Ribavirin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ribavirin

Tên danh pháp theo IUPAC

1-[(2 R ,3 R ,4 S ,5 R)-3,4- dihydroxy- 5- (hydroxymetyl) oxolan-2-yl] – 1,2,4 – triazole – 3 – carboxamit

Nhóm thuốc

Ribavirin là thuốc gì? Ribavirin thuộc nhóm thuốc kháng vi-rút

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng dùng toàn thân

J05 – Thuốc kháng virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc kháng vi-rút tác động trực tiếp

J05AP – Thuốc kháng vi-rút để điều trị nhiễm hcv

J05AP01 – Ribavirin

Mã UNII

49717AWG6K

Mã CAS

36791-04-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H12N4O5

Phân tử lượng

244,20 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt cực tôpô: 144

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 4

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Ribavirin là một loại bột không màu hoặc màu trắng, không mùi. Tồn tại ở hai dạng đa hình. Hòa tan trong nước. Ribavirin có thể nhạy cảm khi tiếp xúc lâu với ánh sáng. Nhiệt độ nóng chảy là 174-176°C. Hòa tan trong nước, ít hòa tan trong rượu.

Dạng bào chế

Viên nang: Ribavirin 200mg,…

Viên nén bao phim: Ribavirin 400mg, Ribavirin 500mg ..

Hít/nhỏ qua mũi và miệng

Ribavirin thuốc tiêm

Thuốc bôi

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

• Bột ribavirin có bán trên thị trường dành cho dung dịch hít nên được bảo quản trong hộp kín ở nơi khô ráo ở nhiệt độ 15-25 °C. Dung dịch hít ribavirin không chứa chất bảo quản và ổn định trong 24 giờ khi được bảo quản trong điều kiện vô trùng ở nhiệt độ phòng 20-30 °C.
• Viên nang hoặc viên nén Ribavirin nên được bảo quản ở 25 °C, nhưng có thể bảo quản với nhiệt độ từ 15-30 °C.
• Dung dịch uống ribavirin nên được bảo quản ở 2-8°C hoặc 25°C, nhưng có thể bảo quản với nhiệt độ từ 15-30°C.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ribavirin cơ chế như sau:

Ribavirin làm trung gian hoạt động kháng vi-rút trực tiếp chống lại một số vi-rút DNA và RNA bằng cách tăng tần số đột biến trong bộ gen của một số vi-rút RNA. Nó là một thành viên của thuốc chống chuyển hóa nucleoside can thiệp vào quá trình sao chép vật liệu di truyền của virus. Thuốc ức chế hoạt động của enzyme RNA polymerase phụ thuộc RNA, do nó giống với các khối xây dựng của các phân tử RNA.

Sau khi được kích hoạt bởi adenosine kinase, Ribavirin được chuyển hóa thành các chất ribavirin mono-, di- và triphosphate. Ribavirin triphosphat là chất chuyển hóa chiếm ưu thế ức chế trực tiếp mRNA polymerase của virus bằng cách liên kết với vị trí liên kết nucleotide của enzyme. Điều này ngăn chặn sự liên kết của các nucleotide, dẫn đến giảm sự nhân lên của virus hoặc sản xuất các virion. Cơ chế hoạt động chính xác của hoạt động chống vi-rút của ribavirin vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng Ribavirin dường như phát huy tác dụng chống vi-rút bằng cách can thiệp vào quá trình tổng hợp RNA và DNA, sau đó ức chế quá trình tổng hợp protein và sao chép vi-rút. Hoạt tính kháng vi-rút của Ribavirin chủ yếu dẫn đến tác dụng tiêu diệt vi-rút nội bào trong các tế bào bị nhiễm vi-rút RNA hoặc DNA nhạy cảm với ribavirin; tuy nhiên, các cơ chế hoạt động cụ thể của thuốc có thể khác nhau tùy thuộc vào loại vi-rút. Trong các tế bào bị nhiễm virus in vitro, ribavirin thường thể hiện khả năng ức chế tổng hợp DNA và RNA của virus cao hơn so với quá trình tổng hợp DNA và RNA của tế bào (tế bào chủ). Tuy nhiên, trong các tế bào bị nhiễm virus viêm miệng mụn nước trong ống nghiệm, loại thuốc này dường như thể hiện khả năng ức chế tế bào cao hơn so với sự tổng hợp RNA của virus.

Dược động học

Hấp thu

Ribavirin sau khi uống được báo cáo là được hấp thu nhanh chóng. Khi uống 1200 mg ribavirin, thời gian trung bình để đạt Cmax là 2 giờ sau. Sinh khả dụng đường uống là 64% sau khi uống một liều duy nhất 600 mg ribavirin.

Ribavirin được hấp thu toàn thân từ đường hô hấp sau khi hít vào mũi và miệng. Sinh khả dụng của ribavirin dùng qua đường hít mũi và miệng chưa được xác định. Tỷ lệ ribavirin trong liều hít được lắng đọng trong đường hô hấp khi hít dung dịch phun sương chứa 190 ug/L bằng miệng và mũi . Nồng độ đỉnh của ribavirin trong huyết tương thường xuất hiện vào cuối giai đoạn hít khi thuốc được hít qua đường miệng và mũi và tăng lên khi thời gian hít tăng dần. Sau khi hít vào mũi và miệng 0,82 mg/kg/giờ trong 2,5 giờ mỗi ngày trong 3 ngày, nồng độ đỉnh của ribavirin trong huyết tương trung bình là 0,19.

Chuyển hóa

Ribavirin được chuyển hóa chủ yếu thành ribavirin deribosyl hóa ( 1,2,4-triazole-3-carboxamid ), có thể ở gan; hoạt tính kháng vi-rút của 1,2,4-triazole-3-carboxamide chống lại các loại vi-rút RNA và DNA khác nhau được báo cáo là tương tự như ribavirin. Thuốc cũng được chuyển hóa thành axit 1,2,4-triazole-3-carboxylic . In vitro, ribavirin đã được chứng minh là được chuyển hóa thành ribavirin-5′-monophosphate , – diphosphate và – triphosphate , chủ yếu bằng cách phosphoryl hóa nội bào của thuốc thông qua adenosinekinase và các enzym tế bào khác. Ribavirin cũng trải qua quá trình phosphoryl hóa trong hồng cầu, chủ yếu thành ribavirin-5′-triphosphate ; khoảng 81, 16 và 3% thuốc được chuyển hóa trong hồng cầu hiện diện lần lượt dưới dạng ribavirin-5′-triphosphate , – diphosphate và -monophosphate.

Ribavirin có hai con đường chuyển hóa: (i) con đường phosphoryl hóa thuận nghịch trong các tế bào có nhân; và (ii) một con đường thoái hóa liên quan đến deribosyl hóa và thủy phân amit để tạo ra chất chuyển hóa axit cacboxylic triazole. Ribavirin và các chất chuyển hóa chính của nó là acid  triazole carboxylic và triazole carboxamid được thải trừ qua thận.

Phân bố

Ribavirin được phân bố rộng rãi khắp các mô trong cơ thể. Không có liên kết với protein được báo cáo của Ribavirin.

Thải trừ

Sau khi uống 600mg ribavirin được đánh dấu phóng xạ, khoảng 61% thuốc được phát hiện trong nước tiểu và 12% được phát hiện trong phân. 17% liều dùng ở dạng không đổi. Tốc độ thanh thải biểu kiến toàn phần sau khi uống một liều duy nhất 1200 mg ribavirin là 26L/giờ.

Ứng dụng trong y học

• Ribavirin được sử dụng để điều trị sốt xuất huyết do vi-rút, được sử dụng để điều trị hội chứng hô hấp cấp tính nặng.
• Được chỉ định để điều trị nhiễm vi-rút Viêm gan C mãn tính (HCV) kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác với mục đích chữa khỏi hoặc đạt được hiệu quả điều trị vi-rút bền vững. Ribavirin được thêm vào để cải thiện đáp ứng virus kéo dài và giảm tỷ lệ tái phát. Việc bổ sung ribavirin trong liệu pháp Technivie được chỉ định để điều trị nhiễm HCV kiểu gen 1a và 4 được khuyến cáo ở những bệnh nhân có hoặc không có xơ gan.

Tác dụng phụ

• Nổi mề đay; sưng cổ họng, môi, khó thở; sưng mặt, sưng lưỡi.
• Ribavirin có thể gây thiếu máu.

• Ribavirin có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng: giảm tầm nhìn, dấu hiệu thiếu máu nghiêm trọng, lú lẫn hoặc yếu, buồn nôn, trầm cảm nặng, đau dữ dội ở dạ dày trên lan ra lưng, ho hoặc ho nặng hơn , da nhợt nhạt hoặc vàng, sốt ,ớn lạnh, các triệu chứng giống cúm, sưng nướu, lở miệng, đau ngực như dao đâm, thở khò khè, cảm thấy khó thở, có ý định tự tử hoặc có suy nghĩ muốn làm tổn thương người khác, nôn mửa , tiêu chảy, lở da, dễ bầm tím, chảy máu bất thường, cảm thấy lâng lâng.
• Các tác dụng phụ thường gặp của ribavirin có thể bao gồm: buồn nôn, thay đổi tâm trạng,cảm thấy yếu hoặc mệt mỏi, số lượng tế bào máu thấp, thiếu máu, cảm thấy lo lắng hoặc cáu kỉnh, nôn, đau đầu , đau cơ, chán ăn

Độc tính ở người

Liệu pháp kép Rivabirin và PEG-Interferon Alfa-2A gây triệu chứng giống như cúm, trầm cảm, tự sát, mất ngủ, khó chịu,gan mất bù ở 2% bệnh nhân đồng nhiễm HIV và nhiễm khuẩn, mỗi bệnh xảy ra tại tần suất nhỏ hơn 1%. Thiếu máu do ribavirin gây ra là một tác dụng phụ phụ thuộc vào liều lượng, trong đó có thể thấy nồng độ hemoglobin giảm trong vòng 1-2 tuần đầu điều trị. Cơ chế gây thiếu máu do ribavirin đã được chứng minh là có liên quan đến việc giảm số lượng hồng cầu lưới và hoạt động bơm Na-K của hồng cầu, đồng thời tăng đồng vận chuyển K-Cl, IgG gắn màng và C3, và dải hồng cầu 3. LD50 đường uống ở chuột là 2700 mg/kg. LD50 trong phúc mạc ở chuột là 1300 mg/kg.

Dấu hiệu của độc tính ở người: Phát ban, ban đỏ mí mắt và viêm kết mạc đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc hít ribavirin. Những tác dụng này thường hết trong vòng vài giờ sau khi ngừng điều trị bằng ribavirin. Ngoài ra, rối loạn thính giác (ví dụ: mất thính lực, ù tai), chóng mặt, tăng triglycerid máu, viêm tụy gây tử vong và không gây tử vong đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng ribavirin kết hợp với interferon alfa-2b.

Tính an toàn

• Phụ nữ cho con bú: Ribavirin chưa được nghiên cứu ở những bà mẹ đang cho con bú đang được điều trị nhiễm viêm gan C. Tuy nhiên, ribavirin được dùng trực tiếp cho trẻ sơ sinh qua đường hô hấp để điều trị nhiễm virus hợp bào hô hấp (RSV). Lượng trong sữa có thể thấp hơn liều mà trẻ sơ sinh được điều trị bằng ribavirin để điều trị nhiễm RSV nhận được. Viêm gan C không lây truyền qua sữa mẹ và sữa mẹ đã được chứng minh là làm bất hoạt vi rút viêm gan C (HCV). Tuy nhiên, Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh khuyến cáo rằng các bà mẹ bị nhiễm HCV nên cân nhắc việc ngừng cho con bú nếu núm vú của họ bị nứt hoặc chảy máu.
• Phụ nữ có thai: chống chỉ định dùng Ribavirin

Tương tác với thuốc khác

• Hoạt tính kháng vi-rút in vitro và in vivo của ribavirin đối với một số vi-rút có thể được tăng cường bởi các thuốc chống vi-rút khác.
• Ribavirin có thể đối kháng với hoạt tính kháng vi-rút trong ống nghiệm của stavudine và zidovudine chống lại HIV; nên tránh sử dụng đồng thời ribavirin với một trong hai loại thuốc này.
• Không nên dùng đồng thời didanosine với ribavirin uống; các trường hợp suy gan gây tử vong, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm tụy và tăng lactate máu/nhiễm toan lactic có triệu chứng đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Tránh uống rượu. Ribavirin được sử dụng để điều trị nhiễm trùng viêm gan C mãn tính; uống rượu có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm trùng này.
• Uống ribavirin với bữa ăn nhiều chất béo làm chậm quá trình hấp thu và tăng AUC và Cmax của ribavirin.

Lưu ý khi sử dụng

• Không nên sử dụng ribavirin nếu bệnh nhân bị viêm gan tự miễn , bệnh thận từ trung bình đến nặng, rối loạn tế bào máu huyết sắc tố hoặc nếu bệnh nhân dùng didanosine.
• Không sử dụng nếu bạn đang mang thai, hoặc nếu bạn là một người đàn ông có bạn tình đang mang thai. Cả nam và nữ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi dùng ribavirin và trong ít nhất 6 tháng sau liều cuối cùng.
• Ribavirin không hiệu quả khi sử dụng một mình và phải được sử dụng kết hợp với interferon.
• Trong một số ít trường hợp, ribavirin có thể gây ra các vấn đề về tim gây tử vong. Nhận chăm sóc y tế khẩn cấp nếu Ribavirin bị đau ngực.
• Tránh uống rượu trong quá trình dùng Ribavirin vì có thể làm cho các vấn đề về gan trở nên tồi tệ hơn.
• Sử dụng ribavirin sẽ không ngăn truyền bệnh viêm gan cho người khác.

Một vài nghiên cứu của Ribavirin trong Y học

Ribavirin uống để điều trị nhiễm virus đường hô hấp không do cúm: Tổng quan hệ thống

Mục đích: Để xem xét dữ liệu kết quả lâm sàng cho những bệnh nhân được điều trị bằng ribavirin đường uống đối với các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp không do cúm (NIRVI).

Phương pháp: Trong số 1256 báo cáo, 15 báo cáo đáp ứng các tiêu chí: 12 báo cáo hồi cứu, 3 báo cáo tiến cứu và 3 báo cáo so sánh với các nhóm đối chứng không được điều trị. Tất cả các nghiên cứu ngoại trừ 2 nghiên cứu về hội chứng hô hấp do vi-rút corona đều thực hiện trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch (9 bệnh nhân ác tính/ghép tế bào gốc, 4 ca ghép phổi). Tỷ lệ tử vong dao động từ 0% đến 31% ở bệnh nhân ác tính/người được ghép tế bào gốc được điều trị bằng ribavirin đường uống và 1/108 (0,9%) người được ghép phổi được điều trị bằng ribavirin tử vong sau 30 ngày. Ba nghiên cứu (mỗi nghiên cứu về bệnh ác tính, ghép phổi và MERS-CoV) cho thấy kết quả lâm sàng có lợi khi dùng ribavirin đường uống so với chỉ chăm sóc hỗ trợ; tuy nhiên, nghiên cứu không tiến hành ngẫu nhiên có thể ảnh hưởng đến hiệu quả. Tán huyết là tác dụng phụ phổ biến nhất, xảy ra ở 14% (54/375) bệnh nhân.

Kết quả: ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng, liệu pháp ribavirin không liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ tử vong. Nên đánh giá thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được thiết kế.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Ribavirin , pubchem. Truy cập ngày 03/08/2023.
2. Chuangyan Wu, Jiuling Chen, Sihua Wang, Jinjun Jiang (2020) Ribavirin therapy for severe COVID-19: a retrospective cohort study ,pubmed.com. Truy cập ngày 03/08/2023.