phổi (PAH).

Cơ chế hoạt động

Tadalafil là một chất ức chế có chọn lọc phosphodiesterase-5 (PDE5) có tác dụng thường gặp nhất hiện nay là giãn cơ trơn. PDE5 là 1 loại enzyme xúc tiến cho quá trình thoái hoá của cyclic guanosine monophosphate (cGMP) trong máu, cGMP lại có vai trò điều hoà lượng máu trong dương vật giúp cương vật cương cứng.

Bệnh nhân có thể bị Rối loạn cương dương từ nhiều nguyên nhân khác nhau bao gồm: nguyên nhân do tâm lý, do cơ địa, do mạch máu, do thần kinh, do thoái quen sinh hoạt hoặc do nội tiết tố trong cơ thể gây ra. Những nguyên nhân này dẫn đến rối loạn chức năng giãn cơ trơn dương vật do tín hiệu thần kinh bị gián đoạn hoặc ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào cơ trơn.

Khi bị kích thích tình dục, các tế bào thần kinh không cholinergic và không adrenergic (NANC) giải phóng khí nitric oxide (NO). Chất này kích thích guanylate cyclase chuyển guanosine triphosphate thành cGMP. cGMP kích hoạt kinase phụ thuộc cGMP (PKG) tín hiệu kích hoạt lên kênh K + dẫn đến ức chế kênh Ca2 +, từ đó gây ra sự ức chế tăng sinh tế bào cơ trơn và ức chế hoạt hóa tiểu cầu trong khi gây ra quá trình apoptosis. Tuy nhiên dòng tín hiệu điện tử này bị suy giảm bởi PDE5, chất này làm đứt liên kết phosphodiester của cGMP, làm cGMP chuyển vể GMP. Sự ức chế PDE5 do Tadalafil làm tăng dòng tín hiệu thông qua PKG giúp hỗ trợ thư giãn cơ trơn dương vật khi bị kích thích tình dục bằng cách giảm Ca2 + xâm nhập vào tế bào cơ trơn, nhờ đó cho phép máu lấp đầy thể hang, làm dương vật được cương cứng.

Dược động học

Hấp thu:

Tadalafil sau khi uống được hấp thu nhanh và khoảng sau 2 giờ từ khi uống nồng độ huyết tương đạt tối đa trung bình.

Phân bố:

Khi ở nồng độ điều trị, khoảng 96 % Tadalafil được liên kết với protein huyết tương. Sự gắn kết với protein này hoàn toàn không bị ảnh hưởng bởi các chức năng của thận.

Chuyển hoá:

Tadalafil được chuyển hoá chủ yếu ở gan bởi enzym cytochrom P450 (CYP450) với đồng vị 3A4.

Thải trừ:

Độ thanh thải khi sử dụng bằng đường uống của Tadalafil trung bình là 2,5 L/ giờ và thời gian bán hủy trung bình là 17,5 giờ đối với người bình thường. Tadalafil được bài tiết chủ yếu qua phân (khoảng 61% liều thuốc) và với khoảng 36% liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu.

Ứng dụng Tadalafil trong Y học

Rối loạn cương dương (ED)

Giúp dương vật đạt được trạng thái cương cứng, hỗ trợ phục hồi các chức năng tình dục ở nam giới khi bị rối loạn cương dương.

Tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH)

Xử trí triệu chứng để cải thiện các triệu chứng như là đường tiết niệu dưới của tăng sản lành tính tuyến tiền liệt.

Điều trị đồng thời cả ED và BPH

Việc sử dụng Tadalafil có thể điều trị dồng thời cả Rối loạn cương dương và phì đại lành tuyến tiền liệt có triệu chứng ở nam giới.

Điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (PAH)

Xử trí các triệu chứng của PAH (tăng áp lực động mạch phổi nhóm I theo công bố của WHO) để cải thiện khả năng khi làm việc gắng sức. Tadalafil được đề xuất như là một trong những sự lựa chọn để điều trị ban đầu PAH ở những bệnh nhân có triệu chứng NYHA / WHO chức năng II, III hoặc IV không áp dụng được liệu pháp chẹn kênh canxi hoặc đã áp dụng liệu pháp đó nhưng thất bại.

Độc tính ở người

Các triệu chứng xuất hiện độc tính khi sử dụng quá liều tương tự như các tác dụng phụ có thể kể đến như là nhức đầu, khó tiêu, đau lưng, đau cơ, viêm mũi họng và chóng mặt. Khuyến nghị cần được chăm sóc hỗ trợ đúng tiêu chuẩn khi xuất hiện độc tính.

Độc tính của Tadalafil đã được tìm thấy trên gan người. Tadalafil có khả năng làm tăng aminotransferase huyết thanh và tổn thương gan đã được kiểm chứng trên lâm sàng. Trong một báo cáo trường hợp, Tadalafil đã được cho là có liên quan đến bệnh viêm gan ứ mật phát sinh sau vài ngày kể từ khi bắt đầu dùng Tadalafil. Không có các đặc điểm dị ứng miễn dịch và tự kháng thể.

Một số thử nghiệm của Tadalafil trên lâm sàng

Stt	CTID	Tên thử nghiệm	Giai đoạn	Trạng thái	Ngày tháng
1	NCT03785210	Nivolumab (Anti-PD1), Tadalafil và Vancomycin uống ở những người bị ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát chịu lửa hoặc ung thư di căn gan chiếm ưu thế do ung thư đại trực tràng hoặc tuyến tụy	2	Sàng lọc	2022-03-28
2	NCT05014776	Nghiên cứu về CRS-207, Pembrolizumab, Ipilimumab và Tadalafil trong ung thư tuyến tụy di căn	2	Sàng lọc	2022-03-25
3	NCT04757662	Tadalafil để khắc phục tình trạng ức chế miễn dịch trong quá trình hóa trị liệu cho bệnh u tế bào hình thoi cấp độ III-IV IDH-wildtype	1	Sàng lọc	2022-03-23
4	NCT04984993	Điều tra lâm sàng Sử dụng Gel MED3000 hoặc Viên nén Tadalafil trong Điều trị Rối loạn cương dương	3	Đang hoạt động	2022-03-22
5	NCT05206955	Nghiên cứu về Tadalafil so với giả dược để cải thiện huyết động và rối loạn chức năng nội tạng cuối trong sinh lý học Fontan	3	Sàng lọc	2022-03-18
6	NCT05266651	Hiệu quả của Tadalafil trong việc điều trị rối loạn chức năng tình dục nữ	2 / 3	Chưa tuyển dụng	2022-03-04
7	NCT03904693	Nghiên cứu lâm sàng để so sánh hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp đơn trị liệu Macitentan và Tadalafil với liệu pháp kết hợp liều cố định tương ứng ở đối tượng bị tăng huyết áp động mạch phổi (PAH)	3	Sàng lọc	2022-03-02
8	NCT05195775	Tadalafil như một liệu pháp bổ trợ cho bệnh DMD	2 / 3	Sàng lọc	2022-03-02
9	NCT05236231	Một nghiên cứu về sự kết hợp liều cố định của Macitentan / Tadalafil (10 mg / 20 mg) so với sự kết hợp không tham khảo của Macitentan và Tadalafil ở những người lớn khỏe mạnh tham gia	1	Sàng lọc	2022-03-02
10	NCT03049540	Ảnh hưởng của sự ức chế Phosphodiesterase-5 với Tadalafil trên kích thước và chức năng não thất phải của SystEmic	3	Hoàn thành	2022-02-24

Tương tác với thuốc khác

Có hơn 1000 thuốc/ nhóm thuốc được tán thành là có tương tác khi sử dụng cùng với Tadalafil. Dưới đây là 10 thuốc/ nhóm thuốc đại diện đã được thử nghiệm tương tác trên lâm sàng.

4-Methoxyamphetamine	4-Methoxyamphetamine có thể làm giảm các hoạt động hạ huyết áp của Tadalafil.
Adalimumab	Sự chuyển hóa của Tadalafil có thể được tăng lên khi kết hợp với Adalimumab.
Bupranolol	Tadalafil có thể làm tăng hoạt động hạ huyết áp của Bupranolol.
Ceftazidime	Ceftazidime có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Tadalafil, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Cloranolol	Tadalafil có thể làm tăng hoạt động hạ huyết áp của Cloranolol.
Cortisone	Sự chuyển hóa của Tadalafil có thể được tăng lên khi kết hợp với Cortisone.
Dexpropranolol	Tadalafil có thể làm tăng hoạt động hạ huyết áp của Dexpropranolol.
Endralazine	Tadalafil có thể làm tăng các hoạt động hạ huyết áp của Endralazine.
Fentiazac	Hiệu quả điều trị của Tadalafil có thể giảm khi dùng kết hợp với Fentiazac.
Icotinib	Sự chuyển hóa của Tadalafil có thể được tăng lên khi kết hợp với Icotinib.

Một vài nghiên cứu của Tadalafil trong Y học

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược giai đoạn 3 của Tadalafil cho chứng loạn dưỡng cơ Duchenne.

Mục tiêu:

Tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên để kiểm tra giả thuyết chính rằng tadalafil mỗi ngày một lần, dùng đường uống trong 48 tuần, làm giảm sự suy giảm khả năng vận động ở các bé trai mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD).

Phương pháp:

Ba trăm 31 người tham gia bị DMD từ 7 đến 14 tuổi dùng glucocorticoid được phân ngẫu nhiên với tadalafil 0,3 mg · kg -1 · d -1 , tadalafil 0,6 mg · kg -1 · d -1 , hoặc giả dược. Phép đo hiệu quả chính là khoảng cách đi bộ 6 phút (6MWD) sau 48 tuần. Các biện pháp hiệu quả thứ cấp bao gồm Đánh giá Cấp cứu Sao Bắc Đẩu và kiểm tra chức năng theo thời gian. Hiệu suất của chi trên (PUL) là một kết quả thăm dò xác định trước.

Kết quả:

Tadalafil không ảnh hưởng đến kết cục chính: giảm 48 tuần ở 6MWD là 51,0 ± 9,3 m với giả dược, 64,7 ± 9,8 m với tadalafil liều thấp ( p = 0,307 so với giả dược) và 59,1 ± 9,4 m với cao- liều tadalafil ( p = 0,538 so với giả dược). Tadalafil cũng không ảnh hưởng đến kết cục phụ. Ở các bé trai> 10 tuổi, tổng điểm PUL và điểm dưới vai giảm ít hơn khi dùng tadalafil liều thấp hơn so với giả dược. Các tác dụng ngoại ý phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của tadalafil và tình trạng bệnh DMD.

Kết luận:

Tadalafil không làm giảm sự suy giảm khả năng vận động ở trẻ em trai bị DMD. Các nghiên cứu sâu hơn nên được xem xét để xác nhận dữ liệu tạo ra giả thuyết ở chi trên và để xác định xem liệu sự suy giảm vận động có thể được làm chậm lại bằng cách bắt đầu sử dụng tadalafil trước 7 tuổi hay không.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Victor, R. G., Sweeney, H. L., Finkel, R., McDonald, C. M., Byrne, B., Eagle, M., … & Tadalafil DMD Study Group. (2017). A phase 3 randomized placebo-controlled trial of tadalafil for Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 89(17), 1811-1820.
2. 2. Drugbank, Tadalafil, truy cập ngày 31 tháng 3 năm 2022.
3. 3. Drugbank.vn, Tadalafil 50, truy cập ngày 31 tháng 3 năm 2022.
4. 4. Drugs.com, Tadalafil, truy cập ngày 31 tháng 3 năm 2022.
5. 5. Pubchem, Tadalafil, truy cập ngày 31 tháng 3 năm 2022.