Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Selegilin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R)-N-methyl-1-phenyl-N-prop-2-ynylpropan-2-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống Parkinson, thuốc ức chế MAO-B, thuốc chống trầm cảm

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N04 – Thuốc chống Parkinson

N04B – Các thuốc Dopaminergic

N04BD – Chất ức chế Monoamine Oxidase B

N04BD01 – Selegilin

Mã UNII

2K1V7GP655

Mã CAS

14611-51-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C13H17N

Phân tử lượng

187.28 g/mol

Cấu trúc phân tử

Selegilin là một dẫn xuất của levomethamphetamine (L-methamphetamine) với một nhóm propargyl gắn với nguyên tử nitơ. Ngoài ra, Selegilin cũng là đồng phân đối quang của levorotatory của deprenyl hỗn hợp racemic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 3.2 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 141-142 °C

Điểm sôi: 272.5 ± 23.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0254 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.67

Chu kì bán hủy: 10 giờ (đối với đường uống) và 18 – 25 giờ (đối với dạng dán qua da)

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 90%

Cảm quan

Selegilin có dạng bột kết tinh màu trắng, tan ít trong nước.

Dạng bào chế

Viên nang: 5 mg.

Viên nén: 1, 25 mg; 5 mg.

Thuốc dán: 20 mg; 30 mg; 40 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Tất cả các dạng bào chế của Selegilin nên được bảo quản ở nhiệt độ từ 15 – 30°C, để trong bao bì kín, tránh ánh sáng và hơi ẩm.

Nguồn gốc

Sau khi phát hiện ra thuốc điều trị lao iproniazid có khả năng cải thiện tâm trạng của bệnh nhân, với cơ chế được cho là do ức chế MAO, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu cố gắng tìm kiếm các chất ức chế MAO để sử dụng làm thuốc chống trầm cảm.

Theo đó, Selegilin được phát hiện bởi Zoltan Ecseri tại công ty dược phẩm Chinoin ở Hungary (một phần của Sanofi từ năm 1993) và được gọi là E-250. Sau đó, Selegilin được bằng sáng chế vào năm 1962 và lần đầu tiên được công bố trên các tài liệu khoa học bằng tiếng Anh vào năm 1965.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Selegilin có khả năng ức chế chọn lọc tương đối và không hồi phục các monoamino oxidase type B (MAO-B), dẫn đến giảm thoái giáng dopamin trong não. Đồng thời, Selegilin cũng có tác dụng ức chế tái thu nhập dopamin và do đó, thuốc được dùng để điều trị triệu chứng của bệnh Parkinson, mặc dù hiệu quả tương đối thấp.

Tuy nhiên, cơ chế hoạt động này làm tăng và kéo dài tác dụng của liệu pháp levodopa – Selegilin, giúp làm giảm các triệu chứng xảy ra trong giai đoạn đầu của bệnh Parkinson và kéo dài thời gian đến lúc bắt đầu điều trị với levodopa. Hơn nữa, Selegilin cũng làm giảm các thương tổn thần kinh do tác động của sản phẩm chuyển hóa của dopamin.

Ngoài ra, Selegilin ở liều cao có thể ức chế không chọn lọc của cả MAO-A và MAO-B, thể hiện tác dụng chống trầm cảm. Theo đó, các mức liều để đạt được tác dụng này thường là 20 – 40 mg/ngày đối với dạng thuốc uống, hoặc liều 9 hoặc 12 mg/ngày đối với dạng thuốc dán.

Ứng dụng trong y học

Parkinson

Ở dạng thuốc viên, Selegilin được sử dụng như một chất hỗ trợ cho các loại thuốc như levodopa để điều trị các triệu chứng của bệnh Parkinson. Theo đó, mục đích của việc bổ sung Selegilin vào levodopa là để giảm liều levodopa cần thiết, đồng thời làm giảm các biến chứng vận động của liệu pháp levodopa.

Hơn nữa, Selegilin có thể trì hoãn thời gian điều trị với levodopa trở nên cần thiết từ khoảng 11 – 18 tháng sau khi chẩn đoán. Các kết quả nghiên cứu cũng cho thấy Selegilin hoạt động như một chất bảo vệ thần kinh và làm giảm tốc độ tiến triển của bệnh, mặc dù điều này còn đang gây tranh cãi.

Ngoài ra, Selegilin cũng có thể được sử dụng đơn độc dù không được khuyến cáo.

Trầm cảm

Dạng thuốc dán Selegilin được sử dụng như một phương pháp điều trị chứng rối loạn trầm cảm nặng. Theo đó, việc hấp thu qua da sẽ bỏ qua quá trình chuyển hóa lần đầu, tránh ức chế hoạt động MAO-A ở đường tiêu hóa và gan.

Ứng dụng khác

Selegilin cũng đã được sử dụng một cách không chính thức như một phương pháp điều trị làm giảm nhẹ chứng sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Selegilin được hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong vòng 30 phút. Sinh khả dụng của thuốc khoảng 10% và tăng lên khi sử dụng cùng thức ăn. Thời gian tác dụng từ 24 – 72 giờ.

Selegilin dạng viên nén phân tán trong miệng hấp thu nhanh và có sinh khả dụng cao hơn so với dạng viên nang và viên nén.

Đối với dạng thuốc dán, khoảng 25 – 30% liều được hấp thu trong vòng 24 giờ.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của Selegilin khoảng 90%. Thuốc có khả năng phân bố nhanh chóng vào khắp các mô của cơ thể và vượt qua hàng rào máu – não. Mặt khác, Selegilin không gây tích lũy ở da.

Chuyển hóa

Selegilin được chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP2B6. Các chất chuyển hóa có hoạt tính được tạo thành bao gồm N-desmethylSelegilin, amphetamine và methamphetamine. Ngoài ra, một số chất chuyển hóa khác không có hoạt tính.

Thải trừ

Khoảng 10% liều Selegilin được bài tiết qua thận và 2% qua phân. Thời gian bán thải của thuốc đường uống là 10 giờ, của thuốc dán qua da là 18 – 25 giờ. Tương tự, thời gian bán thải của N-desmethylSelegilin là 2 giờ, của l-amphetamine là 17,7 giờ và của l-methamphetamine là 20,5 giờ.

Phương pháp sản xuất

Selegilin được tổng hợp bằng cách alkyl hóa (-) – methamphetamine với propargyl bromide.

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ của dạng viên nén phối hợp với levodopa bao gồm: Buồn nôn, ảo giác, lú lẫn, trầm cảm, mất thăng bằng, mất ngủ, tăng cử động không tự chủ, kích động, nhịp tim chậm hoặc không đều, ảo tưởng, tăng huyết áp, khởi phát hoặc làm tăng cơn đau thắt ngực, ngất…

Theo đó, hầu hết các tác dụng phụ này được cho là do nồng độ dopamine cao và có thể hạn chế bằng cách giảm liều levodopa.

Các tác dụng phụ chính của dạng thuốc dán bao gồm: Phản ứng tại chỗ, mất ngủ, tiêu chảy và đau họng. Ngoài ra, miếng dán Selegilin được cảnh báo về nguy cơ tự tử có thể gia tăng, đặc biệt là đối với những người trẻ tuổi.

Tính an toàn

Các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa xác định tính an toàn và hiệu quả của Selegilin đối với phụ nữ mang thai. Do đó, việc sử dụng thuốc phải được cân nhắc giữa các yếu tố lợi ích và nguy cơ.

Hơn nữa, khả năng phân bố của Selegilin vào sữa cũng chưa được hiểu rõ, do đó nên cân nhắc không cho con bú và ngừng sử dụng Selegilin ở phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc	Tương tác
Các chất chủ vận alpha/beta, các amphetamine, các opiat, các chất ức chế tái thu nhận chọn lọc serotonin, các chất ức chế tái thu nhập serotonin/norepinephrine, các chất chủ vận thụ thể 5 – HT1D, các thuốc chống trầm cảm ba vòng.	Tránh sử dụng đồng thời
Anilidopiperidine, cyclobenzaprine, meperidin, methyldopa, xanh methylen, methylphenidat, mirtazapin, oxcarbazepine, oxymorphone, pizotifen, propoxyphen, tetrabenazine; tetrahydrozoline.	Tránh sử dụng đồng thời
Các thuốc chống tăng huyết áp, doxapram, methadone, các tác nhân gây hạ huyết áp thế đứng, reserpin, các tác nhân điều biến serotonin, atomoxetine, bezafibrate, buprenorphine, bupropion, buspirone, carbamazepine, dexmethylphenidate, dextromethorphan, diethylpropion, hydromorphone, linezolid.	Selegilin có thể làm tăng tác dụng các thuốc
Altretamin, các chất ức chế COMT (catechol-O-methyltransferase), conivaptan; các thuốc tránh thai (estrogen và progestin), cyclobenzaprine, các chất ức chế MAO, maprotiline, propoxyphene, quazapan, sibutramine, tapentadol; tryptophan.	Các thuốc có thể làm tăng tác dụng của Selegilin
Các chất gây cảm ứng CYP2B6 (mạnh); cyproterone; peginterferon alpha – 2b; tocilizumab.	Các thuốc có thể làm giảm tác dụng của Selegilin

Lưu ý khi sử dụng Selegilin

Thuốc uống

Không nên dùng liều Selegilin vượt quá 10 mg/ngày (đối với dạng viên nén/ viên nang) hoặc 2,5 mg/ngày (đối với dạng viên nén phân tán) vì có nguy cơ gây tác dụng phụ do ức chế MAO không chọn lọc, hơn nữa còn có thể tăng nguy cơ phản ứng cơn tăng huyết áp.

Mặc dù ít gặp nhưng các trường hợp tai biến nặng khi ăn thực phẩm chứa tyramine hoặc sử dụng thuốc giống giao cảm đồng thời với Selegilin đã được ghi nhận. Do đó. bệnh nhân cần báo cho bác sĩ nếu xảy ra dấu hiệu hoặc triệu chứng của tăng huyết áp, cứng hoặc đau gáy, đánh trống ngực hoặc triệu chứng không bình thường khác.

Selegilin có thể làm tăng tác dụng phụ của levodopa, do đó có thể giảm liều levodopa từ 10 – 30% để làm giảm nhẹ các tác dụng này.

Trong quá trình điều trị, bệnh nhân có thể có những hành động đam mê và/hoặc mất kiềm chế ham muốn bất chợt như cờ bạc do bệnh, tăng ham muốn tình dục và/hoặc tăng ham muốn ăn uống. Các triệu chứng này có thể giải quyết bằng cách giảm liều hoặc ngừng thuốc, tuy nhiên chỉ có kết quả ở một số người bệnh.

Dạng viên uống của Selegilin nên được sử dụng thận trọng ở người bệnh suy gan hoặc suy thận.

Viên phân tán trong miệng

Selegilin dạng viên phân tán trong miệng có thể gây phù niêm mạc miệng, kích ứng, đau, loét và/hoặc đau khi nuốt.

Không sử dụng đồng thời Selegilin dạng viên phân tán với các thành phẩm selegilin khác. Đồng thời, chỉ có thể bắt đầu điều trị với dạng phân liều khác sau khi đã ngừng sử dụng viên phân tán trong miệng ít nhất 14 ngày.

Sử dụng viên phân tán trong miệng có thể làm tăng nguy cơ phát triển u melamin ở người bệnh Parkinson, mặc dù chưa xác định được nguyên nhân. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ người bệnh và định kỳ tiến hành các xét nghiệm trên da.

Một số thành phẩm Selegilin có thể chứa phenylalanin, do đó có thể gây acid phenylpyruvic niệu.

Tránh dùng cho người bệnh đang hoặc đã điều trị với fluoxetine trong vòng 5 tuần gần đây, do có thể gây hội chứng serotonin. Hơn nữa, ở người cao tuổi (>65) có thể tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và chóng mặt.

Thuốc dán

Cần thận trọng khi dùng Selegilin dạng thuốc dán ở bệnh nhân có nguy cơ hạ huyết áp thế đứng, hoặc bệnh nhân không dung nạp với các cơn hạ huyết áp nhất thời.

Ngừng sử dụng thuốc dán trong vòng ít nhất 10 ngày trước khi phẫu thuật.

Thuốc dán Selegilin có thể chứa kim loại có tính dẫn điện. Do đó, cần lấy miếng dán ra trước khi chụp cộng hưởng từ.

Tránh để nơi dán thuốc và các vùng xung quanh tiếp xúc trực tiếp với các nguồn nhiệt bên ngoài.

Các thuốc chống trầm cảm nói chung có thể làm tăng nguy cơ có ý nghĩ và hành vi tự sát ở trẻ em, trẻ vị thành niên và người trẻ tuổi (18 – 24 tuổi). Do đó, cần giám sát chặt chẽ bệnh nhân, đặc biệt trong 1 – 2 tháng đầu điều trị hoặc trong thời gian điều chỉnh liều.

Dùng thuốc dán Selegilin ở một số bệnh nhân có thể làm tăng rối loạn hưng cảm, hoặc có thể đẩy nhanh việc chuyển sang cơn hưng cảm hoặc hưng cảm nhẹ ở người bệnh rối loạn lưỡng cực.

Một vài nghiên cứu của Selegilin trong Y học

Đặt Selegilin qua da cho rối loạn trầm cảm nặng vào bối cảnh lâm sàng: số lượng cần thiết để điều trị, số lượng cần thiết để gây hại và khả năng được giúp đỡ hoặc bị tổn hại

Cơ sở: Đây là tổng quan định lượng các nghiên cứu hiện có về Selegilin qua da đối với chứng rối loạn trầm cảm nặng.

Phương pháp: Dữ liệu về kết quả lưỡng phân được trích xuất từ năm nghiên cứu kéo dài 6-8 tuần về Selegilin qua da. Số lượng cần thiết để điều trị (NNT) so với giả dược được tính toán để đáp ứng và thuyên giảm bằng cách sử dụng các định nghĩa tiêu chuẩn.

Số lượng tác hại cần thiết (NNH) so với giả dược đối với các tác dụng phụ thường gặp (AE), các tác dụng phụ liên quan đến chức năng tình dục, tỷ lệ tăng cân ≥ 5% so với ban đầu, và ngừng sử dụng do một AE, cũng được tính toán.

Dữ liệu được tổng hợp sao cho phù hợp và tỷ lệ khả năng được giúp đỡ hoặc bị tổn hại (LHH) tương phản với sự thuyên giảm với các kết cục dung nạp được lựa chọn đã được xác định.

Kết quả: Khi gộp hai thử nghiệm quan trọng được xác định trong nhãn sản phẩm, NNT cho phản ứng là 11 (95% CI 6-109) và thuyên giảm, 9 (95% CI 6-28).

Tổng hợp tất cả các thử nghiệm, NNH cho phản ứng tại chỗ ứng dụng là 7 (KTC 95% 6-10) và cho chứng mất ngủ là 19 (KTC 95% 12-41).

Không có sự khác biệt có liên quan về mặt lâm sàng so với giả dược về tăng cân hoặc suy giảm chức năng tình dục.

NNH khi ngừng sử dụng do AE là 32 (KTC 95% 19-132). LHH để thuyên giảm so với ngừng điều trị do AE là 3,6.

Hạn chế: Các nghiên cứu được đưa vào không giống nhau về thiết kế. Các nghiên cứu đã được đăng ký về bản chất và do đó không nhất thiết phải có tính khái quát.

Kết luận: NNT đối với Selegilin qua da cho hiệu quả tương tự như đối với các phác đồ chống trầm cảm khác mà các phân tích tương tự đã được công bố. Dường như không có tác dụng nào có liên quan về mặt lâm sàng của Selegilin đối với cân nặng hoặc chức năng tình dục.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Citrome, L., Goldberg, J. F., & Portland, K. B. (2013). Placing transdermal Selegilin for major depressive disorder into clinical context: number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed. Journal of affective disorders, 151(2), 409–417. https://doi.org/10.1016/j.jad.2013.06.027
2. 2. Drugbank, Selegilin, truy cập ngày 25 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Pubchem, Selegilin, truy cập ngày 25 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội