Sotalol
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
N-[4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide
Nhóm thuốc
Thuốc chống loạn nhịp tim thuộc 2 nhóm: Nhóm III và nhóm II (thuốc chẹn beta-adrenergic).
Mã ATC
C – Hệ tim mạch
C07 – Thuốc chẹn Beta
C07A – Thuốc chẹn Beta
C07AA – Thuốc chẹn Beta, không chọn lọc
C07AA07 – Sotalol
Mã UNII
A6D97U294I
Mã CAS
3930-20-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C12H20N2O3S
Phân tử lượng
272.37
Cấu trúc phân tử
Sotalol là một sulfonamide có cấu trúc N-phenylmethanesulfonamid, trong đó nhóm phenyl được thay thế ở vị trí 4 bằng nhóm 1-hydroxy-2-(isopropylamino)etyl.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 3
Số liên kết hydro nhận: 5
Số liên kết có thể xoay: 6
Diện tích bề mặt tôpô: 86.8 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 18
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 206.75 °C
Điểm sôi: 443.3 °C
Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3
Độ tan trong nước: 0.782 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 9.76
Chu kì bán hủy: 10 – 20 giờ
Cảm quan
Sotalol có dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước.
Dạng bào chế
Viên nén: 80 mg, 120 mg, 160 mg; 240 mg.
Dung dịch tiêm: 15 mg/1mL;
Dung dịch uống: 5 mg/1mL.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Các dạng bào chế của sotalol nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng (từ 15 – 30 °C).
Nguồn gốc
Sotalol lần đầu tiên được tổng hợp bởi A. A. Larsen của Mead-Johnson Pharmaceutical vào năm 1960. Ban đầu nó được biết đến với tác dụng hạ huyết áp và khả năng giảm các triệu chứng đau thắt ngực, do đó được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1974.
Vào những năm 1980, sotalol đã được sử dụng rộng rãi, đặc biệt là khi đặc tính chống loạn nhịp của nó đã được phát hiện. Sau đó, Hoa Kỳ đã phê duyệt loại thuốc này vào năm 1992.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Sotalol là một loại thuốc chẹn beta-adrenergic không chọn lọc. Hoạt động bằng cách ức chế đáp ứng với kích thích adrenergic thông qua chẹn cạnh tranh thụ thể beta1-adrenergic trong cơ tim và beta 2-adrenergic trong cơ trơn phế quản và mạch máu.
Cũng giống như propranolol, sotalol có tác dụng chống loạn nhịp đặc trưng của thuốc chống loạn nhịp nhóm II (chẹn thụ thể beta-adrenergic và không có hoạt tính nội tại giống thần kinh giao cảm).
Tuy nhiên, khác với propranolol, sotalol không có hoạt tính ổn định màng nhưng là một dẫn chất của methansulfonanilid, sotalol thể hiện những tác dụng điện sinh lý đặc trưng của thuốc chống loạn nhịp nhóm III (kéo dài thời gian điện thế hoạt động và thời kỳ trơ của tim mà không ảnh hưởng đến dẫn truyền).
Điện sinh lý
Sotalol làm chậm tần số tim và tốc độ dẫn truyền nhĩ – thất (kéo dài khoảng PR), dẫn đến tăng thời kỳ trơ chỗ nối nhĩ – thất và kéo dài khoảng QT mà không làm thay đổi khử cực thất (không có thay đổi thời gian QRS có ý nghĩa). Ngoài ra, sotalol còn kéo dài thời kỳ trơ của nhĩ, thất và các đường phụ (theo chiều tiến và lùi).
Huyết động
Do tính chất chẹn beta, sotalol có tác dụng làm giảm lực co bóp của tim. Ngược lại, đặc tính nhóm III của sotalol lại có tác dụng co sợi cơ. Mặc dù sotalol thường dung nạp tốt về phương diện huyết động, nhưng vẫn cần phải thận trọng trong trường hợp chức năng thất bị suy giảm.
Tương tự như tất cả các thuốc chẹn beta, sotalol có khả năng làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ở người tăng huyết áp.
Ứng dụng trong y học
Sotalol là thuốc đầu tiên trong nhóm thuốc chống loạn nhịp III, được phê duyệt lần đầu tiên dưới dạng viên uống vào ngày 30 tháng 10 năm 1992. Hỗn hợp racemic của sotalol hiện nay còn được bào chế dưới dạng dung dịch uống và tiêm tĩnh mạch.
Theo FDA, sotalol có thể được sử dụng hợp lệ để duy trì nhịp tim bình thường ở những người bị rối loạn nhịp thất đe dọa tính mạng (nhịp nhanh thất), rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ rất có triệu chứng. Tuy nhiên, do nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng, FDA tuyên bố rằng sotalol nên được dành riêng cho những người bị rối loạn nhịp thất đe dọa đến tính mạng hoặc rung nhĩ/cuồng nhĩ mà không thể giải quyết bằng thủ thuật Valsalva hoặc phương pháp đơn giản khác.
Ngoài ra, sotalol đã cho thấy một số hiệu quả tiềm năng đối với các triệu chứng run cơ bản do liên kết với thụ thể adrenergic Beta-2, tuy nhiên đây vẫn là cách sử dụng ngoài nhãn.
Dược động học
Hấp thu
Ở người khỏe mạnh, sinh khả dụng đường uống của sotalol là 90 – 100% nhưng giảm khoảng 20% khi uống thuốc vào bữa ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 2,5 – 4 giờ, và ổn định trong vòng 2 – 3 ngày (sau 5 – 6 liều, dùng 2 lần/ngày). Có một mối liên quan tốt giữa liều và nồng độ thuốc trong huyết tương.
Phân bố
Thể tích phân bố của sotalol từ 1,2 – 2,4 lít/kg. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương không đáng kể, giúp sotalol dễ dàng khuếch tán vào các mô. Sotalol rất ít qua được hàng rào máu – não (nồng độ trong dịch não tuỷ < 10% nồng độ trong huyết tương). Sotalol có thể qua hàng rào nhau thai với tỷ lệ nồng độ trong máu dây nhau/máu mẹ là 1,05/1. Sotalol cũng vào sữa mẹ rất nhiều với tỷ lệ nồng độ trong sữa mẹ/nồng độ huyết tương là 5/1.
Chuyển hóa
Sotalol không bị chuyển hoá, nửa đời trong huyết tương ở người có chức năng thận bình thường là 10 – 20 giờ.
Thải trừ
Sotalol được đào thải qua thận với 80 – 90% lượng thuốc dưới dạng không đổi.
Độc tính ở người
Quá liều sotalol cố ý hoặc ngẫu nhiên hiếm khi dẫn đến tử vong, các dấu hiệu thường gặp nhất bao gồm: Nhịp tim chậm, suy tim sung huyết, hạ huyết áp, co thắt phế quản và hạ glucose huyết.
Trong những trường hợp quá liều cố ý, với liều lượng rất lớn (2 – 16 g), có thể xảy ra những dấu hiệu lâm sàng sau: Hạ huyết áp, nhịp tim chậm, kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, suy tâm thu, nhịp nhanh thất, và ngoại tâm thu thất.
Tính an toàn
Sinh sản
Trong các nghiên cứu trên động vật, sotalol không liên quan đến việc giảm khả năng sinh sản ngoài quy mô lứa đẻ nhỏ hơn.
Thời kỳ mang thai
Chưa có những nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng sotalol cho phụ nữ mang thai, nhưng đã chứng minh thuốc có thể đi vào nhau thai và có trong nước ối. Trong khi đó, sotalol có thể gây nhịp tim chậm ở thai và trẻ sơ sinh. Theo nguyên tắc, cần tránh sử dụng sotalol ở 3 tháng cuối thai kỳ và khi đẻ, trừ khi có lý do đặc biệt cần phải sử dụng thuốc.
Thời kỳ cho con bú
Sotalol có thể được phân bố vào sữa mẹ với nồng độ trong sữa khoảng 2,5 – 5,5 lần nồng độ trong huyết thanh của mẹ cùng thời gian. Vì có nguy cơ gây tác dụng không mong muốn ở trẻ bú, cần cân nhắc nên ngừng cho con bú hoặc mẹ ngừng sotalol.
Suy thận
Cần phải hiệu chỉnh liều khi có suy giảm chức năng thận vì có thể làm tăng nửa đời thải trừ cuối cùng, dẫn đến tăng tích lũy thuốc.
Suy gan
Vì sotalol không bị chuyển hóa qua gan nên không có sự thay đổi về độ thanh thải của sotalol ở người bệnh suy gan.
Đột biến
Sotalol không được phát hiện là chất gây ung thư. Mặt khác, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về khả năng gây đột biến hoặc clastogen.
Tương tác với thuốc khác
Thuốc chống loạn nhịp tim: Không sử dụng đồng thời sotalol với những thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia (disopyramid, quinidin, procainamid) và những thuốc chống loạn nhịp nhóm III khác (amiodaron) vì có khả năng kéo dài thời kỳ trơ.
Digoxin: Sử dụng đồng thời thường gây loạn nhịp tim nhiều hơn. Mặc dù không rõ đó là một tương tác thuốc hoặc là do liên quan đến tình trạng suy tim sung huyết, một yếu tố về nguy cơ gây loạn nhịp tim ở những người bệnh dùng digoxin.
Thuốc chẹn calci: Thận trọng khi sử dụng kết hợp sotalol với thuốc chẹn calci vì có thể hiệp đồng tác dụng trên dẫn truyền nhĩ – thất hoặc trên chức năng tâm thất, và trên huyết áp, có thể dẫn đến hạ huyết áp.
Thuốc làm mất catecholamin: Dùng đồng thời những thuốc làm mất catecholamin (reserpin, guanethidin) với một thuốc chẹn beta có thể làm giảm quá mức trương lực thần kinh giao cảm lúc nghỉ. Do đó phải theo dõi chặt chẽ người bệnh về biểu hiện hạ huyết áp và/hoặc về nhịp tim chậm mạnh có thể gây ngất.
Insulin và những thuốc chống đái tháo đường đường uống: Sử dụng đồng thời có thể xảy ra tăng glucose huyết, do đó cần phải điều chỉnh liều insulin hoặc thuốc uống chống đái tháo đường. Ngoài ra, triệu chứng hạ glucose huyết có thể bị che lấp.
Thuốc kích thích thụ thể beta2: Có thể phải tăng liều thuốc kích thích beta (salbutamol, terbutalin, isoprenalin) khi sử dụng đồng thời với sotalol.
Clonidin: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng khả năng tăng huyết áp cao trở lại (thường thấy sau khi ngừng clonidin), do đó, cần thận trọng khi ngừng clonidin.
Thuốc kéo dài khoảng QT: Thận trọng khi sử dụng kết hợp sotalol với những thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QT như những thuốc chống loạn nhịp nhóm I, thuốc chống trầm cảm ba vòng, phenothiazin, terfenadin và astemizol.
Lưu ý khi sử dụng Sotalol
Chống chỉ định đối với bệnh hen phế quản, nhịp chậm xoang < 50 khi thức, hội chứng suy nút xoang hoặc blốc nhĩ – thất độ II và độ III (trừ khi có máy tạo nhịp), sốc do tim, hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hoặc mắc phải, khoảng QT lúc khởi điểm điều trị > 450 miligiây (JT ³ 330 miligiây nếu QRS > 100 miligiây), suy tim sung huyết không kiểm soát. Giảm kali máu (< 4 mEq/lít) ở người bệnh bị loạn nhịp trên thất (rung nhĩ hoặc flutter nhĩ). Không dùng sotalol khi chưa điều trị được giảm kali huyết hoặc giảm magnesi huyết ở người bị loạn nhịp thất. Hệ số thanh thải creatinin < 40 ml/phút ở người bị loạn nhịp trên thất (rung nhĩ hoặc flutter nhĩ).
Sotalol có cùng tác dụng độc tiềm tàng giống như những thuốc chẹn beta-adrenergic không chọn lọc khác, do đó phải tuân thủ những biện pháp thận trọng khi dùng những thuốc này.
Khác so với những thuốc chẹn beta thông thường, sotalol có thể thúc đẩy phát triển xoắn đỉnh.
Nếu dùng sotalol trong hai tuần đầu sau nhồi máu cơ tim cấp phải dùng một cách thận trọng và dò liều cẩn thận, đặc biệt ở những người bệnh có suy chức năng thất rõ rệt.
Không được dùng sotalol ở người bệnh có giảm kali huyết, hoặc giảm magnesi huyết cho đến khi đã giải quyết được những mất cân bằng này. Nguyên nhân là vì những bất thường về điện giải như vậy có thể làm tăng quá mức sự kéo dài khoảng QT và nguy cơ xoắn đỉnh.
Cần đặc biệt chú ý đến cân bằng điện giải và kiềm – toan ở người bệnh tiêu chảy nặng và kéo dài, hoặc ở người bệnh sử dụng thuốc lợi tiểu đồng thời.
Thận trọng ở người bệnh có hội chứng suy nút xoang kết hợp với loạn nhịp có triệu chứng, vì sotalol có thể gây chậm xoang, nghỉ xoang hoặc ngừng xoang.
Thận trọng ở người bệnh có suy chức năng tim vì sự chẹn beta – bằng sotalol có thể có nguy cơ làm giảm lực co cơ tim và khiến suy tim nặng hơn.
Mặc dù phải tránh sử dụng các thuốc chẹn beta-adrenergic ở người có suy tim sung huyết rõ, nhưng có thể dùng sotalol một cách thận trọng cho người suy tim được bù tốt nếu cần (ví dụ, người được điều trị bằng glycosid trợ tim và/hoặc thuốc lợi tiểu). Tuy nhiên, cũng cần phải cân nhắc là cả sotalol và glycosid trợ tim đều có thể làm chậm dẫn truyền nhĩ – thất.
Thận trọng khi bắt đầu liệu pháp sotalol ở người có bất kì dấu hiệu nào về rối loạn chức năng thất trái, mặc dù sotalol thường được dung nạp tốt về mặt huyết động học. Vì các thuốc chẹn beta-adrenergic nói chung có thể ức chế giãn phế quản gây nên bởi catecholamin nội sinh, do đó không nên dùng những thuốc này cho người có co thắt phế quản (hen). Cũng không nên sử dụng cho bệnh nhân có viêm phế quản mạn hoặc khí phế thũng (giãn phế nang).
Sotalol có thể che lấp những dấu hiệu của cường giáp (nhịp tim nhanh) và phải theo dõi chặt chẽ người bệnh đang có hoặc nghi ngờ nhiễm độc do tuyến giáp vì việc ngừng đột ngột thuốc chẹn beta – adrenergic có thể thúc đẩy phát triển cơn cường giáp.
Vì sotalol có thể che giấu một số dấu hiệu và triệu chứng của giảm đường huyết cấp, do đó phải thận trọng ở người bệnh đái tháo đường, đặc biệt là những người có bệnh không ổn định hoặc dễ bị hạ đường huyết. Cũng phải thận trọng đối với người có tiền sử về những cơn hạ glucose huyết tự phát.
Thận trọng khi dùng ở người bệnh đại phẫu thuật phải gây mê. Sự cần thiết phải ngừng thuốc chẹn beta trước khi phẫu thuật lớn vẫn còn đang tranh cãi, nhưng đã có báo cáo về trường hợp hạ huyết áp nghiêm trọng và kéo dài, khó làm tim đập trở lại hoặc duy trì tim đập. Nếu người bệnh phải tiếp tục dùng sotalol trước khi phẫu thuật, cần đặc biệt thận trọng nếu dùng những thuốc mê có khả năng gây suy giảm cơ tim (cyclopropan, ether, triclorethylen), và phải dùng liều sotalol thấp nhất có thể được.
Trong khi sử dụng những thuốc chẹn beta như sotalol, người bệnh có tiền sử phản vệ đối với những dị nguyên khác nhau có thể có phản ứng nặng hơn khi dùng lặp lại thuốc chẹn beta với mục đích chẩn đoán, điều trị, hoặc do rủi ro. Điều này có thể khiến người bệnh không đáp ứng với những liều epinephrin thường dùng để điều trị phản ứng này.
Ngừng sotalol đột ngột có thể làm trầm trọng thêm những triệu chứng đau thắt ngực và/hoặc thúc đẩy phát triển nhồi máu cơ tim, loạn nhịp thất ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành, hoặc thậm chí có thể thúc đẩy cơn cường giáp ở người bệnh có nhiễm độc giáp.
Trong các những thử nghiệm lâm sàng về sotalol, nguy cơ toàn bộ về tỉ lệ tử vong do tim tăng theo tuổi.
Nhịp chậm xoang nhẹ xảy ra ở hầu hết trẻ nhỏ và mệt mỏi, có thể đòi hỏi phải ngừng thuốc ở một số ít người bệnh.
Một vài nghiên cứu của Sotalol trong Y học
Hiệu quả của sotalol như liệu pháp đầu tay đối với nhịp nhanh trên thất của thai nhi
Nhịp tim nhanh trên thất của thai nhi (SVT) và cuồng nhĩ (AF) có thể liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể. Digoxin thường được sử dụng như liệu pháp đầu tay nhưng có thể không hiệu quả và ít được truyền sang thai nhi khi có hiện tượng phù thai.
Là một liệu pháp thay thế cho đơn trị liệu digoxin, nghiên cứu này đã sử dụng sotalol ở thai nhi mắc SVT hoặc AF có hoặc có nguy cơ phát triển phù nề để cố gắng đạt được sự kiểm soát nhanh hơn đối với rối loạn nhịp tim.
Nghiên cứu hiện tại là một đánh giá hồi cứu dữ liệu lâm sàng, siêu âm tim và điện tâm đồ từ tất cả các trường hợp mang thai được chẩn đoán và quản lý nhịp tim nhanh ở thai nhi tại một trung tâm từ năm 2004 đến 2008.
Trong số 29 trường hợp mang thai bị ảnh hưởng, 21 trường hợp (16 SVT và 5 AF) được điều trị bằng sotalol, có hoặc không có sử dụng đồng thời với digoxin. Trong số 21, 11 (6 SVT và 5 AF) đã hết nhịp tim nhanh trong vòng 5 ngày (trung bình 1).
Sáu người khác cho thấy một số phản ứng (nhịp tim nhanh ít thường xuyên hơn, tốc độ chậm lại, phân giải thủy dịch) mà không chuyển đổi hoàn toàn. 1 trường hợp thai chậm đáp ứng nên mẹ đã chọn đình chỉ thai nghén. 5 trẻ sống sót có phản ứng chậm đều khó điều trị sau sinh, trong đó có 1 trẻ sơ sinh cần cắt đốt bằng sóng cao tần.
Một thai nhi phát triển ngoại tâm thu nhĩ bị tắc sau 1 liều sotalol và được sinh non vì nhịp tim chậm của thai nhi. Ba thai nhi bị thủy dịch nặng với SVT không có phản ứng và chết trong vòng 1 đến 3 ngày điều trị.
Tóm lại, sotalol truyền qua nhau thai, một mình hoặc kết hợp với digoxin, có hiệu quả trong điều trị SVT và AF của thai nhi, với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần là 85% trong loạt nghiên cứu.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Sotalol, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
- Pubchem, Sotalol, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
- Shah, A., Moon-Grady, A., Bhogal, N., Collins, K. K., Tacy, T., Brook, M., & Hornberger, L. K. (2012). Effectiveness of sotalol as first-line therapy for fetal supraventricular tachyarrhythmias. The American journal of cardiology, 109(11), 1614–1618.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội