Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân

Danh pháp:

Tên chung quốc tế

Rotundin

Tên danh pháp theo IUPAC

(13 a S ) -2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13 a -tetrahydro-5 H -isoquinolino [2,1-b] isoquinoline

Tên khác

Tetrahydropalmatine, Rotundin, l-Tetrahydropalmatine

Nhóm thuốc

Thuốc hướng tâm thần

Mã UNII

3X69CO5I79

Mã CAS

483-14-7

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 30mg, 60mg; Viên nén bao phim

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H25NO4

Phân tử lượng

355.4 (g/mol)

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 40,2 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Cảm quan

Hình thức: Có dạng tinh thể màu trắng hoặc hơi vàng, không mùi, không vị. Khi tiếp xúc với ánh sáng hoặc nhiệt bị chuyển thành màu vàng. Dễ tan trong acid sulfuric loãng, tan trong chloroform, tan ít trong ethanol và ether, không tan trong nước,.

Nguồn gốc

Rotundin hay còn gọi là Tetrahydropalmatine (THP) là một alkaloid isoquinoline được tìm thấy phần lớn trong thực vật, chủ yếu ở chi Corydalis, ngoài ra cũng được tìm thấy có trong Bình vôi (Stephania rotunda). Những loại cây này có tác dụng giảm đau, giải lo âu, chống ung thư, chống trầm cảm và chống ký sinh trùng, và được sử dụng phổ biến trong y học Trung Quốc.

Đặc biệt, đồng phân levo của THP (l-THP) là dạng có nhiều công dụng chữa bệnh nhất của hoạt chất này.

Một số tiêu chuẩn trong dược điển

Tiêu chuẩn	Dược điển Việt Nam V
Độ hấp thụ riêng ở bước sóng 281nm	150- 160
Mất khối lượng khi làm khô	Không được nhiều hơn 5,0%
Góc quay cực riêng	Từ -290° đến -300°
Kim loại nặng	Không được nhiều hơn 20 phần triệu
Asen	Không được nhiều hơn 2 phần triệu
Chì	Không được nhiều hơn 2 phần triệu
Thủy ngân	Không được nhiều hơn 0,1 phần triệu
Cadmium	Không được nhiều hơn 1 phần triệu
Các tạp chất liên quan	+
Tro sulfat	Không được quá 0,1%
Định lượng viên nén	Từ 93,0 % đển 107,0 % so với lượng ghi trên nhãn

Độ ổn định và điều kiện bảo quản Rotundin

Bảo quản trong bao bì kín khí, để ở nơi khô ráo thoáng mát và tránh ánh sáng trực tiếp từ mặt trời. Không bảo quản Rotudine trong tủ đá hoặc nơi ẩm ướt, tránh xa ngọn lửa.

Công dụng của Rotundin

Thuốc Rotundin là một loại thuốc an thần được bào chế từ thảo dược Bình vôi (stephania rotunda). Chiết xuất củ Bình vôi sẽ thu được hoạt chất L-tetrahydropalmatin có cấu trúc hóa học xác định kèm theo đó là vô vàng công dụng có lợi cho sức khỏe con người.

Thuốc Rotundin có tác dụng an thần, giảm đau và gây ngủ dưới dạng thuốc bột, thuốc tiêm hoặc thuốc viên nén. Công dụng giảm đau của Rotundin được chỉ định với những trường hợp đau do co thắt ở đường tiêu hóa, tử cung, đau đầu do tăng huyết áp, đau dây thần kinh, đau cơ xương khớp hay sốt cao gây co giật.

Ngoài ra, thuốc Rotundin còn có tác dụng điều hòa nhịp tim, giãn cơ trơn, hạ huyết áp nhờ đó mà thuốc giúp giảm các cơn đau do co thắt tử cung và đường ruột.

Rotundin còn có tác dụng ức chế sự tăng cường phản ứng vận động do lạm dụng thuốc gây ra, tức là ức chế sự nhạy cảm về hành vi.

Sử dụng Rotundin cùng với pethidine có thể làm tăng cường tác dụng giảm đau nhờ đó làm giảm lượng pethidine đơn liều và giảm tình trạng lệ thuộc thuốc.

Thuốc Rotundin được chỉ định trong các trường hợp lo âu, căng thẳng từ đó dẫn tới mất ngủ, giấc ngủ chập chờn hoặc giấc ngủ đến muộn, có thể sử dụng thay thế cho diazepam khi người bệnh bị quen thuốc.

Dược lực học

Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương:

Rotundin có tác dụng giảm đau, an thần nhưng không gây nghiện bởi vì các cơ chế của nó không liên kết với các thụ thể opioid.

Rotundin là một chất ức chế thụ thể dopamine trung ương, nó ức chế việc truyền tín hiệu đau ngoại vi bằng việc ngăn chặn thụ thể D2 của thể vân, nhân và đường dẫn thần kinh sừng lưng PAG-RgpI-tủy sống.

Tác dụng trên hệ tim mạch – mạch máu não:

Rotundin có tác dụng ức chế các tổn thương do thiếu máu não và thiếu máu cục bộ cơ tim. Bên cạnh đó Rotundin còn có thể làm hạ huyết áp. Cơ chế tác động tim mạch và mạch máu não khá phức tạp và nhiều khả năng là có liên quan đến việc điều chỉnh quá trình viêm và ức chế quá trình apoptosis.

Rotundin có thể đảo ngược khả năng kháng thuốc của các tế bào khối u:

Rotundin có cơ chế thông qua điều hòa sự biểu hiện của topo II và sự điều hòa giảm biểu hiện của P-glycoprotein (P-gp) trong các tế bào khối u.

Thuốc đối kháng dopamine

Rotundin có liên kết với nhưng không làm kích hoạt các chất nhận Dopamine, do đó ngăn chặn hoạt động của dopamine hoặc chất chủ vận ngoại sinh. Có rất nhiều loại thuốc được sử dụng trong điều trị rối loạn tâm thần là chất đối kháng dopamine, mặc dù tác dụng điều trị của chúng có thể là do sự điều chỉnh lâu dài của não hơn là do tác dụng cấp tính của việc ngăn chặn các thụ thể dopamine.

Phương pháp sản xuất

Rotundin có thể được chiết xuất bằng củ Bình vôi theo hai dạng là Rotundin thô và tinh khiết.

Chiết xuất Rotundin thô:

Củ bình vôi tươi, sau khi được thu hoạch được sơ chế, rửa sạch, cạo bỏ vỏ đen bên ngoài, để khô nước, sau đó nghiền nát củ bình vôi ra để lấy nước. Ép, thu lấy nước, phần bã còn lại tiếp tục thêm nước vào, trộn đều rồi ép lại lần nữa. Làm lặp lại như vậy cho đến khi bã hết vị đắng.

Sau đó để lắng phần nước đã ép, thêm nước vôi trong hoặc dung dịch cacbonat kiềm sẽ thu được kết tủa Rotundin thô. Lọc, gạn Rotundin lắng ở dưới, đem phơi hoặc sấy khô, như vậy ta sẽ thu được Rotundin thô dễ bảo quản.

Chiết Rotundin tinh khiết:

Từ Rotundin thô có thể chiết được Rotundin tinh khiết bằng cách rửa chúng bằng cồn hoặc dung dịch axit sunfuric 5% hay 10% nóng, lọc, kết tinh. Lặp lại nhiều lần theo sẽ thu được Rotundin sulfate tinh khiết.

Một số thử nghiệm Rotundin trên lâm sàng

CTID	Tên thử nghiệm	Giai đoạn	Trạng thái	Ngày tháng
NCT02118610	Điều trị bệnh tâm thần phân liệt với L-tetrahydropalmatine (l-THP): Một chất đối kháng Dopamine mới lạ với hoạt tính chống viêm và kháng động vật nguyên sinh	N / A	Hoàn thành	2022-01-06
NCT02139761	L-tetrahydropalmatine (l-THP) Điều trị Rối loạn Sử dụng Cocaine	Giai đoạn 2	Hoàn thành	2019-11-04

Độc tính của Rotundin trên cơ thể sống

Thử nghiệm độc tính trên cơ thể chuột.

Mục đích:

Nhằm xác định khả năng gây độc của Clohydrat Rotundin trên chuột (thời gian thử nghiệm trong vòng 60 ngày).

Tiến hành:

Chuột được chia 2 lô:

Lô chứng: Cho chuột ăn uống theo nhu cầu tự nhiên,

Lô thử nghiệm: Sử dụng thuốc, cưỡng bức cho chuột uống Rotunda clohydrat với liều 10mcg/ngày trong 30 ngày đầu tiên và 20mcg/ngày cho 30 ngày tiếp theo.

Kết quả:

Sau thời gian thử nghiệm, chuột ở 2 lô đều phát triển và tăng trọng bình thường, không có hiện tượng rối loạn tiêu hóa, không bị ốm bệnh. Chế phẩm Rotundin với lượng Rotundin sử dụng tương đương cho 1 người trưởng thành uống 10-30mg/ngày không gây xuất hiện các triệu chứng nhiễm độc bệnh lý.

Đối với cơ thể người

việc dùng quá liều Rotundin sẽ gây ngộ độc. Liều gây ngủ được khuyến cáo là từ 30-90 mg và liều giảm đau là từ 60-120 mg, tối đa có thể dùng được 480mg/ngày. Đến nay vẫn chưa có báo cáo chính xác nào về liều gây độc của Rotundin. Tuy nhiên theo một số nghiên cứu, khi bệnh nhân uống 300 mg/ ngày thì cơ thể đã bắt đầu có những biến đổi về điện tim.

Tương tác với thuốc khác

Có hơn 1000 thuốc / nhóm thuốc được tán thành là có tương tác khi dùng chung với Rotundin. Dưới đây là 10 thuốc/ nhóm thuốc đã được thử nghiệm trên lâm sàng về tương tác khi sử dụng cùng Rotundin.

Acetyldigoxin	Tetrahydropalmatine có thể làm tăng hoạt động loạn nhịp tim của Acetyldigoxin.
Ajmaline	Ajmaline có thể làm tăng các hoạt động loạn nhịp tim của Tetrahydropalmatine.
Alminoprofen	Hiệu quả điều trị của Tetrahydropalmatine có thể giảm khi dùng kết hợp với Alminoprofen.
Belladonna	Tetrahydropalmatine có thể làm tăng hoạt động của thuốc gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương (CNS depressant) của Belladonna.
Benzilone	Tetrahydropalmatine có thể làm tăng các hoạt động gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương (CNS depressant) của Benzilone.
Cation canxi	Hiệu quả điều trị của Tetrahydropalmatine có thể giảm khi dùng kết hợp với cation Canxi.
Cloranolol	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của nhịp tim chậm có thể tăng lên khi Tetrahydropalmatine được kết hợp với Cloranolol.
Delorazepam	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng ngoại ý có thể tăng lên khi Delorazepam được kết hợp với Tetrahydropalmatine.
Deoxyepinephrine	Deoxyepinephrine có thể làm giảm các hoạt động hạ huyết áp của Tetrahydropalmatine.
Dexchlorpheniramine	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của kéo dài QTc có thể tăng lên khi Tetrahydropalmatine được kết hợp với Dexchlorpheniramine.

Một vài nghiên cứu của Rotundin trong Y học

Thuốc l-tetrahydropalmatine cải thiện đáng kể cảm giác thèm thuốc phiện và tăng tỷ lệ kiêng khem ở những người sử dụng heroin: một nghiên cứu thử nghiệm.

Mục tiêu:

Nghiện ma túy là một bệnh não mãn tính, tái phát liên tục cần điều trị lâu dài. Các chiến lược dược lý mới tập trung vào việc phát triển một loại thuốc chống sa dạ con hiệu quả. Nghiên cứu này xem xét tác động của levotetrahydropalmatine (l-THP) đối với việc giảm sự thèm muốn heroin và tăng tỷ lệ kiêng khem ở những bệnh nhân phụ thuộc vào heroin.

Phương pháp:

Tổng cộng, 120 bệnh nhân phụ thuộc heroin đã tham gia vào nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng với giả dược sử dụng phương pháp điều trị bằng l-THP. Những người tham gia vẫn ở trong một khu trong thời gian 4 tuần điều trị bằng l-THP, tiếp theo là 4 tuần theo dõi sau khi điều trị. Các bệnh nhân được theo dõi trong 3 tháng sau khi xuất viện. Các thước đo kết quả là mức độ nghiêm trọng đo được của hội chứng cai nghiện kéo dài (PAWS) và tỷ lệ kiêng khem.

Kết quả:

Bốn tuần điều trị bằng l-THP đã cải thiện đáng kể mức độ nghiêm trọng của PAWS, cụ thể là hội chứng soma, trạng thái tâm trạng, mất ngủ và thèm ma túy, so với nhóm dùng giả dược. Dựa trên quan sát theo dõi 3 tháng, những người tham gia sống sót sau 2 tuần đầu dùng thuốc l-THP và tiếp tục tham gia chương trình thử nghiệm có tỷ lệ kiêng cử cao hơn đáng kể là 47,8% (khoảng tin cậy 95% [CI]: 33% – 67 %) so với 15,2% ở nhóm giả dược (KTC 95%: 7% -25%), theo một bài kiểm tra xếp hạng nhật ký (P <0,0005).

Kết luận:

l-THP cải thiện đáng kể PAWS, đặc biệt là làm giảm cảm giác thèm thuốc. Hơn nữa, nó làm tăng tỷ lệ kiêng khem ở những người sử dụng heroin. Những kết quả này hỗ trợ tiềm năng sử dụng l-THP để điều trị chứng nghiện heroin.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế, Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. 2. Pubchem, Tetrahydropalmatine, truy cập ngày 3 tháng 4 năm 2022.
3. 3.Chemical book, Rotundin, truy cập ngày 3 tháng 4 năm 2022.
4. 4. Drugbank.vn, Rotundin, truy cập ngày 3 tháng 4 năm 2022.
5. 5.Drugbank, Tetrahydropalmatine, truy cập ngày 3 tháng 4 năm 2022.
6. 6. Tạp chí Y học Việt Nam, Thử nghiệm khả năng gây độc trên chuột của chế phẩm Rotundin, truy cập ngày 3 tháng 4 năm 2022.
7. 7. Yang, Z., SHAO, Y. C., LI, S. J., QI, J. L., ZHANG, M. J., Hao, W., & JIN, G. Z. (2008). Medication of l‐tetrahydropalmatine significantly ameliorates opiate craving and increases the abstinence rate in heroin users: a pilot study 1. Acta Pharmacologica Sinica, 29(7), 781-788.