Sevofluran

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Sevoflurane

Tên danh pháp theo IUPAC

1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(fluoromethoxy)propane

Sevoflurane thuộc nhóm nào?

Thuốc gây mê tổng hợp

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N01 – Thuốc gây mê

N01A – Thuốc gây mê tổng hợp

N01AB – Hydrocacbon halogen hóa

N01AB08 – Sevofluran

Mã UNII

8LVP0K73A

Mã CAS

28523-86-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C4H3F7O

Phân tử lượng

200.05 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 9,2

Số lượng nguyên tử nặng: 12

Liên kết cộng hóa trị: 1

Nguồn gốc

Sevoflurane được phát hiện bởi Ross Terrell và Bernard M Regan. Một báo cáo chi tiết về sự phát triển và các đặc tính của nó xuất hiện vào năm 1975 trong một bài báo của tác giả Richard Wallin, Bernard Regan, Martha Napoli và Ivan Stern. Nó được đưa vào thực hành lâm sàng lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1990 bởi Công ty TNHH Dược phẩm Maruishi Osaka, Nhật Bản. Bản quyền của Sevoflurane trên toàn thế giới do AbbVie nắm giữ. Nó bây giờ có sẵn như là một loại thuốc gốc

Các tính chất đặc trưng

Sevoflurane là một hợp chất ether có fluoromethyl và 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl là hai nhóm alkyl.

Tính chất

Sevoflurane thuốc biệt dược ở dạng chất rắn, điểm sôi 58,5 °C

Dạng bào chế

Dung dịch bay hơi dùng gây mê : Bình bốc hơi Sevoflurane 250ml

Cơ chế hoạt động

Sevoflurane gây giãn cơ và giảm độ nhạy cảm bằng cách thay đổi tính dễ bị kích thích của mô khi khởi phát tác dụng nhanh. Nó làm được điều đó bằng cách giảm mức độ liên kết giữa tế bào và tế bào qua trung gian mối nối khoảng cách và thay đổi hoạt động của các kênh tạo nên điện thế hoạt động. So sánh với halothane và isoflurane, Sevoflurane có thời gian xuất hiện ngắn hơn, cũng như thời gian gây mê đầu tiên ngắn hơn. Để đạt được sự cân bằng giữa áp suất riêng phần phế nang và động mạch, chỉ cần một lượng tối thiểu Sevoflurane được hòa tan trong máu. Việc sử dụng Sevoflurane có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận, suy hô hấp và kéo dài QT. Ngoài ra, nó có thể dẫn đến tăng thân nhiệt ác tính, tăng kali máu chu phẫu và nhiễm độc thần kinh ở trẻ em. Các cơn nhịp tim chậm nghiêm trọng và ngừng tim đã được báo cáo ở bệnh nhi mắc Hội chứng Down khi dùng sevoflurane. Gây mê bằng Sevoflurane có thể làm giảm hiệu suất của các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo.

Cơ chế hoạt động chính xác của sevoflurane chưa được làm rõ hoàn toàn. Giống như các thuốc mê hít halogen hóa khác, sevoflurane gây mê bằng cách liên kết với các kênh ion phối tử và ngăn chặn sự dẫn truyền thần kinh CNS. Có ý kiến cho rằng thuốc mê dạng hít tăng cường hoạt động của kênh ức chế sau synap bằng cách liên kết với các thụ thể GABA A và glycine, đồng thời ức chế hoạt động của kênh synap kích thích bằng cách liên kết với các thụ thể nicotinic acetylcholine, serotonin và glutamate. Sevoflurane có tác dụng đối với một số dòng ion, bao gồm dòng cation kích hoạt siêu phân cực, dòng Ca 2+ loại T và loại L, dòng điện K + bộ chỉnh lưu chậm kích hoạt chậm và dòng điện trao đổi Na + /Ca 2+. Khả năng điều chỉnh hoạt động của kênh ion này cũng có thể điều chỉnh tính dễ bị kích thích và co bóp của tim.

Dược động học

Hấp thu

Thuốc mê Sevoflurane được hấp thu nhanh chóng vào tuần hoàn qua phổi; tuy nhiên, độ hòa tan trong máu thấp (hệ số phân chia máu/khí ở 37°C dao động từ 0,63 đến 0,69). Do đó, cần hòa tan một lượng tối thiểu sevoflurane trong máu để gây mê.

Chuyển hóa

Sevoflurane được chuyển hóa bởi cytochrome P450 2E1 thành hexafluoroisopropanol trong phản ứng thúc đẩy giải phóng florua vô cơ và carbon dioxide. Các nghiên cứu chuyển hóa, nghiên nghiên cứu vivo cho thấy khoảng 5% liều Sevoflurane có thể được chuyển hóa. Trong hầu hết các trường hợp, fluoride vô cơ đạt nồng độ cao nhất trong vòng 2 giờ sau khi kết thúc gây mê bằng Sevoflurane và trở về mức cơ bản trong vòng 48 giờ. Chuyển hóa Sevoflurane có thể được gây ra do tiếp xúc lâu dài với isoniazid và ethanol, và người ta đã chứng minh rằng barbiturat không ảnh hưởng đến nó.

Phân bố

Bệnh nhân được gây mê bằng Sevoflurane lưu lượng thấp trong phẫu thuật hàm mặt (n=16) có thể tích phân bố ngoại vi là 1634 ml hơi /kg thể tích phân bố và tổng thể tích phân bố là 1748 ml hơi /kg thể tích.

Thải trừ

Thời gian bán hủy của Sevoflurane dược thư từ khoang mỡ ngoại vi là khoảng 20 giờ. So với người khỏe mạnh, thời gian bán hủy của ion florua kéo dài hơn ở bệnh nhân suy thận nhưng không kéo dài ở người cao tuổi. Một nghiên cứu trên 8 bệnh nhân suy gan cho thấy thời gian bán thải kéo dài hơn một chút. Thời gian bán hủy trung bình ở bệnh nhân suy thận trung bình khoảng 33 giờ (trong khoảng 21-61 giờ) so với thời gian bán hủy trung bình khoảng 21 giờ (trong khoảng 10-48 giờ) ở người khỏe mạnh bình thường. Thời gian bán hủy trung bình ở người cao tuổi (trên 65 tuổi) xấp xỉ 24 giờ (trong khoảng 18-72 giờ). Thời gian bán hủy trung bình ở người suy gan là 23 giờ (trong khoảng 16-47 giờ).

Ứng dụng trong y học

Sevoflurane là thuốc gì? Sevoflurane là thuốc gây mê dạng hô hấp halogen hóa được FDA chấp thuận để khởi mê và duy trì gây mê toàn thân ở người lớn và trẻ em trong phẫu thuật nội trú và ngoại trú. Sevoflurane là một loại thuốc gây mê bay hơi có tác dụng thôi miên, gây mất trí nhớ, giảm đau, mất vận động và phong tỏa hệ thần kinh tự chủ trong các can thiệp phẫu thuật và thủ thuật. Sevoflurane là một thuốc giãn mạch mạnh, do đó nó gây ra sự giảm huyết áp và cung lượng tim phụ thuộc vào liều lượng. Nó là một thuốc giãn phế quản, tuy nhiên, ở những bệnh nhân đã có bệnh lý về phổi từ trước, nó có thể gây ho và co thắt thanh quản. Nó làm giảm phản ứng thông khí đối với tình trạng thiếu oxy và tăng CO2 máu và cản trở sự co mạch phổi do thiếu oxy. Đặc tính giãn mạch của Sevoflurane cũng làm tăng áp lực nội sọ và lưu lượng máu não. Tuy nhiên, nó làm giảm tốc độ trao đổi chất của não.

Sử dụng lâm sàng:

• Kích thích gây mê toàn thân qua đường hô hấp ở bệnh nhân sơ sinh và trẻ em thứ phát do việc tiêm tĩnh mạch trước khi gây mê không đầy đủ
• Kích thích gây mê toàn thân qua đường hô hấp ở bệnh nhân trưởng thành có tình trạng lâm sàng cần hô hấp tự nhiên trong quá trình gây mê
• Nó có thể được sử dụng để duy trì hoàn toàn tình trạng gây mê toàn thân hoặc đồng thời với gây mê tĩnh mạch để duy trì tình trạng gây mê toàn thân ở bệnh nhân người lớn và trẻ em.

Tác dụng phụ

Sevoflurane thuốc có thể gây tác dụng phụ như sau:

Tim mạch

Giảm huyết áp và cung lượng tim

Hô hấp

• Gây kích ứng đường hô hấp và có thể gây co thắt thanh quản, ngưng thở, ho
• Các tác dụng phụ về hô hấp ở những bệnh nhân mắc bệnh lý phổi từ trước phổ biến hơn như xơ nang, hen suyễn, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.
• Giảm phản ứng thông khí khi thiếu oxy/tăng CO2 máu
• Đảo ngược tình trạng co mạch phổi do thiếu oxy.

Hệ thống thần kinh trung ương

• Giãn mạch não phụ thuộc vào liều
• Tăng lưu lượng máu não và áp lực nội sọ.
• Làm giảm tốc độ trao đổi chất của não.

Phản ứng bất lợi

Tác dụng phụ với tần suất > 10%:

• Trụy tim mạch phụ thuộc vào liều: Hạ huyết áp (4% đến 11%)
• Hệ thần kinh trung ương: Xuất hiện mê sảng và kích động (7% đến 15%)
• Tiêu hóa: Buồn nôn (25%); nôn mửa (18%)

Tác dụng phụ với tần suất 1-10%:

• Tim mạch: nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp
• Hô hấp: Co thắt thanh quản (2 đến 8%), nín thở, ngưng thở

Tác dụng phụ với tần suất <1%: Sốc phản vệ, phản ứng phản vệ, rối loạn nhịp tim, kéo dài khoảng QT, tăng áp lực nội sọ, nhiễm độc gan, rối loạn điện giải, tăng thân nhiệt ác tính

Chống chỉ định

Sevoflurane chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với sevoflurane hoặc bất kỳ thuốc gây mê halogen nào khác. Thuốc này cũng chống chỉ định ở bất kỳ bệnh nhân nào đã biết hoặc nghi ngờ nhạy cảm với chứng tăng thân nhiệt ác tính.

Độc tính ở người

Sevoflurane có nguy cơ tiềm ẩn gây nhiễm độc gan, nhiễm độc thận và nhiễm độc thần kinh.

Nhiễm độc gan

Một số cơ chế đề xuất cho rối loạn chức năng gan sau phẫu thuật đã được đề xuất, bao gồm viêm gan siêu vi, suy giảm tưới máu gan và ứ mật trong gan. Tuy nhiên, bằng chứng mới hơn cho thấy cơ chế qua trung gian miễn dịch. Giống như các thuốc gây mê dễ bay hơi khác, sevoflurane bị oxy hóa một phần ở gan bởi một enzym CYP cụ thể (2E1) thành chất chuyển hóa, axit fluoroacetic. Chất chuyển hóa cụ thể này đã được tìm thấy để sửa đổi các protein vi thể của gan mà sau đó hoạt động như các kháng nguyên kích hoạt cho phản ứng kháng thể qua trung gian miễn dịch. Mặc dù phản ứng này hiếm khi xảy ra do tỷ lệ Sevoflurane được chuyển hóa theo cách này thấp, nhưng vẫn có nguy cơ về mặt lý thuyết.

Độc thận

Tác dụng gây độc thận tiềm tàng của Sevoflurane là do hai yếu tố. Yếu tố đầu tiên là chất chuyển hóa được thảo luận ở trên, axit fluoro axetic, đã được chứng minh là gây độc cho thận cũng như gây độc cho gan. Thứ hai là tạo ra Hợp chất A. Hợp chất A là một sản phẩm phụ được fluoride hóa khác được tạo ra từ phản ứng tỏa nhiệt giữa sevoflurane và chất hấp thụ carbon dioxide được sử dụng trong hệ thống phân phối thuốc gây mê, được cho là có thể gây tổn thương thận nhẹ và có thể hồi phục trong các nghiên cứu trên động vật. Về mặt lý thuyết, nguy cơ gây độc cho thận do Hợp chất A gây ra ở người có thể phụ thuộc vào liều lượng và thời gian tiếp xúc.

Độc tính thần kinh

Hiện tại, không có thuốc gây mê nào, kể cả sevoflurane, phải tránh dùng trong thời kỳ mang thai, ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ em do lo ngại về nhiễm độc thần kinh. Tại thời điểm này, có một số nghiên cứu trên động vật cho thấy sevoflurane gây độc thần kinh thông qua thao tác microRNA. Tuy nhiên, vẫn chưa có bất kỳ bằng chứng thuyết phục nào cho thấy sự phát triển độc tính thần kinh ở người do sử dụng trực tiếp sevoflurane. Các nghiên cứu trên động vật cho đến nay vẫn chưa tiết lộ bất kỳ bằng chứng nào về tác hại cho thai nhi hoặc khả năng sinh sản bị suy giảm.

Trong trường hợp quá liều sevoflurane (hoặc những gì có vẻ như là quá liều), hãy ngừng sử dụng, duy trì đường thở thông thoáng, bắt đầu thông khí hỗ trợ hoặc kiểm soát bằng oxy và duy trì đầy đủ chức năng tim mạch. Bệnh nhân bị quá liều có thể tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng như tổn thương thận, suy hô hấp, nhịp tim chậm nghiêm trọng và ngừng tim. Tử vong do lạm dụng sevoflurane cũng đã được báo cáo. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng việc sử dụng các chất gây mê trong thời kỳ não phát triển nhanh hoặc quá trình tạo khớp thần kinh dẫn đến những thay đổi về hình thái khớp thần kinh và quá trình hình thành thần kinh. Ở loài linh trưởng, chế độ gây mê trong tối đa 3 giờ không làm tăng sự mất tế bào thần kinh, nhưng chế độ gây mê trong 5 giờ hoặc lâu hơn đã có tác dụng đáng kể. LD 50 đường uống của sevoflurane là 10,8 g/kg ở chuột cống và 18,2 g/kg ở chuột nhắt.

Tính an toàn

• Có rất ít kinh nghiệm được công bố về Sevoflurane sdk trong thời kỳ cho con bú. Vì thời gian bán hủy trong huyết thanh của Sevoflurane ở người mẹ ngắn và thuốc không được trẻ hấp thu nên không cần phải chờ đợi hoặc loại bỏ sữa. Việc cho con bú có thể được tiếp tục lại ngay khi người mẹ đã hồi phục hoàn toàn sau khi gây mê toàn thân để cho con bú. Khi sử dụng kết hợp các thuốc gây mê cho một thủ thuật, hãy làm theo các khuyến nghị đối với loại thuốc có vấn đề nhất được sử dụng trong thủ thuật. Gây mê toàn thân để mổ lấy thai sử dụng sevoflurane như một thành phần có thể làm chậm quá trình bắt đầu tiết sữa. Trong một nghiên cứu, cho con bú trước khi gây mê toàn thân làm giảm nhu cầu về sevoflurane và propofolso với những bà mẹ đang cho con bú bị từ chối cho con bú hoặc những phụ nữ không cho con bú.
• Các nghiên cứu trên động vật cho thấy không có bằng chứng nào về tác hại đối với thai nhi hoặc suy giảm khả năng sinh sản. Một nghiên cứu rất nhỏ trong quá trình sinh mổ không cho thấy bất kỳ tác dụng phụ nào đối với mẹ hoặc thai nhi. An toàn trong chuyển dạ và sinh nở chưa được chứng minh. Không có dữ liệu được kiểm soát trong thai kỳ của con người.

Tương tác với thuốc khác

• Dùng đồng thời Sevoflurane với epinephrin có thể gây ảnh hưởng đến nhịp tim của bạn. Điều này có thể gây ra các triệu chứng như nhịp tim không đều, tức ngực, mờ mắt, buồn nôn và co giật.
• Dùng đồng thời Sevoflurane với ciprofloxacin, ondansetron, azithromycin có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều, có thể nghiêm trọng đến tính mạng.
• Thuốc giảm đau có chất gây nghiện như hydromorphone có thể làm thay đổi tác dụng của sevoflurane, điều này có thể làm giảm liều lượng sevoflurane cần thiết để gây mê.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Sevoflurane, pubchem. Truy cập ngày 24/08/2023.
2. Trevor L. Edgington; Erind Muco; Christopher V. Maani,Sevoflurane,pubmed.com. Truy cập ngày 24/08/2023.