Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Retinol (Vitamin A)

Tên danh pháp theo IUPAC

(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol

Nhóm thuốc

Vitamin tan trong dầu

Mã ATC

D – Da liễu

D10 – Chế phẩm chống mụn trứng cá

D10A – Các chế phẩm chống mụn trứng cá để sử dụng tại chỗ

D10AD – Retinoids để sử dụng tại chỗ trong mụn trứng cá

D10AD02 – Retinol

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

X

Mã UNII

G2SH0XKK91

Mã CAS

68-26-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H30O

Phân tử lượng

286.5

Cấu trúc phân tử

Retinol là một all-trans-retinol trong đó cả bốn liên kết đôi exocyclic đều có hình học E- (trans-).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 20.2 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 63.5 °C

Điểm sôi: 137-138 °C

Tỷ trọng riêng: 1.0 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 2928 cm-1

Độ tan trong nước: 0.671 mg/L

Chu kì bán hủy: 1,9 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 5 – 65%.

Cảm quan

Retinol xuất hiện dưới dạng tinh thể màu vàng hoặc chất rắn màu cam. Thực tế không hòa tan trong nước hoặc glycerol; hòa tan trong rượu tuyệt đối, metanol, chloroform, ether, chất béo và dầu.

Dạng bào chế

Viên nang: 2500 đơn vị; 10000 đơn vị; 25000 đơn vị; 50000 đơn vị;

Viên nén: 5000 đơn vị; 10000 đơn vị;

Dung dịch tiêm: 15 mg/1mL;

Dung dịch uống: 5000 đơn vị/6 mL;

Nhũ tương: 10000 đơn vị/4 mL;

Bột: 930 đơn vị/1 g;

Thuốc mỡ: 2000 đơn vị/1 g.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Retinol không dễ bị nhiệt phân hủy nhưng dễ bị oxi hóa và kém bền trong axit hơn trong dung môi kiềm. Retinol trong rượu tự do nhạy cảm với quá trình oxy hóa không khí, nhưng dung dịch dầu của nó khá ổn định. Ngoài ra, tia cực tím làm bất hoạt retinol.

Retinol không ổn định trong môi trường và cần được bảo vệ khỏi không khí và ánh sáng. Các chế phẩm retinol nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 40°C, tốt nhất là từ 15-30°C. Các chế phẩm retinol dạng uống nên được bảo quản trong hộp kín, tránh ánh sáng và thuốc tiêm phải tránh ánh sáng và tránh đông lạnh.

Nguồn gốc

Vào năm 1912, Frederick Gowland Hopkins đã chứng minh rằng các yếu tố phụ chưa biết đến được tìm thấy trong sữa, ngoài carbohydrate, protein và chất béo là cần thiết cho sự phát triển của chuột. Sau đó, Hopkins đã nhận được giải thưởng Nobel cho khám phá này vào năm 1929.

Đến năm 1913, một trong những chất này đã được phát hiện một cách độc lập bởi Elmer McCollum và Marguerite Davis ở Đại học Wisconsin–Madison, và Lafayette Mendel và Thomas Burr Osborne ở Đại học Yale. Tuy nhiên, McCollum và Davis cuối cùng đã nhận được sự tín nhiệm vì họ nộp bài báo trước Mendel và Osborne ba tuần. Kết quả là cả hai bài báo này đều xuất hiện trong cùng một số của Tạp chí Hóa học Sinh học năm 1913.

“Các yếu tố phụ” này ban đầu được gọi là “tan trong chất béo” vào năm 1918, và sau đó là “vitamin A” vào năm 1920. Đến năm 1931, nhà hóa học người Thụy Sĩ Paul Karrer đã mô tả cấu trúc hóa học của vitamin A. Sau đó, axit retinoic và retinol lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1946 và 1947 bởi hai nhà hóa học người Hà Lan là David Adriaan van Dorp và Jozef Ferdinand Arens.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Vitamin A là thuật ngữ dùng để chỉ một nhóm các chất hòa tan trong chất béo có cấu trúc liên quan và có hoạt tính sinh học của chất gốc của nhóm được gọi là all-trans retinol hoặc retinol. Khi vitamin A vào trong cơ thể, nó sẽ được vận chuyển dưới dạng retinol, sau đó chuyển hóa thành retinaldehyde. Cuối cùng được chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học là tretinoin. Còn khi được lưu trữ ở trong gan, retinoids tồn tại dưới dạng ester như retinyl esters.

Vitamin A đóng vai trò quan trọng trong thị lực, biệt hóa biểu mô, tăng trưởng, sinh sản, hình thành mô hình trong quá trình tạo phôi, phát triển xương, tạo máu và phát triển não bộ. Nó cũng quan trọng để duy trì hoạt động bình thường của hệ thống miễn dịch.

Ngoài ra, nhờ các tác dụng trên retinol cũng mang đến nhiều công dụng hữu hiệu cho làn da, bao gồm: Tăng cường sức đề kháng cho da, chống lão hóa, tái tạo tế bào, hỗ trợ điều trị và ngăn ngừa mụn tái phát, loại bỏ các sắc tố gây nám và tàn nhang trên da.

Thị lực

Vitamin A (retinol all-trans) được chuyển đổi trong võng mạc thành đồng phân 11-cis của retinaldehyd hoặc 11-cis-retinal. Chức năng của 11-cis-retinal trong võng mạc trong việc truyền ánh sáng thành các tín hiệu thần kinh cần thiết cho thị lực. 11-cis-retinal khi gắn với opsin trong rhodopsin được đồng phân hóa thành all-trans-retinal bằng ánh sáng. Đây là sự kiện kích hoạt xung thần kinh tới não cho phép nhận thức ánh sáng.

All-trans-retinal sau đó được giải phóng khỏi opsin và bị khử thành all-trans-retinol. All-trans-retinol tiếp tục được đồng phân hóa thành 11-cis-retinol trong bóng tối, rồi bị oxy hóa thành 11-cis-retinal. 11-cis-retinal tái kết hợp với opsin để tái tạo rhodopsin. Quáng gà hoặc khiếm thị ở điều kiện ánh sáng yếu là kết quả của việc không thể tái tổng hợp võng mạc 11-cis một cách nhanh chóng.

Sự biệt hóa biểu mô

Vai trò của vitamin A trong quá trình biệt hóa biểu mô, cũng như trong các quá trình sinh lý khác, liên quan đến việc gắn vitamin A với hai họ thụ thể retinoid trong hạt nhân (thụ thể axit retinoic, RAR; và thụ thể retinoid-X, RXR).

RAR và RXR được chia thành 3 type: α, β, γ. Trong đó, RAR-γ và RXR- α nằm ở thượng bì, RAR-α nằm ở nhiều nơi và RAR- β nằm ở trung bì. Các thụ thể này hoạt động như các yếu tố phiên mã được kích hoạt bằng phối tử điều chỉnh quá trình phiên mã gen. Khi không có đủ vitamin A để liên kết các thụ thể này, sự phát triển và phân biệt tế bào tự nhiên bị gián đoạn.

Điều hòa gen

Axit retinoic (RA) – chất chuyển hóa của retinol, điều chỉnh phiên mã gen bằng cách liên kết với các thụ thể axit retinoic (RAR; RARα, RARβ, RARγ) được liên kết với DNA dưới dạng dị vòng với thụ thể “X” retinoid (RXR; RXRα, RXRβ, RXRγ). RAR và RXR phải giảm dần trước khi chúng có thể liên kết với DNA. Biểu hiện của hơn 500 gen đáp ứng với axit retinoic.

Quá trình này là các dị vòng RAR-RXR nhận ra các yếu tố phản ứng với axit retinoic trên DNA. Các thụ thể sau đó trải qua một sự thay đổi về hình dạng làm cho các chất đồng ức chế tách ra khỏi các thụ thể. Tiếp theo, các chất đồng kích hoạt có thể liên kết với phức hợp thụ thể, giúp nới lỏng cấu trúc chất nhiễm sắc khỏi histone hoặc có thể tương tác với bộ máy phiên mã.

Phản ứng này điều chỉnh tăng hoặc giảm sự biểu hiện của các gen mục tiêu, bao gồm cả các gen mã hóa cho chính các thụ thể. Để ngăn chặn sự tích tụ quá mức của axit retinoic, nó phải được chuyển hóa và loại bỏ.

Có 3 cytochrome (CYP26A1, CYP26B1 CYP26C1) xúc tác quá trình oxy hóa RA. Các gen của các protein này được tạo ra bởi nồng độ cao của RA, do đó cung cấp một cơ chế điều hòa ngược.

Chức năng miễn dịch

RA kích hoạt các thụ thể trong tủy xương tạo ra các tế bào bạch cầu mới. RA điều chỉnh sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào bạch cầu, sự di chuyển có hướng của các tế bào T đến hệ thống ruột và điều hòa lên xuống của chức năng tế bào lympho. Nếu có đủ lượng RA, kiểu con của tế bào trợ giúp T là Th1 bị loại bỏ và các kiểu con Th2, Th17 và iTreg (để điều chỉnh) được tạo ra.

Các tế bào đuôi gai nằm trong mô ruột có các enzym chuyển hoá retinal thành axit all-trans-retinoic, được hấp thụ bởi các thụ thể axit retinoic trên tế bào lympho. Quá trình kích hoạt biểu hiện gen khiến cho các loại tế bào T Th2, Th17 và iTreg di chuyển đến và cư trú trong các hạch bạch huyết mạc treo và các mảng Peyer, tương ứng ở bên ngoài và trên thành trong của ruột non.

Hiệu ứng cuối cùng là sự điều chỉnh giảm hoạt động miễn dịch, được coi là khả năng chịu đựng các chất gây dị ứng trong thực phẩm và khả năng chịu đựng các vi khuẩn thường trú và các sinh vật khác trong hệ vi sinh vật ở ruột già. Ở trạng thái thiếu vitamin A, khả năng miễn dịch bẩm sinh của cơ thể bị tổn hại và các tế bào Th1 tiền viêm chiếm ưu thế.

Bảo vệ và làm đẹp da

Nhờ vào các cơ chế trên, khi vào trong tế bào da, vitamin A sẽ gắn với các thụ thể của nó và gây ra những tác dụng tích cực đối với các tình trạng của da, bao gồm:

– Tăng tổng hợp, tái tạo các tế bào thượng bì và bình thường hoá quá trình tái tạo nếu có bất thường.

– Tăng tổng hợp collagen và giảm hình thành collagenase, do đó có tác dụng dự phòng và chống lão hoá da.

– Làm sáng da, nhưng tác dụng tương đối chậm, cần phải mất vài tuần tới vài tháng.

– Làm giảm sừng hóa cổ nang lông bằng cách giảm sự tăng sinh tế bào sừng và thúc đẩy sự biệt hóa.

Sự thiếu hụt vitamin A có liên quan đến việc tăng khả năng nhiễm trùng và viêm da. Theo đó, vitamin A có khả năng điều chỉnh phản ứng miễn dịch bẩm sinh và duy trì cân bằng nội môi của các mô và niêm mạc biểu mô thông qua chất chuyển hóa của nó là axit retinoic (RA).

Là một phần của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, các thụ thể Toll-like (TLRs) trong tế bào da phản ứng với mầm bệnh và tổn thương tế bào bằng cách tạo ra phản ứng miễn dịch tiền viêm bao gồm tăng sản xuất RA khi biểu mô của da gặp vi khuẩn, nấm và vi rút.

Keratinocytes của lớp biểu bì của da cũng sản xuất và tiết ra các peptide kháng khuẩn (AMPs). Trong khi đó, việc sản xuất AMPs resistin và cathelicidin, được thúc đẩy bởi RA. Ngoài ra, một cách khác mà vitamin A giúp duy trì một làn da khỏe mạnh và hệ vi sinh vật ở nang lông, đặc biệt là trên mặt, chính là khả năng giảm tiết bã nhờn, vốn là nguồn dinh dưỡng cho vi khuẩn.

Ứng dụng trong y học

Phòng và điều trị thiếu Vitamin A

Nhận thức được mức độ phổ biến và hậu quả của việc thiếu hụt vitamin A đã khiến cho các chính phủ và các tổ chức phi chính phủ thúc đẩy tăng cường vitamin A trong thực phẩm, tạo ra các chương trình cung cấp liều lượng lớn vitamin A bằng đường uống cho trẻ cứ sau 4 đến 6 tháng.

Vào năm 2008, WHO ước tính rằng việc bổ sung vitamin A trong hơn một thập kỷ ở 40 quốc gia đã ngăn chặn được 1,25 triệu ca tử vong do thiếu vitamin A. Hơn nữa, một đánh giá của Cochrane đã báo cáo rằng việc bổ sung vitamin A có liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong có ý nghĩa lâm sàng đối với trẻ em từ 6 tháng đến 5 tuổi. Theo đó, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giảm 14% và tỷ lệ mắc bệnh tiêu chảy giảm 12%.

Tuy nhiên, một đánh giá Cochrane khác của cùng một nhóm đã kết luận rằng không có đủ bằng chứng để khuyến khích bổ sung vitamin A chung cho trẻ sơ sinh từ 1 đến 6 tháng tuổi, vì nó không làm giảm tỷ lệ tử vong hoặc mắc bệnh ở trẻ sơ sinh.

Điều trị mụn trứng cá, lão hóa da

Trên thị trường hiện nay có 4 loại retinoids chính, được sử dụng để điều trị mụn trứng cá và lão hóa da.

Retinol

Retinol là dạng rượu của retinoids, do đó khi vào trong cơ thể cần phải chuyển thành tretinoin mới có tác dụng. Vì vậy, hiệu quả tác dụng của retinol yếu hơn tretinoin 20 lần về nồng độ tương đương nhưng lại ít kích ứng hơn nhiều.

Retinol thường được dùng đơn độc ở nồng độ 1% để điều trị trứng cá và lão hóa da, hoặc phối hợp với vitamin C, Hydroquinone, Glycolic Acid để tăng hiệu quả. Khi so sánh tác dụng của tretinoin và retinol ở cùng nồng độ, hiệu quả là như nhau, nhưng retinol ít tác dụng phụ hơn.

Trong mỹ phẩm, các dẫn xuất của retinol được dùng khá nhiều như Retinyl acetate, Retinyl propionate, Retinyl palmitate hoặc N-formyl aspartame. Những chất này giúp retinol có thể ổn định dưới ánh sáng và nhiệt độ. Tuy nhiên, hiệu quả của chúng còn hạn chế và thường đắt.

Retinaldehyde

Khi vào trong tế bào sừng, retinaldehyde (dạng chuyển hóa của retinol) được chuyển hóa nhanh thành tretinoin (dạng chuyển hóa có hoạt tính). Chính vì điều này mà tác dụng của nó yếu nhất, tuy nhiên lại ít gây kích ứng nhất. Retinaldehyde thường được sử dụng để điều trị lão hóa da với nồng độ 0.05 -0.1%. Vì ít kích ứng nên nó có thể được dùng ngay sau can thiệp laser để điều trị lão hóa da hay cho vào các sản phẩm bôi quanh mắt.

Trong một nghiên cứu được thực hiện vào năm 2016 của các chuyên gia da liễu Hàn Quốc, nồng độ retinaldehyde ở cả 0.1% và 0.05% đều có hiệu quả như nhau trong việc giảm nhăn. Tuy nhiên nồng độ 0.1% thể hiện hiệu quả tốt hơn trong việc làm sáng da. Cả 2 đều được sử dụng 2 lần/ngày mà không có tác dụng phụ.

Hơn nữa, retinaldehyde 0.1% có hiệu quả điều trị lão hoá da tương đương với Glycolic Peel từ 20% – 70% nhưng lại ít gây ra tác dụng phụ hơn. Mặt khác, retinaldehyde ít gây cảm giác châm chích hơn retinol nhưng lại có thể làm bong vảy da nhiều hơn.

Tretinoin

Tretinoin là loại thuốc thường được nhắc tới đầu tiên khi nói đến thuốc bôi điều trị và chống lão hóa, trứng cá. Nó là dạng hoạt động của retinoids khi vào trong tế bào, mặc dù có tác dụng mạnh và hiệu quả cao nhưng đồng thời nó cũng gây ra nhiều tác dụng phụ. Các chế phẩm tretinoin trên thị trường hiện nay có các nồng độ 0.01%, 0.025, 0.05, 0.1%, và không ổn định dưới ánh sáng. Tretinoin chỉ giữ được sự ổn định và khi dùng chung với benzoyl peroxide.

Adapalene

Adapalene là thế hệ thứ 3 của retinoids, giữ được sự ổn định dưới ánh sáng mặt trời và các chất oxy hoá. Do vậy, nó có thể sử dụng bôi vào buổi sáng và phối hợp với chất oxy hoá là PBO trong cùng công thức sản phẩm. Thực tế, adapalene thường được sử dụng đơn độc ở nồng độ 0.1 và 0.3% hoặc kết hợp với kháng sinh dạng bôi, và với BPO. So với tretinoin, adapalene ít gây kích ứng hơn nhiều.

Các bệnh về da khác

Ngoài việc sử dụng đã được chấp thuận để điều trị mụn trứng cá, các nhà nghiên cứu đã điều tra các ứng dụng khác của retinol và các dẫn xuất của nó cho các tình trạng da liễu, chẳng hạn như bệnh hồng ban, bệnh vẩy nến và các tình trạng da liễu khác.

Theo đó, Rosacea được báo cáo là đáp ứng thuận lợi với liều thấp hơn liều dùng cho mụn trứng cá. Isotretinoin kết hợp với tia cực tím đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị bệnh vảy nến. Isotretinoin kết hợp với interferon-alpha đường tiêm cho thấy một số tiềm năng điều trị mụn cóc sinh dục. Hay Isotretinoin kết hợp với fluorouracil tại chỗ hoặc tiêm interferon-alpha cho thấy một số tiềm năng trong điều trị các tổn thương da tiền ung thư và ung thư da.

Dược động học

Hấp thu

Retinol được hấp thu nhanh và hoàn toàn nếu liều lượng sử dụng không vượt quá nhiều nhu cầu sinh lý và nếu hấp thu mỡ bình thường. Sự hấp thu là không đầy đủ nếu uống liều lớn và khi cơ thể kém hấp thu mỡ, ăn ít protein hoặc có bệnh ở gan hoặc tụy.

Các chế phẩm hòa tan trong nước của retinol hoặc este của retinol được hấp thu ở đường tiêu hóa nhanh hơn so với dung dịch dầu. Este retinol bị thủy phân ở ống đường tiêu hóa bởi enzym tụy, còn retinol được hấp thu và este lại chủ yếu tạo thành retinol palmitat.

Este acid béo của retinol vào được tuần hoàn nhờ sự vận chuyển của vi thể dưỡng trấp (chylomicron) của bạch huyết. Sau khi uống retinol dạng dung dịch dầu, nồng độ đỉnh trong huyết tương của este retinol đạt được sau khoảng 4 – 5 giờ và sau khoảng 3 – 4 đối với retinol hòa lẫn với nước.

Nồng độ trong huyết tương cũng cao hơn khi dùng chế phẩm hòa lẫn với nước của retinol so với chế phẩm dạng dầu. Nồng độ retinol trong huyết thanh ở người lớn bình thường dao động từ 300 – 700 nanogam/ml và từ 200 – 500 nanogam/ml ở trẻ nhỏ.

Phân bố

Retinyl palmitat, 1 lượng nhỏ retinol và retinal được dự trữ ở gan. Đồng thời, một lượng ít hơn retinyl palmitat được dự trữ ở thận, phổi, tuyến thượng thận, võng mạc và mỡ trong màng bụng. Lượng vitamin A dự trữ trong cơ thể đủ để đáp ứng nhu cầu của cơ thể trong một vài tháng.

Vitamin A có thể phân bố vào sữa, nhưng không dễ dàng vào nhau thai. Theo đó, sau khi được giải phóng từ gan, retinol gắn vào α1- globulin đặc hiệu, protein gắn retinol (RBP). Sự giải phóng retinol từ gan phụ thuộc một số yếu tố bao gồm protein và kẽm (Zn). RBP tuần hoàn trong máu dưới dạng 1 phức hợp với 1 protein tiền – albumin và có thể bị giảm ở người bệnh suy dinh dưỡng do thiếu protein.

Nồng độ retinol huyết thanh không nhất thiết là 1 dấu hiệu tốt về tình trạng dinh dưỡng của vitamin A vì nó thuộc vào nồng độ của RBP và cũng không phản ánh việc dự trữ ở gan cho tới khi lượng dự trữ bị giảm nặng. Sau khi ăn một chế độ ăn thiếu vitamin A, nồng độ bình thường của vitamin A trong huyết thanh được duy trì cho tới khi lượng dự trữ ở gan bị cạn kiệt.

Bệnh nhân bị viêm cầu thận hoặc thận hư nhiễm mỡ có thể có nồng độ vitamin A huyết thanh cao vì RBP hoặc do bất thường dự trữ. Nếu vitamin A liều cao được dùng sau khi dự trữ đã bão hòa, khả năng liên kết của RBP bị vượt mức và retinol không được gắn do lipoprotein chuyên chở có thể vào tuần hoàn. Retinol không được gắn có thể gây ra nhiều tác dụng độc trên màng tế bào, dẫn đến việc quá liều vitamin A.

Chuyển hóa

Retinol có thể liên hợp với acid glucuronic; beta-glucuronid tham gia vào tuần hoàn gan – ruột và oxi – hóa tạo thành retinal và acid retinoic. Acid retinoic sau đó bị khử carboxyl và liên hợp với acid glucuronic rồi đào thải vào phân qua mật. Trong khi đó, retinal, acid retinoic và các chất chuyển hóa khác hòa tan trong nước được đào thải qua nước tiểu và phân.

Bình thường, không có retinol ở dạng không biến đổi đào thải qua nước tiểu, nhưng ở người bệnh viêm phổi hoặc viêm thận mãn, vitamin dưới dạng không chuyển hóa có thể bị đào thải.

Thải trừ

Qua nước tiểu và phân với thời gian bán thải là 1,9 giờ.

Phương pháp sản xuất

Ngày nay, vitamin A được sản xuất trong công nghiệp bằng cách sử dụng các loài nấm men biến đổi gen Saccharomyces cerevisiae để tổng hợp retinal và retinol, với xyloza làm cơ chất ban đầu. Điều này được thực hiện bằng cách để nấm men đầu tiên tổng hợp β-carotene và sau đó dùng enzyme phân cắt β-carotene 15,15′-dioxygenase để tạo ra retinal.

Độc tính ở người

Liều lượng vitamin A không vượt quá yêu cầu sinh lý thường không độc hại.

Độc tính cấp tính đối với vitamin A có thể xảy ra khi người lớn hoặc trẻ em ăn tương ứng >100 lần hoặc >20 lần RDA trong khoảng thời gian vài giờ hoặc vài ngày. RDA của vitamin A đối với mỗi đối tượng khác nhau tùy thuộc vào độ tuổi và giới tính và có thể dao động từ 300 – 900 μg tương đương hoạt tính retinol (RAE) mỗi ngày.

Các triệu chứng của độc tính toàn thân cấp tính thường bao gồm tổn thương niêm mạc da (khô da, viêm môi, bong tróc da) và có thể liên quan đến thay đổi trạng thái tâm thần. Trẻ em thường dễ bị ngộ độc vitamin A cấp tính hơn – lượng hấp thụ hàng ngày ít nhất là 1500 IU/kg đã được quan sát thấy là dẫn đến ngộ độc.

Ngộ độc vitamin A mãn tính có thể phát triển sau khi uống liều cao vitamin A trong thời gian dài. Mặc dù có sự khác biệt lớn về liều vitamin A gây độc thấp nhất, nhưng việc uống >25 000 IU mỗi ngày trong 6 năm hoặc 100.000 IU mỗi ngày trong 6 tháng được coi là độc. Các triệu chứng của quá liều mãn tính bao gồm:

– Tổng quát: Mệt mỏi, khó chịu, thờ ơ, khó chịu ở bụng, chán ăn và nôn mửa.

– Xương: Tăng trưởng chậm, vỏ não mềm cứng dày lên trên bán kính và xương chày, đau khớp di chuyển và đóng đầu xương sớm.

– Hệ thần kinh trung ương: Khó chịu, đau đầu và tăng áp lực nội sọ biểu hiện bằng thóp phồng, phù gai thị và lồi mắt.

– Da liễu: Nứt môi, khô và nứt da, rụng tóc, đóng vảy, bong vảy lớn và tăng sắc tố.

– Toàn thân: Thiểu kinh, gan lách to, vàng da, giảm bạch cầu và nồng độ vitamin A trong huyết tương trên 1200 đơn vị.

– Các tác dụng khác: Sưng quanh màng xương gây đau đớn, loãng xương, ngứa, phát ban da, loét, buồn ngủ, rụng tóc, gan to, nhìn đôi và phù gai thị.

Tính an toàn

Từ nghiên cứu dịch tễ học, người ta lập luận rằng lượng vitamin A thấp có liên quan đến tỷ lệ mắc ung thư cao hơn ở các mô khác nhau. Tuy nhiên, vitamin A có thể dẫn đầu bằng cách dùng quá liều lượng cho các tác dụng phụ độc hại, bao gồm khả năng gây quái thai ở người, đặc biệt là trên thần kinh trung ương, mắt, tai, vòm miệng, tim và xương.

Vì vậy, vì lý do an toàn, phụ nữ có thể mang thai không nên bổ sung vitamin nhiều hơn gấp đôi RDA của Ủy ban Thực phẩm và Dinh dưỡng Hoa Kỳ cho phụ nữ mang thai (10.000 I.U./ngày) nếu không có chỉ định cắt giảm rõ ràng.

Tương tác với thuốc khác

Neomycin, cholestyramin và parafin lỏng có thể làm giảm hấp thu vitamin A khi sử dụng đồng thời.

Các thuốc tránh thai đường uống có thể làm tăng nồng độ vitamin A trong huyết tương khi sử dụng đồng thời.

Vitamin A và isotretinoin sử dụng đồng thời thì có thể dẫn đến tình trạng như dùng vitamin A quá liều, do đó cần tránh sử dụng đồng thời hai thuốc này.

Orlistat có thể làm giảm sự hấp thu cra vitamin A, dẫn đến nồng độ vitamin A huyết tương thấp ở một số người.

Sử dụng vitamin A liều cao có thể làm tăng tác dụng giảm prothrombin huyết của warfarin.

Lưu ý khi sử dụng Retinol

Vitamin A không hữu ích để điều trị da khô hoặc nhăn nheo, các vấn đề về mắt, hoặc phòng ngừa hoặc điều trị các bệnh nhiễm trùng không liên quan đến thiếu vitamin A. Liều lượng lớn vitamin A đã được sử dụng để điều trị mụn trứng cá nhưng, vì độc tính tiềm ẩn, việc sử dụng này không được khuyến khích.

Vitamin A chưa được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị sỏi thận, cường giáp, thiếu máu, tình trạng thoái hóa của hệ thần kinh, cháy nắng, bệnh phổi, điếc, viêm xương khớp, bệnh viêm ruột hoặc bệnh vẩy nến.

Liều cao và/hoặc kéo dài sử dụng vitamin A có thể gây chảy máu từ nướu răng; khô hoặc đau miệng; hoặc làm khô, nứt hoặc bong tróc môi.

Sử dụng vitamin A gây ra nguy cơ nhiễm độc cao ở bệnh nhân suy thận mãn tính. Nồng độ vitamin A trong huyết thanh tăng cao ở những bệnh nhân này, do giảm chuyển hóa retinol ở thận và phải tránh bổ sung vitamin A.

Một vài nghiên cứu của Retinol trong Y học

Retinoids trong điều trị lão hóa da

Lão hóa da là một quá trình sinh học phức tạp, mặc dù lão hóa nội tại hoặc theo trình tự thời gian là một quá trình không thể tránh khỏi, nhưng lão hóa do ánh nắng liên quan đến sự lão hóa sớm của da xảy ra do tiếp xúc tích lũy với bức xạ tia cực tím. Theo thời gian và hình ảnh cả hai đều có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.

Nhiều loại retinoid tự nhiên và tổng hợp khác nhau đã được nghiên cứu để điều trị lão hóa và nhiều trong số đó đã cho thấy sự cải thiện về mô học và lâm sàng, nhưng hầu hết các nghiên cứu đã được thực hiện ở những bệnh nhân có làn da lão hóa do ánh sáng.

Trong số các retinoid, tretinoin có thể là loại retinoid mạnh nhất và chắc chắn được nghiên cứu rộng rãi nhất cho liệu pháp quang hóa. Mặc dù retinoids hứa hẹn trong điều trị lão hóa da, nhưng các phản ứng kích ứng như bỏng rát, đóng vảy hoặc viêm da liên quan đến liệu pháp retinoid đã hạn chế sự chấp nhận của bệnh nhân.

Vấn đề này nổi bật hơn với tretinoin và tazarotene trong khi các retinoid khác chủ yếu là retinaldehyd và retinol ít gây kích ứng hơn. Để giảm thiểu những tác dụng phụ này, nhiều hệ thống phân phối thuốc mới đã được phát triển. Đặc biệt, các hạt nano đã thể hiện tiềm năng tốt trong việc cải thiện tính ổn định, khả năng dung nạp và hiệu quả của retinoids như tretinoin và retinol. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu lâm sàng phức tạp hơn để xác định lợi thế của chúng trong việc dùng retinoid tại chỗ.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Retinol, truy cập ngày 16 tháng 2 năm 2023.
2. Mukherjee, S., Date, A., Patravale, V., Korting, H. C., Roeder, A., & Weindl, G. (2006). Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clinical interventions in aging, 1(4), 327–348.
3. Pubchem, Retinol, truy cập ngày 16 tháng 2 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội