Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Sacubitril

Tên danh pháp theo IUPAC

Axit 4-[[(2 S ,4 R )-5-etoxy-4-metyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic

Nhóm thuốc

Nhóm thuốc hạ huyết áp, thuốc tác động lên hệ angiotensin

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim mạch

C09 — Các tác nhân tác động trên hệ renin-angiotensin

C09D — Thuốc chặn thụ thể angiotensin ii (ARB) dạng kết hợp

C09DX — Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB) dạng kết hợp

C09DX04 — Sacubitril kết hợp với valsartan

Mã UNII

17ERJ0MKGI

Mã CAS

149709-62-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 24 H 29 N O 5

Phân tử lượng

411,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 12

Diện tích bề mặt tôpô: 92,7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Khả năng liên kết Protein huyết tương: 94-97%

Thời gian bán thải: 1.1-3.6 giờ

Cảm quan

Sacubitril có dạng bột kết tinh màu trắng đến gần như trắng. Thường được phối hợp với valsartan ở dạng bột rắn đa hình, màu trắng.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim với hàm lượng lần lượt 50 mg, 100 mg, 200 mg

Dạng bào chế sacubitril phối hợp valsartan hàm lượng lần lượt 24mg/26 mg, 49mg/51 mg, 97mg/103 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Sacubitril

Bảo quản Sacubitril trong điều kiện nhiệt độ phòng thích hợp dưới 30oC, tránh ánh sáng trực tiếp từ mặt trời và ẩm ướt. Không cần bảo quản Sacubitril trong tủ lạnh. Để Sacubitril tránh xa tầm với của trẻ nhỏ.

Nguồn gốc

Sacubitril là một chất ức chế tiền chất neprilysin được sử dụng kết hợp với valsartan để giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy tim mạn tính (NYHA Class II-IV) và giảm phân suất tống máu.

Vào năm 2014, thử nghiệm PARADIGM – HF đã cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở những bệnh nhân HF tham gia điều trị bằng sacubitril/valsartan giảm đáng kể so với enalapril.

Với những kết quả này, vào ngày 7 tháng 7 năm 2015, FDA đã chấp thuận sử dụng sacubitril/valsartan trên bệnh nhân suy tim mạn phân suất tống máu giảm (HFrEF) và có NYHA loại II-IV. Sau đó, tháng 11 năm 2015, sacubitril/valsartan cũng được Ủy ban Châu Âu phê duyệt đưa vào sử dụng.

Chất chuyển hóa có hoạt tính của Sacubitril, LBQ657 ức chế neprilysin, một endopeptidase trung tính thường phân cắt hệ thống peptid natri lợi niệu. Đây là các peptit tự nhiên được cơ thể sinh ra để chống lại tác động của hệ thống renin – angiotensin Có ba loại peptid natri lợi niệu chủ yếu: peptit lợi niệu tâm nhĩ (ANP), peptit natri lợi niệu não (BNP) và peptit natri lợi niệu loại c (CNP) trong đó BNP được sản xuất ra ở các tế bào cơ tim tâm thất và tăng cao trong bệnh lý suy tim. Các peptid này khi được kích hoạt, gây ra giãn mạch và ức chế sự tiết aldosteron từ tuyến thượng thận và renin từ thận, do đó làm tăng thải natri qua nước tiểu và giảm thể tích máu, hạ huyết áp. Các peptid này được phân hủy bởi một loại enzym có tên là neprilysin. Neprilysin cũng chịu trách nhiệm phân hủy các chất khác, bao gồm bradykinin và angiotensin II.

Trong điều kiện bình thường, neprilysin phân hủy các peptide giãn mạch khác và cả các chất gây co mạch như angiotensin I và II, endothelin-1 và peptide amyloid beta-protein. Do đó, sự ức chế neprilysin dẫn đến giảm phân hủy và tăng nồng độ peptide lợi niệu nội sinh bên cạnh việc tăng nồng độ hormone co mạch như angiotensin II.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Sacubitril là một tiền chất, khi được chuyển hóa, hoạt động như một chất ức chế enzym neprilysin. Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn hoạt động của neprilysin, do đó ngăn chặn sự phân hủy các peptid natri lợi niệu. Điều này dẫn đến kéo dài thời gian tác dụng có lợi của các peptid lợi niệu trên tim mạch.

Vì neprilysin phân hủy angiotensin II nên ức chế neprilysin sẽ dẫn đến tích tụ angiotensin II. Vì lý do này, không thể sử dụng chất ức chế neprilysin một mình. Nó phải luôn được kết hợp với ARB để ngăn chặn tác dụng của angiotensin II dư thừa.

Một chất quan trọng khác được neprilysin phân hủy là bradykinin; sự ức chế neprilysin cũng sẽ gây ra sự tích tụ bradykinin. Do đó, không thể sử dụng sacubitril với chất ức chế men chuyển (ACEi) do làm tăng nguy cơ phù mạch nếu ACEi và ARNI được sử dụng cùng một lúc hoặc sử dụng cách nhau một khoảng thời gian ngắn. Trên thực tế, khi chuyển đổi sử dụng giữa 2 thuốc ACEi và sacubitril/valsartan, bệnh nhân phải trải qua thời gian đào thải 36 giờ để giảm nguy cơ phù mạch.

Nghiên cứu PARADIGM-HF: là nghiên cứu lâm sàng lớn nhất được tiến hành trên bệnh nhân suy tim. Nghiên cứu đánh giá sacubitril/valsartan so với enalapril trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm. Thử nghiệm này kết thúc sớm do lợi ích rõ rệt của sacubitril/valsartan trên bệnh nhân suy tim. So với enalapril, sacubitril/valsartan giảm kết cục gộp chính gồm tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim 20%. Ngoài ra, thuốc cũng giúp giảm các tiêu chí khác như thời gian đến lúc bị biến cố xấu hay tái nhập viện 30 ngày (bất kể tuổi, phân suất tống máu, rung nhĩ).

PARADIGM-HF là nghiên cứu nền tảng quan trọng nhất để sau đó, sacubitril/valsartan được Hội Tim mạch châu Âu (ESC), Hội tim mạch/Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (AHA/ACC) đưa vào phác đồ điều trị HFrEF như liệu pháp thay thế cho các thuốc ACEi hoặc ARB:

+ ESC 2021: ARNI được khuyến cáo sử dụng thay thế cho các thuốc ACEi hoặc ARB trên những bệnh nhân HFrEF có triệu chứng mặc dù đã điều trị tối ưu bằng các thuốc trên. Có thể cân nhắc dùng cho bệnh nhân suy tim mà chưa từng sử dụng ACEi hoặc ARB trước đó. ARNI cùng với các nhóm thuốc khác: ACEi, chẹn beta giao cảm, lợi tiểu đối kháng aldosteron, SGLT2 là những lựa chọn đầu tay trong điều trị HFrEF.

+ AHA/ACC 2017: khuyến cáo điều trị suy tim trong nội khoa như sau: trên bệnh nhân HFrEF mạn tính có triệu chứng NYHA nhóm II hay III dung nạp được một thuốc ACEi hay ARB, việc thay thế bằng một thuốc ARNI được khuyến cáo nhằm giảm tỉ lệ biến chứng và tử vong.

Các nghiên cứu cơ bản cho thấy rằng: sacubitril/valsartan giúp bảo vệ tổn thương tế bào cơ tim do angiotensin II, phì đại và xơ hóa cơ tim hơn là chỉ ức chế hệ RAA đơn thuần. Tuy nhiên, đối với suy tim phân suất máu bảo tồn, nghiên cứu pha III PARAGON-HF lại thất bại trong chứng minh lợi ích của sacubitril/valsartan so với valsartan trong giảm tỉ lệ nhập viện do suy tim và tử vong tim mạch

Trong nghiên cứu 7 ngày có đối chứng với valsartan ở những bệnh nhân có phân suất tống máu giảm (HFrEF), sử dụng sacubitril + valsartan (Entresto) dẫn đến tăng natri niệu một cách không bền vững, tăng cGMP trong nước tiểu và giảm MR-proANP và NT- huyết tương. proBNP so với valsartan. Trong một nghiên cứu dài 21 ngày ở các bệnh nhân HFrEF, chất này làm tăng đáng kể ANP và cGMP trong nước tiểu và cả cGMP huyết tương, đồng thời làm giảm NT-proBNP, aldosterone và endothelin-1 huyết tương. Trong các nghiên cứu lâm sàng, sự phối hợp này không ảnh hưởng đến khoảng QTc.

Ứng dụng trong y học của Sacubitril

Giảm tử vong do suy tim

Sacubitril/–valsartan vượt trội so với enalapril trong việc giảm tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim (tiêu chí chính tổng hợp) và tử vong do nhiều nguyên nhân ở bệnh nhân bị suy tim và bệnh nhân giảm phân suất tống máu.

Trong một nghiên cứu, các nhà khoa học dự đoán rằng một bệnh nhân 55 tuổi, sẽ có tuổi thọ dự kiến thêm 11,6 năm khi dùng enalapril, so với 12,9 năm khi dùng sacubitril–valsartan, đây là một lợi ích trung bình là 1,4 năm (khoảng tin cậy 95% [CI], −0,1 đến 2,8) với sacubitril–valsartan

Một bệnh nhân 55 tuổi sẽ có lợi ích trung bình tương ứng là 2,1 năm (KTC 95%, 1,0 đến 3,3) không tính đến điểm kết thúc chính tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim.

Trong số những bệnh nhân 65 tuổi, những người trong nhóm sacubitril–valsartan có tuổi thọ thêm 11,4 năm, so với 10,0 năm ở nhóm enalapril, với lợi ích lâu dài trung bình ước tính là 1,3 năm (KTC 95%, 0,3 đến 2,4)

Tương tự như sự cải thiện được quan sát thấy ở bệnh nhân 55 tuổi và lợi ích là 1,6 năm (KTC 95%, 0,7 đến 2,5).

Điều trị suy tim và phân suất tống máu giảm.

Có thể sử dụng phối hợp sacubitril/valsartan để thay cho thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin ở bệnh nhân bị suy tim và bệnh nhân giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF), cùng với nhiều liệu pháp tiêu chuẩn khác (ví dụ như dừng thuốc chẹn beta) cho bệnh nhân suy tim.

Sacubitril/valsartan (Sac/Val) được coi như thuốc hàng thứ 2 trong điều trị theo khuyến cáo điều trị suy tim của Hội Tim Châu Âu: Sac/Val được khuyến cáo thay thế nhóm ACEIs ở những bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu mà vẫn còn triệu chứng mặc dù đã tối ưu hóa điều trị,. Những khuyến cáo này được xây dựng dựa trên những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.

Những lợi ích vượt trội trên tử suất và nhập viện đã được ghi nhận ở các phân tích gộp hệ thống, gợi ý rằng tồn tại những tác dụng hiệp đồng của các nhóm thuốc điều trị suy tim thông qua các cơ chế tác dụng khác nhau. Tuy nhiên, mối tương tác của Sac/Val vẫn chưa được xác định rõ bởi vì thuốc Sac/Val chưa có trên thị trường lúc thử nghiệm SHIFT được tiến hành.

Từ góc nhìn đối với chức năng co bóp thất trái, Sac/Val được chứng minh có thể cải thiện quá trình tái cấu trúc tim và chết có chương trình của tế bào cơ tim bằng cách ức chế PTEN và một số protein thuộc nhóm protein guanine nucleotid.

Tiềm năng sử dụng Sacubitril/valsartan ở bệnh nhân nhiễm độc tim và suy tim do hóa trị liệu

Liệu pháp tiêu chuẩn cho bệnh suy tim (HF) được khuyến cáo đối với rối loạn chức năng tim liên quan đến ung thư (CTRCD), tuy nhiên các thử nghiệm đã cho ra kết quả có thể là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn ở bệnh nhân CTRCD dai dẳng.

Dược động học

Hấp thu

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của sacubitril và chất chuyển hóa của nó (LBQ657) đạt được tương ứng sau 0,5 giờ và 2 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng về mặt lâm sàng đến sự phơi nhiễm toàn thân của sacubitril hoặc LBQ657. Sinh khả dụng đường uống của sacubitril > 60%. Cần lưu ý rằng valsartan được tìm thấy trong sự kết hợp này có nhiều sinh khả dụng hơn so với các loại valsartan khác có sẵn trên thị trường.

Phân bố

Thể tích phân bố 103L

Sacubitril và chất chuyển hóa của nó là LBQ657 có khả năng liên kết cao với các protein huyết tương (94-97%).

Chuyển hóa

Sacubitril được các esterase chuyển hóa thành LBQ657. Ở nồng độ thấp (khoảng <10%) chất chuyển hóa hydroxyl đã được xác định có trong huyết tương.

Đào thải

Thời gian bán thải của sacubitril là 1,1 – 3,6 giờ và thời gian bán thải của chất chuyển hóa LBQ657 là 9,9 – 11,1 giờ.

Độc tính của Sacubitril

Sacubitril làm tăng nồng độ bradykinin , chất gây phù đôi khi gặp ở những bệnh nhân dùng thuốc. Đây là lý do tại sao thuốc không được khuyến cáo cho bệnh nhân có tiền sử phù phổi khi sử dụng thuốc ức chế men chuyển .

Tương tác của Sacubitril với thuốc khác

Thuốc ức chế men chuyển (ACE): Việc sử dụng đồng thời có thể tăng nguy cơ phù mạch.

Aliskiren: Việc sử dụng đồng thời sacubitril/valsartan với sản phẩm thuốc chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (eGFR <60 ml/phút/1,73 m2) có thể làm tăng tần suất các tác dụng phụ như hạ huyết áp, tăng kali huyết và giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp).

Statin: Sử dụng đồng thời sacubitril/valsartan có thể làm tăng nồng độ atorvastatin và các chất chuyển hóa lên tới 2 lần và AUC 1,3 lần.

Thuốc ức chế PDE5 (bao gồm sildenafil): Sử dụng liều sildenafil dùng chung với sacubitril/valsartan ở trạng thái ổn định ở bệnh nhân tăng huyết áp có thể giảm huyết áp nhiều hơn so với chỉ sử dụng sacubitril/valsartan.

Kali: Sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu giữ kali (như triamterene hay amiloride), các thuốc đối kháng mineralocorticoid (như spironolactone hay eplerenone), các chất bổ sung ion kali, các chất thay thế muối có chứa hàm lượng kali hoặc các chất khác (như heparin) có thể dẫn đến tình trạng tăng lượng kali trong huyết thanh và tăng huyết thanh creatinine.

Các chất chống viêm không steroid (NSAIDs), bao gồm cả các chất ức chế có chọn lọc trên cyclooxygenase-2 (COX-2): Sử dụng trên các bệnh nhân cao tuổi bị suy giảm thể tích tuần hoàn máu có thể dẫn đến gia tăng nguy cơ mắc suy giảm chức năng thận.

Lithi: Sử dụng có thể làm tăng nồng độ Li trong huyết thanh và làm tăng nguy cơ độc tính của Li.

Chất vận chuyển OATP hay MRP2: Chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học của sacubitril (LBQ657) và valsartan là cơ chất OATP1B1, OATP1B3, OAT1 và OAT3; valsartan cũng là một chất nền MRP2, việc sử dụng chung có thể làm tăng

Một vài nghiên cứu của Sacubitril trong Y học

Kết hợp Ivabradine và Sacubitril/Valsartan ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm

Mục tiêu:

Ivabradine và sacubitril/valsartan là những điều trị hàng thứ hai cho bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm (HFrEF) dựa theo các khuyến cáo điều trị. Nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá tác động hiệp đồng của 2 loại thuốc này.

Phương pháp nghiên cứu và kết quả:

Dữ liệu của bệnh nhân trong nghiên cứu được xuất trích từ cơ sở dữ liệu đa trung tâm trong giai đoạn 2016 – 2018. Bệnh nhân được chia thành các nhóm sau (1) Nhóm cùng lúc: chỉ định cùng lúc ivabradine và sacubitril/valsartan trong 6 tuần; (2A) Nhóm lần lượt với ivabradine đầu tiên: ivabradine được chỉ định trước, sau đó thêm sacubitril/valsartan vào; và (2B) Nhóm lần lượt với sacubitril/valsartan trước: sacubitril/valsartan được chỉ định trước, sau đó thêm ivabradine vào.

Tổng cộng có 464 bệnh nhân được đưa nghiên cứu. Tử vong do nguyên nhân tim mạch và/hoặc tái nhập viện vì suy tim ngoài dự kiến thấp hơn (28,6% so với 44,8%; p = 0,01) và chức năng thất trái (LVEF) cải thiện đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng 2 thuốc này cùng lúc so với những bệnh nhân ở nhóm dùng lần lượt từng thuốc (ΔLVEF 12,8 ± 9,3% so với 9,3 ± 12,6%; P = 0,007).

Ở phân nhóm dùng lần lượt, điều trị ivabradine đầu tiên làm giảm tần số tim và tăng huyết áp tâm thu (SBP) so với nhóm dùng sacubitril/valsartan trước (Δ tần số tim – 9,1 ± 12,9 lần/phút so với 2,6 ± 16,0; p < 0,001, ΔSBP 4,6 ± 16,5 mmHg so với – 4,8 ± 17,2 mmHg, , P < 0,001), trong khi đó với chiến lược sử dụng sacubitril/valsartan trước cho thấy cải thiện LVEF thất trái cao hơn (ΔLVEF 3,6 ± 7,8% so với 0,7 ± 7,7%; P = 0,002) hơn so với nhóm dùng ivabradine trước. Khi kết thúc nghiên cứu, SBP, LVEF và thể tích thất trái được so sánh giữa bệnh nhân ở nhóm 2A và 2B.

Kết luận:

Ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu thất trái giảm, chiến lược sử dụng cùng lúc 2 thuốc sacubitril/valsartan là tốt hơn khi so sánh với chiến lược sử dụng lần lượt từng thuốc nhằm làm giảm các kết cục xấu và đảo ngược sự tái cấu trúc thất trái. Điều trị bằng ivabradine có lợi ích tốt hơn trong cải thiệt huyết động; trong khi đó, điều trị với sacubitril/valsartan lại cho thấy hiệu quả tốt hơn trong cải thiện LVEF.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Sacubitril , truy cập ngày 18/02/2023
2. Pubchem, Sacubitril , truy cập ngày 18/02/2023.
3. Claggett, B., Packer, M., McMurray, J. J., Swedberg, K., Rouleau, J., Zile, M. R., … & Solomon, S. D. (2015). Estimating the long-term treatment benefits of sacubitril–valsartan. New England Journal of Medicine, 373(23), 2289-2290.
4. Gregorietti, V., Fernandez, T. L., Costa, D., Chahla, E. O., & Daniele, A. J. (2020). Use of Sacubitril/valsartan in patients with cardio toxicity and heart failure due to chemotherapy. Cardio-oncology, 6, 1-6.
5. Haynes, R., Judge, P. K., Staplin, N., Herrington, W. G., Storey, B. C., Bethel, A., … & UK HARP-III Collaborative Group. (2018). Effects of sacubitril/valsartan versus irbesartan in patients with chronic kidney disease: a randomized double-blind trial. Circulation, 138(15), 1505-1514.
6. Lee, Y. H., Lin, P. L., Chiou, W. R., Huang, J. L., Lin, W. Y., Liao, C. T., … & Chang, H. Y. (2021). Combination of ivabradine and sacubitril/valsartan in patients with heart failure and reduced ejection fraction. ESC heart failure, 8(2), 1204-1215.