Danh pháp

Tên chung quốc tế

Silymarin

Tên danh pháp theo IUPAC

3,5,7-trihydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-metoxyphenyl)-2-(hydroxymetyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3- dihydrochromen-4-one

Nhóm thuốc

Thuốc trị bệnh gan

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A05 – Trị liệu gan mật

A05B – Điều trị gan, giảm béo

A05BA – Trị liệu gan

A05BA03 – Silymarin

Mã UNII

822I9LEJ7S

Mã CAS

84604-20-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C25H22O10

Phân tử lượng

482.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 10

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt cực tôpô: 155

Số lượng nguyên tử nặng: 35

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 4

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Chất rắn, điểm nóng chảy 167°C. Độ tan trong nước là 77,36 mg/L ở 25 °C

Dạng bào chế

Cây kế sữa thường được uống bằng viên nang hoặc viên nén. Vì nó không hòa tan tốt trong nước nên nó thường không được dùng như một loại trà thảo dược. Ở châu Âu, hợp chất silybin có hoạt tính được truyền vào tĩnh mạch như là thuốc giải độc hiệu quả duy nhất đối với Amanita phalloides, một loại độc tố nấm hiếm gây suy gan chết người.

Viên nén bao phim: Silymarin 140mg,..

Viên nén: thuốc silymarin 1000mg

Viên nang cứng: Silymarin 200mg

Viên nang mềm: silymarin b-complex

Siro: silymarin 70mg 10ml

Viên bao đường: Silymarin 167mg,..

Đặc điểm và nguồn gốc

Trong vòng hơn 50 năm qua, các nhà khoa học đã xác định trong cây kế sữa có các hoạt chất có, đáng chú ý nhất là flavonolignan, silymarin. Phần lớn những sản phẩm của cây kế sữa được bào chế đúng tiêu chuẩn và tinh chất của nó được trích ra từ hạt và trái chứa khoảng 70-80% chất flavonolignan.Thành phần dược liệu có trong cây kế sữa là silymarin, một chất chiết xuất từ hạt cây kế sữa. Nó là một chất chống oxy hóa bảo vệ chống lại tổn thương tế bào. Silymarin chứa 4 hợp chất: silybin (hoạt tính mạnh nhất), isosilybin , silychristin và silydianin. Hầu hết các nghiên cứu đã nghiên cứu silymarin hoặc hợp chất chính của nó silybin, thay vì thực vật ở dạng nguyên vẹn.

Dược lý và cơ chế hoạt động

• Các cơ chế hoạt động khác nhau của silymarin như sau: Tăng khả năng tái tạo của tế bào gan bằng cách tăng cường tổng hợp DNA và RNA, do silymarin có cấu trúc steroid; Thay đổi cấu trúc của màng ngoài tế bào gan, ngăn chặn sự xâm nhập của xenobamel vào tế bào (ngộ độc nấm Amanita là một ví dụ đáng chú ý về cơ chế đó); Loại bỏ các gốc tự do và tăng hàm lượng glutathione trong tế bào dẫn đến ức chế quá trình peroxy hóa lipid; Một cơ chế hoạt động khác của silymarin là điều chỉnh các chất vận chuyển và thụ thể của màng tế bào như chất vận chuyển ABC (P-gp), peptit vận chuyển hấp thu anion hữu cơ (OATP), bơm muối mật và chất vận chuyển phụ thuộc TNF-α
• Trong chức năng bảo vệ gan: Mặc dù cơ chế hoạt động chưa được chứng minh đầy đủ, nhưng silymarin đã được báo cáo là có đặc tính chống oxy hóa, điều hòa miễn dịch, chống xơ hóa, chống tăng sinh và chống vi rút. Silymarin có thời gian bán hủy ngắn và liên hợp nhanh trong gan và bài tiết chủ yếu qua mật. Để kiểm soát tình trạng viêm gan in vivo , nên dùng liều cao hoặc uống lặp lại. Ngoài ra, silymarin/silybinin làm tăng tổng hợp protein ribosome bằng cách kích thích RNA polymerase I. Silybinin ức chế đáng kể nồng độ RNA thông tin trong gan (mRNA) của IL-2, IL-4, IFN-γ và TNF-α. Nó cũng làm giảm nồng độ alanine aminotransferase và aspartate aminotransferase và ngăn chặn quá trình chết theo chương trình trong tế bào gan
• Phòng ngừa và điều trị ung thư: Cơ chế hoạt động bảo vệ tế bào của silybin liên quan đến tác dụng chống oxy hóa và thu hồi gốc tự do cũng như sự tương tác và điều biến thụ thể cụ thể của nhiều con đường truyền tín hiệu tế bào, ví dụ như NF-kappa B, ức chế tín hiệu EGFR-MAPK/ERK1/2 và IGF- tín hiệu thụ thể. Ngoài ra, tác dụng chống chết theo chương trình của silymarin chống lại bức xạ UV đã được phát hiện bằng cách điều chỉnh tăng các gen ức chế khối u p53- và p21CIP1. Silymarin đã được chứng minh là có đặc tính chống tạo mạch trong các loại ung thư khác nhau, đây là một trong những phương pháp điều trị ung thư cơ bản. Hơn nữa, các nghiên cứu trước đây đã cho thấy hoạt tính chống tạo mạch của silymarin và silybin trong các tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của con người (HUVEC) phụ thuộc vào liều lượng theo cơ chế làm giảm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và bài tiết metallicoproteinase-2 (MMP-2). Điều chỉnh giảm tín hiệu EGFR bởi silymarin và silibinin xảy ra thông qua các cơ chế khác nhau như ức chế sự biểu hiện và bài tiết của các yếu tố tăng trưởng, ngăn chặn sự liên kết và kích hoạt của yếu tố tăng trưởng của EGFR và phá hủy các quy trình phân bào gây ra hiệu quả chống ung thư trong các tế bào khối u. Sự ức chế các con đường truyền tín hiệu giảm thiểu trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt dẫn đến thay đổi các chất điều hòa chu kỳ tế bào, ức chế sự phát triển và mất tế bào ung thư biểu mô tuyến tiền liệt độc lập với androgen và biểu hiện của protein liên kết với yếu tố tăng trưởng giống như insulin 3. Điều trị bằng silymarin làm giảm đáng kể việc tạo ra các chất bổ sung MDA-DNA và các dấu hiệu huyết thanh ung thư biểu mô tế bào gan như alpha-fetoprotein, kháng nguyên carcinoembryonic, aminotransferase, phosphatase kiềm, lactate dehydrogenase, gamma-glutamyltransferase và 5´-nucleotidase. Hơn nữa, silymarin ức chế sự gia tăng β-catenin, điều này sẽ ngăn chặn sự gia tăng của các tế bào HepG2 ung thư biểu mô tế bào gan. β-catenin là một yếu tố quan trọng trong phức hợp kết dính tế bào. Nó kích thích yếu tố sao chép tế bào T và đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh quá trình gây ung thư, cũng như tác dụng chống apoptotic trong các bệnh ung thư khác nhau. Mặt khác, tiềm năng màng ty thể của các tế bào HepG2 giảm do silymarin gây ra sự gián đoạn tính thấm của màng để cytochrom C chuyển từ không gian liên màng sang tế bào chất
• Bảo vệ thận: Silymarin có tác dụng hỗ trợ đối với LPO do Fe-NTA gây ra. Sự bảo vệ này có thể liên quan đến các hoạt động nhặt rác gốc tự do và chống oxy hóa của nó. NFκB (yếu tố hạt nhân kappa B) gây ra sự kích hoạt của nhiều quá trình sinh ung thư, ví dụ như viêm tế bào, tăng sinh, ức chế quá trình chết theo chương trình thông qua việc tăng cường biểu hiện của các gen xuôi dòng (nitric oxide synthase, cyclooxygenase 2 và các cytokine tiền viêm ví dụ như yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF) -α) và interleukin-6). Do đó, việc ức chế NFκB được biết đến như một kế hoạch hữu ích để kiểm soát các tác động gây ung thư. Kích hoạt NFκB có thể bị ức chế bởi silymarin vì một số chất kích thích như phorbol ester, lipopolysacarit, axit okadaic và ceramide. Tác dụng ức chế của TNF- đối với quá trình tạo hồng cầu và ức chế tủy xương thông qua việc ngăn chặn sản xuất các đơn vị hình thành khuẩn lạc hồng cầu (E-CFU), tiền chất phát triển ban đầu của các tế bào hồng cầu, gây ra các vấn đề về tình trạng huyết học ở bệnh nhân suy thận tiến triển. Trong nghiên cứu này, 40% bệnh nhân cho thấy có phản ứng đáng kể và nồng độ huyết sắc tố tăng lên sau 8 tuần dùng silymarin. Do đó, silymarin có thể được dùng trong điều trị thiếu máu do viêm ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc

Ứng dụng trong y học

Tác dụng của silymarin như sau:

Bảo vệ gan

• Gan là cơ quan chính của quá trình trao đổi chất và bài tiết được tiếp xúc liên tục và đa dạng với xenobamel do vị trí chiến lược của nó trong cơ thể. Chất độc hấp thụ từ đường ruột trước tiên sẽ đi vào gan dẫn đến một loạt các rối loạn về gan. Vì vậy, các bệnh về gan vẫn là một trong những vấn đề sức khỏe nghiêm trọng. Tổn thương gan bao gồm từ viêm gan cấp tính đến ung thư biểu mô tế bào gan, được gây ra thông qua quá trình chết theo chương trình, hoại tử, viêm, đáp ứng miễn dịch, xơ hóa, thiếu máu cục bộ, thay đổi biểu hiện gen và tái tạo
• Trong nhiều năm, silymarin đã được sử dụng như một “chất bảo vệ gan”. Mặc dù cơ chế hoạt động chưa được chứng minh đầy đủ, nhưng silymarin đã được báo cáo là có đặc tính chống oxy hóa, điều hòa miễn dịch, chống xơ hóa, chống tăng sinh và chống vi rút. Silymarin có thời gian bán hủy ngắn và liên hợp nhanh trong gan và bài tiết chủ yếu qua mật. Để kiểm soát tình trạng viêm gan in vivo, nên dùng liều cao hoặc uống lặp lại

Phòng ngừa và điều trị ung thư

Tác dụng của silymarin hoặc silybinin đối với ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư phổi, ung thư da, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư cổ tử cung, ung thư bàng quang, ung thư biểu mô gan, và ung thư ruột kết đã được báo cáo

Bảo vệ thận

Silymarin được sử dụng 20 ngày sau 9 tuần điều trị bằng alloxan và nó có hiệu quả đối với các tổn thương mô thận. Nó có tác dụng chống oxy hóa thông qua việc tăng biểu hiện gen của các enzyme chống oxy hóa và một số cơ chế bảo vệ quan trọng nhất chống lại tác hại của các gốc tự do có chứa super-oxid dismutase, glutathione peroxidase và catalase. Do đó, silymarin có thể được sử dụng như một loại thuốc điều trị bệnh thận do tiểu đường

Thần kinh

Silymarin có thể được sử dụng như một hợp chất lựa chọn chống lại bệnh Alzheimer, trong đó quá trình oxy hóa protein là một nguyên nhân quan trọng ban đầu. Theo các nghiên cứu trước đây, silymarin có hoạt tính chống oxy hóa trong hệ thống thần kinh trung ương, cho phép nó đi vào CNS thông qua hàng rào máu não

Tăng hệ miễn dịch

• Dựa trên kiểm tra tế bào lách bằng phương pháp đếm tế bào dòng chảy, silymarin làm giảm đáng kể số lượng tế bào lympho T CD3+ và quần thể CD4+ với liều 10 mg/kg. Trong nghiên cứu này, những con chuột được tiếp xúc với các liều silymarin khác nhau (0, 10, 50 hoặc 250 mg/kg, trong màng bụng, mỗi ngày một lần trong 5 ngày). Ở nhóm dùng liều thấp nhất, có sự gia tăng tăng sinh tế bào lympho T do phytohemagglutinin gây ra. Liều 10 và 50 mg/kg silymarin làm tăng quá trình tạo phôi bào lympho B do LPS (lipopolysacarit) gây ra và làm giảm biểu hiện của IL-2 và IL-4. Tuy nhiên, nó làm tăng biểu hiện của TNF-α, iNOS, IL-1β và IL-6 mRNA phụ thuộc vào liều lượng. Kết quả là, việc tiếp xúc ‘ in vivo ‘ với silymarin liều thấp sẽ ức chế chức năng của tế bào lympho T và kích thích các con đường gây viêm ở liều cao hơn
• Trong các nghiên cứu sâu hơn, silymarin làm giảm đáng kể việc sản xuất IL-2 và interferon gamma (IFN-γ) và ngăn chặn sự chuyển vị hạt nhân của yếu tố phiên mã κB (NF-κB) kích hoạt quá trình phiên mã IL-2. Có thể kết luận rằng silymarin ngăn chặn sự kích hoạt và tăng sinh của tế bào T, đặc biệt bằng cách ảnh hưởng đến con đường kích hoạt hoặc chuyển vị NF-κB

Tác dụng bảo vệ tuyến tụy

• Silymarin có thể làm tăng insulin huyết thanh, giảm glucose huyết thanh và tăng các enzym chống oxy hóa và glutathione. cũng như phục hồi chức năng nội tiết và hình thái tuyến tụy ở mô hình bệnh nhân tiểu đường
• Ngoài ra, silybin có tác dụng bảo vệ hóa học và có thể cải thiện chức năng tuyến tụy sau khi tiếp xúc với các chất độc hại dẫn đến tổn thương

Tác dụng phòng chống tán huyết

Theo một nghiên cứu về mô hình oxy hóa chuỗi lipid và protein gây ra hiện tượng tán huyết hồng cầu bởi 2,2′-azobis–(2-amidinopropane) (AAPH), một chất tạo gốc hòa tan trong nước, silymarin làm tăng thời gian trễ của quá trình tán huyết và ổn định màng tế bào bằng cách giảm tốc độ và tổng hàm lượng glutathione thất thoát trong hồng cầu. Nó cũng làm giảm nồng độ của các gốc peroxyl có nguồn gốc từ AAPH với vai trò là chất chống oxy hóa phá vỡ chuỗi và thu dọn gốc tự do

Bộ điều biến thụ thể estrogen chọn lọc và chống loãng xương

Trong một nghiên cứu, lượng silymarin có thể làm tăng nồng độ parathormone trong quá trình mất xương do cắt bỏ buồng trứng dẫn đến độ dày bè xương đùi và có tác động tích cực đến sự hình thành xương. Tác dụng estrogen của silymarin dẫn đến tăng trọng lượng tử cung và chiều cao nội mạc tử cung, bên cạnh sự phì đại của biểu mô lòng. Tuy nhiên, silymarin không có tác dụng estrogen trên trục dưới đồi/tuyến yên (không có tác dụng đối với nồng độ LH và FSH huyết thanh). Liều silymarin không được kiểm soát có thể làm tăng nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung

Tác dụng bảo vệ chống độc tố

Trong một nghiên cứu liên quan đến những tình nguyện viên khỏe mạnh, tác dụng gây độc tế bào của Benzo(a) pyrene trên các tế bào đơn nhân máu ngoại vi đã được ngăn chặn bởi silymarin thông qua việc ổn định màng tế bào, tăng tỷ lệ GSH/GSSG, phục hồi các enzym chuyển hóa glutathione, các chất loại bỏ được tạo ra từ quá trình peroxy hóa lipid và oxy hóa protein và kích thích chức năng của các enzym chống oxy hóa như catalase và superoxide dismutase

Tác dụng phụ

Silymarin dược thư được chấp nhận tốt và chỉ có rối loạn tiêu hóa nhẹ và phản ứng dị ứng nhẹ, mày đay, buồn nôn, nhức đầu, đau khớp, ngứa và các triệu chứng nhuận tràng nhẹ đã được báo cáo. Trong các nghiên cứu trên động vật, silymarin đã được báo cáo là không độc và không có triệu chứng với liều uống tối đa là 2500 và 5000 mg/kg. Người ta cũng chứng minh rằng silymarin không gây quái thai và không có độc tính sau khi chết

Độc tính ở người

Đã có báo cáo về nhiễm độc gan không triệu chứng trong các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trên bệnh nhân ung thư, trong đó các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy sự gia tăng nồng độ ALT và bilirubin. Tuy nhiên, quan sát này là ở liều silybin cực cao (từ 10 đến 20g/ngày)

Liều dùng

• Các sản phẩm từ cây kế sữa thường được chuẩn hóa để chứa 70% đến 80% silymarin. Chiết xuất từ cây kế sữa thường được chuẩn hóa lên đến 70% silymarin, một liều thông thường sẽ là 200 mg 3 lần/ngày được cung cấp 420 mg silymarin.
• Khi điều trị bệnh gan mãn tính, thời gian sử dụng ngắn nhất là 2 tháng cho đến vài năm và trong suốt tuổi thọ của bệnh nhân trong các trường hợp viêm gan mãn tính, xơ gan hoặc xơ hóa. Liều uống nên được cá nhân hóa cho từng bệnh nhân tùy theo tình trạng bệnh:
• Xơ gan: Silymarin, 280–450 mg/ngày chia làm 2-3 liều.
• Viêm gan mãn tính: Silipide, 160–480 mg/ngày hoặc silymarin 420 mg/ngày chia làm ba lần.
• Viêm gan siêu vi cấp tính: Silymarin, 420 mg/ngày chia làm 3 lần.

Nhiễm độc gan do dược/độc tố: Silymarin 280–420 mg/ngày chia làm 3 lần; có thể lên đến 800 mg /ngày.

Tương tác với thuốc khác

Chiết xuất silymarin từ cây kế sữa có thể tương tác với một số thuốc chữa bệnh khác như thuốc chữa bệnh tâm thần phân liệt (schizophrenia); thuốc trị bệnh tai biến mạch máu não; thuốc gây tê hay làm mất cảm giác (anesthesia).

Tính an toàn

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú không nên sử dụng cây kế sữa.

Một vài nghiên cứu của trong Y học

Tác động của Silymarin ở những người mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Mục tiêu: Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là một bệnh gan mãn tính ảnh hưởng đến một tỷ lệ đáng kể dân số nói chung. Gần đây, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã được tiến hành để kiểm tra hiệu quả của silymarin ở những người mắc NAFLD, với kết quả trái ngược nhau. Mục đích của phân tích tổng hợp này là đánh giá hiệu quả của silymarin trong điều trị NAFLD bằng cách kiểm tra những thay đổi về sinh hóa gan, chỉ số khối cơ thể và mô học gan.

Phương pháp: Nghiên cứu đã tìm kiếm các cơ sở dữ liệu điện tử lớn PubMed/MEDLINE, Embase và Sổ đăng ký thử nghiệm có kiểm soát của trung tâm Cochrane, cũng như các nguồn tài liệu xám, tính đến tháng 6 năm 2020 để tìm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên kiểm tra hiệu quả của việc điều trị bằng silymarin ở những người mắc NAFLD so với đến giả dược. Kết quả chính là những thay đổi về giá trị trung bình của transaminase (alanine aminotransferase và aspartate aminotransferase). Kết quả phụ bao gồm những thay đổi về chỉ số khối cơ thể và mô học gan. Phân tích chất lượng được thực hiện với công cụ rủi ro sai lệch 2.0. Chúng tôi đã tổng hợp kết quả bằng cách sử dụng chênh lệch trung bình có trọng số cho các kết quả liên tục, cùng với khoảng tin cậy 95%.

Kết quả: Trong phân tích tổng hợp, tám thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã được đưa vào. Mức ngưỡng 0,05 được coi là cung cấp kết quả có ý nghĩa thống kê. Điều trị bằng silymarin dẫn đến giảm đáng kể về mặt thống kê mức độ transaminase so với giả dược, bất kể giảm cân.

Kết luận: Silymarin dường như có hiệu quả trong việc giảm mức độ transaminase ở những người bị NAFLD. Các nghiên cứu được thiết kế tốt hơn nữa nên được thực hiện để kiểm tra xem việc giảm nồng độ transaminase này có tương ứng với sự cải thiện mô học hay không.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia,Silymarin , pubchem. Truy cập ngày 11/08/2023.
2. Ted George O. Achufusi; Raj K. Patel. (2022) Milk Thistle ,pubmed.com. Truy cập ngày 11/08/2023.
3. Georgios Kalopitas 1, Christina Antza 2, Ioannis Doundoulakis (2021), Impact of Silymarin in individuals with nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis,pubmed.com. Truy cập ngày 11/08/2023.