Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Rosiglitazone

Tên khác

Avandia, Rosiglizole.

Tên danh pháp theo IUPAC

5 – [[4 – [2- [metyl (pyridin-2-yl) amino] etoxy] phenyl] metyl] -1,3-thiazolidin-2,4-dion

Mã ATC

A : Thuốc dùng đường uống cho tiêu hóa và chuyển hóa

A10: Thuốc điều trị đái tháo đường

A10B: Thuốc giảm glucose máu

A10BG: Thiazolidinedione

A10BG02: Rosiglitazone

Mã UNII

05V02F2KDG

Mã CAS

Cấu trúc phân tử

122320-73-4

Công thức phân tử

C18H19N3O3S

Phân tử lượng

357.4 (g/mol)

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 96,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 122-123 ° C

LogP: 2,4

Áp suất hơi: 2,95X10-14 mm Hg ở 25 ° C

Độ tan trong nước: 10,45 mg / L ở 25 ° C

Hằng số định luật Henry: 1,69X10-14 atm-cu m / mol ở 25 ° C

Hằng số phân ly pKa: 6,8

Chu kì bán hủy: 3-4 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99,8%

Cảm quan

Rosiglitazone có dạng rắn, tinh thể không màu từ Methanol.

Dạng bào chế

Dùng dạng Rosiglitazon maleat: viên nén bao phim chứa 2mg, 4mg và 8mg Rosiglitazone base.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Rosiglitazone

Rosiglitazon cần được bảo quản trong bao bì kín, để ở nhiệt độ 15 – 30 oC, tránh môi trường ẩm ướt và tránh ánh nắng trực tiếp.

Nguồn gốc

Rosiglitazone là một aminopyridine và là một thành viên của nhóm Thiazolidinediones (TZDs) dùng để điều trị đái tháo đường Type II. Rosiglitazone có vai trò như một loại thuốc nhạy cảm với insulin, một chất ức chế ferroptosis và một chất ức chế EC 6.2.1.3 (axit béo chuỗi dài – CoA ligase).

Cùng với Pioglitazone, Rosiglitazone đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Hoa Kì chấp nhận vào năm 1999.

Tuy nhiên, vào tháng 7/2007, Ủy ban Tư vấn Thuốc Nội tiết và Chuyển hóa (EMDAC) và Ủy ban Tư vấn Quản lý Rủi ro và An toàn Thuốc của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã họp và kết luận rằng, Rosiglitazone: chất nhạy cảm insulin được sử dụng trong điều trị đái tháo đường Type II, có liên quan đến tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ cơ tim sau một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng cho thấy nguy cơ nhồi máu cơ tim và nguy cơ tử vong do biến chứng tim mạch tăng lên gần đáng kể khi so sánh Rosiglitazone với giả dược hoặc với các thuốc điều trị tiểu đường tiêu chuẩn.

Ngày 09/11/2010, tại Canada, Cơ quản Quản lý Y tế Canada (HealthCanada), các chế phẩm chứa Rosiglitazone (Avandia/Avandamet/Avandaryl) được bổ sung thêm các giới hạn chỉ định chặt chẽ hơn.

Ngày 15/5/2011, FDA đã giới hạn chỉ định việc sử dụng Rosiglitazone chỉ ở những bệnh nhân đang điểu trị thành công bằng thuốc này, không thể kiểm soát đường huyết bằng các thuốc điểu trị đái tháo đường khác và không khuyến khích bệnh nhân sử dụng thuốc Pioglitazone để thay thế.

Ngày 29/04/2011, Cơ quản Quản lý Dược phẩm New Zealand (New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority – Medsafe) cũng đã tuyên bổ ngừng cấp phép lưu hành các chế phẩm có chứa Rosiglitazone.

Đến ngày 18/11/2011, Rosiglitazone không còn được bán lẻ tại các hiệu thuốc ở Mỹ.

Tại Việt Nam, theo công văn 3886/QLD-ĐK ngày 22/3/2011, Cục Quản Lý Dược đã chính thức ngừng tiếp nhận hồ sơ nhập khẩu nguyên liệu Rosiglitazone, hồ sơ nhập khẩu thành phẩm thuốc và hồ sơ đề nghị cấp số đăng ký mới hoặc đăng ký lại đối với thuốc có chứa hoạt chất Rosiglitazone. Đối với những thuốc có chứa Rosiglitazone đã và đang được lưu hành phải được bổ sung cảnh báo thận trọng về nguy cơ đối với tim mạch.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Giống như các TZDs khác, cơ chế hoạt động của Rosiglitazone như một chất chủ vận có tính chọn lọc cao và mạnh bằng cách kích hoạt lớp thụ thể nội bào của thụ thể kích hoạt peroxisome tăng sinh (PPARs), cụ thể là PPARγ, kích hoạt các thụ thể PPARγ điều chỉnh quá trình phiên mã của các gen đáp ứng insulin liên quan đến việc kiểm soát sản xuất, vận chuyển, sử dụng glucose và điều hòa chuyển hóa acid béo.

Bằng cách này, Rosiglitazone tăng cường độ nhạy của mô với insulin, Rosiglitazone là phối tử chọn lọc của PPARγ, và không có tác dụng liên kết PPARα. Ngoài tác dụng đối với tình trạng kháng insulin, trong các mô đích như mô mỡ, cơ xương và gan nó còn có tác dụng chống viêm: nồng độ yếu tố hạt nhân kappa-B (NFκB) giảm và nồng độ chất ức chế (IκB) tăng ở những bệnh nhân dùng Rosiglitazone.

Khác với cơ chế của các sulfonylurê, rosiglitazone không gây tăng tiết insulin từ tế bào beta của tuyến tụy, thuốc không có hiệu quả nếu không có sự xuất hiện của insulin. Giống như các chất ức chế alpha-glucosidase (acarbose) và các Biguanide (thí dụ metformin) Rosiglitazone không gây hạ glucose huyết ở người bình thường không mắc đái tháo đường, thậm chí khi dùng liều khá cao. Vì vậy, Rosiglitazone còn được gọi là thuốc chống tăng glucose huyết hay là thuốc chống đái tháo đường.

Công dụng trong y học của Rosiglitazone

Rosiglitazone được dùng trong điều trị đái tháo đường type II (không phụ thuộc insulin). Với công dụng của thuốc Rosiglitazone trong điều trị, có thể sử dụng kết hợp Rosiglitazone với một chế độ tập luyện và chế độ ăn uống thích hợp để kiểm soát tốt được lượng đường trong máu.

• Dùng đơn trị liệu:

Dùng cho những người bệnh (đặc biệt là những người thừa cân, béo phì) không kiểm soát được lượng glucose trong máu bằng các chế độ ăn uống và chế độ luyện tập. Ngoài ra, còn dùng cho người bệnh bị chống chỉ định dùng Metformin hoặc không dung nạp khi được điều trị bằng thuốc này.

• Dùng phối hợp phác đồ 2 thuốc

Rosiglitazone có thể được dùng phối hợp với Metformin, dành cho những người bệnh (đặc biệt là những người thừa cân, béo phì) mà không kiểm soát glucose trong máu khi được điều trị đơn độc bằng Metformin ở liều tối đa.

Ngoài ra, Rosiglitazone cũng được dùng phối hợp với một thuốc nhóm Sulfonylurê khi mà điều trị đơn độc bằng sulfonylurê không thể kiểm soát được lượng glucose trong máu.

• Dùng phối hợp phác đồ 3 thuốc:

Có thể dùng Rosiglitazone phối hợp với Metformin và Sulfonylurê (đặc biệt là những người thừa cân, béo phì) khi phối hợp với hai thuốc này khi không kiểm soát được đường trong máu một cách hợp lý.

Điều trị đái tháo đường type II phải bao gồm biện pháp dùng thuốc và các biện pháp luyện tập và ăn uống thích hợp là các biện pháp cần thiết, giúp cải thiện sự nhạy cảm với insulin. Cần duy trì sự phối hợp hợp lý này trong suốt quá trình điều trị để có được kết quả khả quan nhất.

Dược động học

Hấp thu

Rosiglitazone được hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của Rosiglitazone là 99%. Sau 1 giờ sử dụng, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt đỉnh. Sử dụng Rosiglitazone cùng với thức ăn làm giảm khoảng 28% nồng độ thuốc trong huyết tương và làm chậm thời gian để nồng độ thuốc đạt đỉnh trong huyết tương là 1,75 giờ.

Phân bố:

Thể tích phân bố biểu kiến trung bình của Pioglitazone trong cơ thể người là 17,6L

Khả năng liên liên kết với Protein huyết tương 99,8% và chủ yếu là liên kết với albumin.

Chuyển hóa

Rosiglitazone được chuyển hóa chủ yếu ở gan thành các chất chuyển hóa không hoạt động thông qua N-demethyl hóa, hydroxyl hóa, và liên hợp với sulfat và axit glucuronic nhờ Cytochrome (CYP) P450, isoenzyme 2C8 (CYP2C8) và ở mức độ nhỏ CYP2C9.

Thải trừ

Rosiglitazone được đào thải qua nước tiểu khoảng 64% và 23% được đào thải qua phân liều Thời gian bán thải vào khoảng 3-4 giờ.

Tương tác với thuốc khác

Có chính xác là 1171 thuốc/ nhóm thuốc đã được công nhận là có tương tác Rosiglitazone. Dưới đây là 10 thuốc/ nhóm thuốc đã được thử nghiệm trên lâm sàng là có tương tác khi dùng chung với Rosiglitazone.

Warfarin	Sự chuyển hóa của (S) -Warfarin có thể bị giảm khi kết hợp với Rosiglitazone.
Aldosterone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết có thể tăng lên khi Aldosterone được kết hợp với Rosiglitazone.
Bupranolol	Hiệu quả điều trị của Rosiglitazone có thể được tăng lên khi sử dụng kết hợp với Bupranolol.
Cefamandole	Cefamandole có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Rosiglitazone, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Chromium nicotinate	Rosiglitazone có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Chromium nicotinate, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Cibenzoline	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi Cibenzoline được kết hợp với Rosiglitazone.
Fluclorolone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết có thể tăng lên khi Fluclorolone được kết hợp với Rosiglitazone
Geneticin	Geneticin có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Rosiglitazone, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Englitazone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi Rosiglitazone được kết hợp với Englitazone.
Halometasone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết có thể tăng lên khi Halometasone được kết hợp với Rosiglitazone.

Lưu ý khi dùng Rosiglitazone

Lưu ý và thận trọng

Tránh sử dụng phác đồ có phối hợp Rosiglitazone với insulin.

Rosiglitazone có thể gây suy tim sung huyết cũng có làm nặng thêm triệu chứng này. Cần phải theo dõi thật chặt chẽ các triệu chứng của suy tim sung huyết (như tăng cân đột ngột, khó thở hoặc bị phù), nhất là sau khi điều trị hoặc tăng liều điều trị.

Thận trọng khi dùng Rosiglitazone cho người bệnh bị phù vì cơ chế của có thể làm tăng thể tích huyết tương hoặc gây giữ nước, dẫn đến phù và suy tim. Sử dụng Rosiglitazone cũng có thể liên quan đến nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực.

Thận trọng khi dùng Rosiglitazone ở người bệnh có nguy cơ tim mạch và cần được theo dõi chặt chẽ.

Điều trị phối hợp Rosiglitazone với các thuốc điều trị cao huyết áp khác có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.

Không khuyến cáo dùng cùng với các thuốc có Nitrat do tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ cơ tim.

Dùng Rosiglitazone thận trọng ở những người bệnh có enzym gan (AST hoặc ALT) cao.

Thận trọng khi dùng Rosiglitazone cho người bệnh bị thiếu máu.

Những phụ nữ khi điều trị bằng rosiglitazone được báo cáo là có sự tăng tỷ lệ gãy xương, phần lớn gãy xương xảy ra ở cánh tay, bàn tay và bàn chân.

Thận trọng khi dùng Rosiglitazone cho phụ nữ tiền mãn kinh, không phóng noãn vì có thể gây tiếp tục rụng trứng và nguy cơ có thai ngoài ý muốn.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chưa có báo cáo đầy đủ về tác dụng phụ cho phụ nữ đang mang thai. Vì vậy cần hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc người có chuyên môn trước khi có ý định dùng Rosiglitazone cho phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có báo cáo xác định Rosiglitazone có vượt qua hàng rào sinh học để vào sữa mẹ hay không. Vì vậy cần hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc người có chuyên môn trước khi có ý định dùng Rosiglitazone cho phụ nữ đang con bú hoặc ngưng cho con bú khi dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành các thiết bị, máy móc

Rosiglitazone không gây buồn ngủ nên ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành các thiết bị, máy móc.

Sự khác biệt giữa Pioglitazone và Rosiglitazone

Cơ chế phân tử mà pioglitazone có thêm cơ chế bao gồm trên PPAR alpha làm giảm phân tử bám tế bào mạch máu nội mạc [VCAM -1 (vascular cell adhesion molecule), tăng Acyl-CoA oxidase, tăng l KB alpha trong lúc rosiglitazone không có hiệu qủa nầy. Tác dụng nhóm chỉ có một phần nhỏ được khái quát qua hình dưới đây:

So sánh hiệu qủa của pioglitazone và rosiglitazone trên lâm sàng đã có nhiều phân tích gộp có những kết qủa không thống nhất. Một nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân >65 tuổi so với pioglitazone, dùng rosiglitazone gây gia tăng có ý nghĩa nguy cơ đột quỵ, suy tim và tử vong chung cũng như gia tăng nguy cơ có ý nghĩa với tiêu chí gộp gồm nhồi máu cơ tim, đột quy, suy tim và tử vong chung , trái lại nghiên cứu phân tích hồi cứu khác lại cho thấy không có sự khác biệt về nhồi máu cơ tim cấp, suy tim cấp và tử vong giữa điều trị pioglitazone và rosiglitazone.

Đa số các thử nghiệm và phân tích gộp đều cho thấy rosiglitazone có nhiều chứng cứ lâm sàng làm gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ timvà tử vong tim mạch có ý nghĩa. Còn ác nghiên cứu với pioglitazone cho thấy sự ngăn ngừa sự tiến triển xơ vữa động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.

Giữa pioglitazone và rosiglitazone có sự khác biệt trong cơ chế tác dụng và hiệu qủa lâm sàng. Pioglitazone có hiệu qủa kiểm soát đường máu và HbA1c ổn định, giảm triglyceride, tăng HDL, ngăn cản tiến trình xơ vữa, có xu hướng giảm các biến cố mạch máu lớn.

Một vài nghiên cứu của Rosiglitazone trong Y học

Gãy xương liên quan đến Rosiglitazone ở bệnh tiểu đường loại 2: Phân tích từ Thử nghiệm tiến triển kết quả bệnh tiểu đường (ADOPT)

Mục tiêu:

Mục đích của nghiên cứu này là để kiểm tra các yếu tố có thể có liên quan đến tăng nguy cơ gãy xương được quan sát thấy với rosiglitazone trong Thử nghiệm tiến triển kết quả bệnh tiểu đường (ADOPT).

Phương pháp nghiên cứu

Dữ liệu từ 1.840 phụ nữ và 2.511 nam giới được phân bổ ngẫu nhiên trong ADOPT với rosiglitazone, metformin hoặc glyburide trong thời gian trung bình 4,0 năm được kiểm tra theo thời gian đến lần gãy xương đầu tiên, tỷ lệ xuất hiện và vị trí gãy xương.

Kết quả

Ở nam giới, tỷ lệ gãy xương không khác biệt giữa các nhóm điều trị. Ở phụ nữ, ít nhất một ca gãy xương đã được báo cáo với rosiglitazone ở 60 bệnh nhân (9,3% bệnh nhân, 2,74 trên 100 bệnh nhân năm), metformin ở 30 bệnh nhân (5,1%, 1,54 trên 100 bệnh nhân) và glyburide ở 21 bệnh nhân ( 3,5%, 1,29 trên 100 bệnh nhân-năm).

Tỷ lệ tích lũy (KTC 95%) gãy xương ở phụ nữ 5 tuổi là 15,1% (11,2-19,1) với rosiglitazone, 7,3% (4,4-10,1) với metformin và 7,7% (3,7-11,7) với glyburide, đại diện cho các tỷ lệ nguy cơ (KTC 95%) là 1,81 (1,17-2,80) và 2,13 (1,30-3,51) đối với rosiglitazone so với metformin và glyburide, tương ứng. Sự gia tăng gãy xương với rosiglitazone xảy ra ở phụ nữ trước và sau mãn kinh, và gãy xương chủ yếu xảy ra ở chi dưới và chi trên.

Kết luận

Cần điều tra sâu hơn về các yếu tố nguy cơ và sinh lý bệnh cơ bản về tỷ lệ gãy xương gia tăng ở phụ nữ dùng rosiglitazone để liên hệ chúng với dữ liệu tiền lâm sàng và hiểu rõ hơn về ý nghĩa lâm sàng và các biện pháp can thiệp có thể có đối với những phát hiện này.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Rosiglitazone , truy cập ngày 26 tháng 4 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Rosiglitazone , truy cập ngày 26 tháng 4 năm 2022.
3. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
4. 4. Rosen, C. J. (2010). Revisiting the rosiglitazone story—lessons learned. New England Journal of Medicine, 363(9), 803-806.
5. 5. Woodcock, J., Sharfstein, J. M., & Hamburg, M. (2010). Regulatory action on rosiglitazone by the US Food and Drug Administration. New England Journal of Medicine, 363(16), 1489-1491.
6. 6. Pouwels, K. B., & van Grootheest, K. (2012). The rosiglitazone decision process at FDA and EMA. What should we learn?. International Journal of Risk & Safety in Medicine, 24(2), 73-80.
7. 7. Thư viên pháp luật, Công văn số 3886/QLD-ĐK.
8. 8. Kahn, S. E., Zinman, B., Lachin, J. M., Haffner, S. M., Herman, W. H., Holman, R. R., … & A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) Study Group. (2008). Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes care, 31(5), 845-851.