Rotigotine

Đặc điểm của Rotigotine là gì?

Rotigotine là một chất chủ vận dopamine nhưng không thuộc nhóm chứa ergoline, được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson (PD) và hội chứng chân không yên (RLS) tại Châu Âu và Hoa Kỳ. Thuốc được bào chế dưới dạng miếng dán xuyên da dùng một lần mỗi ngày, cung cấp thuốc chậm và ổn định trong suốt 24 giờ.

Rotigotine được phát triển bởi Aderis Pharmaceuticals, sau đó công ty này cấp phép phát triển và thương mại hóa toàn cầu cho Schwarz Pharma, một công ty của Đức, vào năm 1998. Thuốc được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt vào năm 2006 và được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận năm 2007.

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N04 – Thuốc chống Parkinson

N04B – Thuốc tác dụng lên dopaminergic

N04BC – Chất chủ vận Dopamine

N04BC09 – Rotigotine

Công thức hóa học

C₁₉H₂₅NOS

Danh pháp quốc tế (IUPAC)

(6 S)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol

Trọng lượng phân tử

315,5 g/mol

Tính chất vật lý

Rotigotine tồn tại dưới dạng bột màu trắng đến trắng ngà.

Hoạt chất thân dầu và khó tan trong nước ở độ pH trung tính. Độ tan tăng ở độ pH có tính axit hơn.

Độ quay quang học riêng: -55,79 độ (25 °C/578 °C)

Dạng bào chế

Miếng dán giải phóng thuốc qua da với nhiều hàm lượng 1 mg/24 giờ; 2 mg/24 giờ; 3 mg/24 giờ; 4 mg/24 giờ; 6 mg/24 giờ; 8 mg/24 giờ.

Rotigotine có tác dụng gì?

Cơ chế tác dụng

Rotigotine, một chất chủ vận dopamine không thuộc nhóm ergoline, thường được cung cấp liên tục qua da bằng miếng dán gốc silicon, thay mới mỗi 24 giờ. Thuốc hoạt động bằng cách kích hoạt các thụ thể dopamine, phỏng theo tác dụng của dopamine – một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng.

Mặc dù cơ chế chính xác trong điều trị Hội chứng chân không yên chưa được xác định rõ, nhưng hiệu quả của rotigotine được cho là dựa vào khả năng kích thích các thụ thể dopamine, đặc biệt là D3.

Trong bệnh Parkinson, rotigotine có tác dụng chủ yếu tại các thụ thể dopamine trong nhân đuôi-vỏ não, nơi xảy ra sự thoái hóa các tế bào thần kinh dopaminergic dẫn đến mất cân bằng trong hoạt động thần kinh. Tình trạng này gây tăng hoạt động glutamatergic, tạo độc tính kích thích và stress oxy hóa. Các nghiên cứu trên tế bào thần kinh dopaminergic ở nuôi cấy não giữa chuột cho thấy rotigotine bảo vệ các tế bào này khỏi độc tính glutamate, thông qua kích hoạt thụ thể D3 và làm giảm sản xuất gốc superoxide. Tác dụng bảo vệ này liên quan đến con đường tín hiệu PI3K/Akt, trong đó rotigotine thúc đẩy phosphoryl hóa Akt và bất hoạt glycogen synthase kinase-3-beta (GSK-3β), yếu tố góp phần vào apoptosis.

Dược lực học

Rotigotine là chất chủ vận tại cả 5 phân nhóm thụ thể dopamine (D1-D5), với ái lực cao nhất đối với thụ thể D3. Ngoài ra, thuốc là chất đối kháng tại thụ thể alpha2B-adrenergic và chủ vận tại thụ thể 5-HT1A. Rotigotine cũng ức chế sự hấp thu dopamine và tiết prolactin. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc không có tác dụng kéo dài khoảng QT/QTc ngay cả ở liều điều trị lên đến 24 mg/24 giờ.

Dược động học

Hấp thu: Rotigotine được hấp thu với sinh khả dụng thay đổi tùy theo vị trí sử dụng trên cơ thể. Sự khác biệt về khả dụng sinh học giữa vùng bụng và hông là không đáng kể (<1%), trong khi đó giữa vai và đùi lại có sự chênh lệch lớn, lên đến 46%, với giá trị cao hơn ghi nhận ở vùng vai. Sau khi sử dụng liều 8mg, nồng độ rotigotine trong huyết tương có thể được phát hiện sau khoảng 3 giờ, và thời gian đạt nồng độ tối đa (Tmax) thường từ 15 đến 18 giờ. Trạng thái ổn định về nồng độ thuốc trong máu thường đạt được sau 2-3 ngày sử dụng.

Phân bố: Rotigotine có thể tích phân bố biểu kiến (Vd/F) khoảng 84 L/kg sau khi sử dụng liều lặp lại. Trong nghiên cứu in vitro, thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 92%, và tỷ lệ này trong cơ thể sống là khoảng 89,5%. Các thử nghiệm trên động vật cho thấy miếng dán chứa thuốc với nền silicon có khả năng giải phóng thuốc tốt hơn nền acrylic, với tỷ lệ lần lượt đạt từ 81-93% so với 22-28%.

Chuyển hóa: Rotigotine được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi thông qua các quá trình liên hợp và N-dealkyl hóa. Các enzyme tham gia chuyển hóa bao gồm nhiều isoenzyme CYP (đặc biệt là CYP2C19), sulfotransferase, và UDP-glucuronosyltransferase. Các chất chuyển hóa chính trong huyết tương gồm liên hợp sulfat của rotigotine, liên hợp glucuronide của rotigotine, N-despropyl-rotigotine sulfate, và N-desthienylethyl-rotigotine sulfate. Dù một số chất chuyển hóa pha 1 có hoạt tính dược lý, nhưng nồng độ của chúng trong huyết tương quá thấp để có ý nghĩa lâm sàng đáng kể.

Thải trừ: Phần lớn rotigotine được bài tiết qua nước tiểu (khoảng 71%) chủ yếu dưới dạng các liên hợp không còn hoạt tính và các chất chuyển hóa N-dealkyl hóa. Một phần nhỏ hơn được bài tiết qua phân (khoảng 23%), trong khi lượng thuốc không đổi được đào thải qua thận chiếm chưa đến 1%. Sau khi tháo miếng dán, nồng độ rotigotine trong huyết tương giảm theo mô hình hai pha với thời gian bán thải ban đầu khoảng 3 giờ và thời gian bán thải cuối cùng là 5-7 giờ.

Ứng dụng trong y học

Rotigotine là một chất chủ vận thụ thể dopamine được bào chế dưới dạng miếng dán truyền thuốc qua da với mục tiêu kiểm soát các triệu chứng thần kinh. Thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh Parkinson và Hội chứng chân không yên nguyên phát từ trung bình đến nặng.

Hội chứng chân không yên: Rotigotine được chỉ định điều trị triệu chứng hội chứng chân không yên vô căn từ mức độ trung bình đến nặng ở người trưởng thành.

Bệnh Parkinson: Trong giai đoạn đầu của bệnh Parkinson vô căn, rotigotine được sử dụng như một liệu pháp đơn trị liệu (không kết hợp với levodopa). Trong giai đoạn tiến triển, thuốc có thể kết hợp với levodopa để kiểm soát các triệu chứng khi hiệu quả của levodopa giảm dần hoặc trở nên không ổn định, dẫn đến biến động về tác dụng điều trị.

Nghiên cứu mới trong y học về Rotigotine

Nghiên cứu Rotigotine — Nghiên cứu về Rotigotine

Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, rotigotine đã được đánh giá về hiệu quả và tính an toàn trong điều trị bệnh Parkinson. Các nghiên cứu tập trung vào cả bệnh Parkinson giai đoạn đầu và giai đoạn tiến triển, đồng thời xem xét khả năng cải thiện triệu chứng vận động và không vận động.

Ở bệnh Parkinson giai đoạn đầu, rotigotine được sử dụng như liệu pháp đơn trị liệu mà không kết hợp với levodopa. Trong các thử nghiệm này, rotigotine đã cho thấy hiệu quả vượt trội hơn giả dược, giúp cải thiện đáng kể về điểm số vận động và hoạt động hàng ngày (ADL) theo thang đánh giá bệnh Parkinson (UPDRS). Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng điều trị với rotigotine cũng cao hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược.

Ở bệnh Parkinson giai đoạn tiến triển, rotigotine được sử dụng kết hợp với levodopa để kiểm soát các triệu chứng. Kết quả nghiên cứu cho thấy rotigotine giảm đáng kể thời gian “tắt” (off-time) và cải thiện chức năng vận động cũng như các hoạt động hàng ngày so với nhóm sử dụng levodopa cộng giả dược. Trong so sánh với pramipexole dạng uống, rotigotine cho thấy hiệu quả tương đương trong việc giảm thời gian “tắt”.

Ngoài các triệu chứng vận động, rotigotine cũng chứng minh khả năng cải thiện các triệu chứng không vận động, đặc biệt ở bệnh nhân không kiểm soát được vận động vào buổi sáng dù đã dùng thuốc chống Parkinson. Rotigotine giúp cải thiện đáng kể rối loạn giấc ngủ, triệu chứng vận động ban đêm, trầm cảm, đau, và chất lượng cuộc sống so với giả dược.

Về tính an toàn, rotigotine được dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu mở rộng dài hạn. Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm phản ứng tại chỗ nơi dán thuốc, rối loạn tiêu hóa, buồn ngủ, và đau đầu. Phản ứng tại chỗ thường ở mức độ nhẹ đến trung bình, và chỉ khoảng 3% bệnh nhân báo cáo phản ứng da nghiêm trọng.

Kết luận: Rotigotine, với dạng bào chế miếng dán xuyên da và khả năng kiểm soát triệu chứng vận động lẫn không vận động, mang lại một phương pháp điều trị tiện lợi và hiệu quả cho bệnh Parkinson. Dạng bào chế này đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân gặp khó khăn trong việc dùng thuốc qua đường uống, đồng thời cung cấp một lựa chọn tiện lợi cho cả điều trị ngắn hạn và dài hạn.