Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Repaglinide.

Tên danh pháp theo IUPAC

2-ethoxy-4-[2-[[(1S)-3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid.

Nhóm thuốc

Thuốc chống đái tháo đường type 2, dẫn chất meglitinid.

Mã ATC

A10BX02

A – Thuốc chuyển hóa đường tiêu hóa.

A10 – Thuốc được sử dụng chống đái tháo đường.

A10B – Thuốc uống hạ đường huyết, ngoại trừ insulins.

A10BX – Các thuốc thuốc hạ đường huyết khác, ngoại trừ insulins.

A10BX02 – Repaglinide.

Phân loại nguy cơ đối với phụ nữ trong thời kỳ mang thai

C

Mã UNII

668Z8C33LU

Mã CAS

135062-02-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H36N2O4

Phân tử lượng

452,5857 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Cấu trúc phân tử của Repaglinide.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: có 2 liên kết.

Số liên kết hydro nhận gồm: 5 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 10 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 78,9 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 33 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 130 – 131 °C.

Khối lượng riêng: 452,26750765 g/mol.

Độ tan: 0,00294 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: 4.82

Chu kì bán hủy: trong 1 giờ.

Khả năng liên kết với protein huyết tương: Liên kết với protein >98%.

Dạng bào chế

Dạng Viên nén: 0,5 mg, 1 mg và 2 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của hoạt chất

Bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ dưới 25 °C, tránh để hoạt chất ở nơi ẩm và tránh ánh nắng trực tiếp.

Nguồn gốc

Repaglinide là một chất hạ huyết áp đường uống được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin – đái tháo đường type 2, thuộc nhóm meglitinide của chất kích thích tiết insulin tác dụng ngắn, hoạt động bằng cách liên kết với tế bào β của tuyến tụy để kích thích giải phóng insulin và được phát minh vào năm 1983.

Repaglinide là một loại thuốc đường uống được sử dụng cùng với chế độ ăn uống và tập thể dục để kiểm soát lượng đường trong máu ở bệnh tiểu đường type 2. Cơ chế hoạt động của Repaglinide liên quan đến việc thúc đẩy giải phóng insulin từ các tế bào β – đảo của tuyến tụy.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Repaglinide là thuốc thuộc nhóm Meglitinid có tác dụng gây hạ đường huyết, thuộc dẫn chất acid carbamoyl – methyl – benzoic, kích thích tế bào β của tuyến tụy tiết insulin làm giảm glucose huyết. Cơ chế tác dụng của Repaglinide là đóng kênh kali phụ thuộc ATP ở màng tế bào β, làm cho tế bào β bị khử cực, kênh calci mở ra, khiến cho ion Ca2+ xâm nhập vào trong tế bào, kích thích giải phóng insulin ra khỏi tế bào.

Trên động vật thí nghiệm, Repaglinide làm tăng nồng độ insulin trong huyết tương nhanh, nhiều hơn đồng thời gây hạ đường huyết sớm hơn so với glyburid và glimepirid. So với sulfonylurea, Repaglinide có khởi đầu tác dụng sớm hơn, thời gian tác dụng ngắn hơn, nên ít gây tụt đường huyết kéo dài.

Repaglinide làm giảm nồng độ glucose máu cả lúc đói và sau bữa ăn trên động vật thí nghiệm, người khỏe mạnh và trên bệnh nhân đái tháo đường. Đồng thời Repaglinide làm giảm nồng độ đường và hemoglobin A1c (HbA1c) trong huyết tương tương tự với thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurea. Mức liều tối thiểu có tác dụng hạ glucose huyết của Repaglinide ít hơn 18 đến 25 lần so với glyburid và glimepirid. Mức độ giảm phụ thuộc vào liều dùng hàng ngày khoảng 0,25 – 16 mg. Khác với các thuốc chống đái tháo đường sulfonylurea, Repaglinide không kích thích tiết insulin khi lượng glucose máu không tăng và lượng insulin được giải phóng sẽ giảm khi nồng độ glucose máu xuống thấp.

Repalinid tác động lên kênh kali và calci của tế bào β tuyến tụy một cách có chọn lọc, không có tác động lên tế bào xương, cơ tim hay tuyến giáp.

Repaglinide kích thích bài tiết insulin một cách sinh lý hơn so với sulfonylurea nên Repaglinide có vai trò để kiểm soát tăng đường huyết sau bữa ăn theo nguyên tắc “ăn một bữa, dùng một liều; không ăn, không dùng”.

Trong các nghiên cứu so sánh, cả ngắn ngày lẫn dài ngày, Repaglinide sau khi hạ chỉnh liều có tác dụng bằng glyburid và tác dụng hơn glipizid để điều trị tăng đường huyết ở người đái tháo đường type 2 trước đó chưa được điều trị bằng các thuốc uống chống đái tháo đường khác. Giống như sulfonylurea, liệu pháp Repaglinide thường làm tăng nồng độ insulin huyết sau bữa ăn. Tác dụng hạ đường huyết của Repaglinide không bị ảnh hưởng bởi thời gian mắc bệnh, chủng tộc hoặc tuổi.

Repaglinide tác động không đáng kể đến nồng độ lipid (cholesterol toàn phần, LDL, HDL) và fibrinogen trong máu. Với các bệnh nhân đã được điều trị bằng các thuốc chống đái tháo đường khác thì cân nặng không thay đổi khi chuyển sang dùng Repaglinide trong khi đó với các bệnh nhân dùng Repaglinide là lựa chọn đầu tiên thì cân nặng tăng khoảng 3,3%.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Repaglinide là một loại thuốc sử dụng đường uống để bổ sung vào chế độ ăn uống và tập thể dục nhằm kiểm soát lượng đường trong máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Repaglinide có thể được dùng phối hợp với metformin hoặc thiazolidinedion, khi dùng đơn độc không kiểm soát được đường huyết. Nếu dùng phối hợp vẫn không kiểm soát được đường huyết, thì cần phải cân nhắc thay bằng insulin.

Dược động học

Hấp thu

Repaglinide đường uống được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đạt đỉnh trong 1 giờ sau khi uống. Thức ăn làm nồng độ đỉnh giảm 20%, nhưng không ảnh hưởng đến thời gian đạt đỉnh trong huyết tương. Sinh khả dụng đường uống đạt được 56%.

Hấp thu của Repaglinide có thể giảm khoảng 12,5%, đồng thời thời gian đạt đỉnh trong huyết tương cũng bị giảm tới 30% còn nồng độ đỉnh bị giảm tới 20%.

Phân bố

Thể tích phân bố của Repaglinide khoảng 31 lít. Repaglinide liên kết mạnh với protein huyết tương tới 98%, chủ yếu liên kết với albumin hay acid α1 – glycoprotein. Repaglinide có thể phân bố vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Repaglinide phần lớn được chuyển hóa qua gan và bài tiết qua mật. Repaglinide nhanh chóng được chuyển hóa bởi cytocrom P450, isoenzym CYP 3A4 và 2C8. Đầu tiên Repaglinide bị oxy hóa và alkyl hóa để chuyển thành dạng chủ yếu acid dicarboxylic và tiếp tục bị oxy hóa thành dẫn chất amin thơm. Chất chuyển hóa acyl glucuronid được tạo ra từ nhóm các carboxylic của Repaglinide và một số các chất chuyển hóa khác của Repaglinide cũng được phát hiện. Nhưng các chất chuyển hóa của Repaglinide không có tác dụng giảm đường huyết. Repaglinide không bị tích lũy dùng mức liều trong khoảng chỉ định với liệu trình điều trị trong khoảng 4 tuần.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của Repaglinide là khoảng 1 giờ khi dùng mức liều từ 0,5 – 4 mg. Khoảng 90% liều uống được đào thải qua phân trong đó chỉ có dưới 2% ở dạng Repaglinide, và 8% được đào thải qua nước tiểu với 0,1% dưới dạng Repaglinide.

Ở các người bệnh suy gan, lượng Repaglinide không liên kết được đào thải bị giảm, do đó Repaglinide dạng không liên hợp và tổng lượng Repaglinide trong huyết tương, diện tích dưới đường cong và thời gian trung bình tích lũy trong cơ thể bị tăng lên hơn so với người có chức năng gan bình thường

Những điều cần lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Chống chỉ định

Quá mẫn với Repaglinide hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân bị đái tháo đường type 1 phụ thuộc vào insulin.

Bệnh nhân đái tháo đường hôn mê (tăng áp lực thẩm thấu) hoặc không hôn mê do bị nhiễm ceton.

Người suy gan nặng.

Trẻ em dưới 12 tuổi.

Phụ nữ đang trong thời kỳ mang thai và cho con bú.

Thận trọng

Thận trọng khi dùng Repaglinide cho các bệnh nhân suy gan, suy thận nặng, người cao tuổi, suy dinh dưỡng hoặc rối loạn chức năng tuyến thượng thận hoặc tuyến giáp có thể tăng tính nhạy cảm với hạ đường huyết.

Với người suy thận, không cần điều chỉnh liều khởi đầu, nhưng cần thận trọng khi tăng liều.

Với người suy gan, cũng không cần điều chỉnh liều khởi đầu, nhưng khoảng thời gian chờ để tăng liều phải dài hơn (>1 tuần).

Người cao tuổi thường nhạy cảm với tình trạng hạ đường huyết, nên phải theo dõi chặt chẽ hơn khi bắt đầu điều trị với Repaglinide.

Khi cần có thể ngừng trị liệu bằng Repaglinide đối với người bệnh bị sốt cao, chấn thương, nhiễm khuẩn, phẫu thuật và tạm thời thay thế bằng insulin.

Cần thận trọng khi lựa chọn bệnh nhân phù hợp, liều dùng và hướng dẫn đầy đủ cho người bệnh là rất quan trọng để tránh xảy ra hiện tượng tụt đường huyết điều trị bằng Repaglinide.

Độc tính ở người

Triệu chứng

Tác dụng phụ đáng lo ngại của Repaglinide giống như các loại thuốc trị đái tháo là hạ đường huyết.

Các triệu chứng thường gặp nhất là tiêu hóa nhất thời, tiêu chảy và giảm khả năng tình dục.

Chưa có trường hợp nào được thông báo về quá liều ở người.

Trên gan

Trong một số thử nghiệm lâm sàng lớn, sự gia tăng aminotransferase huyết thanh trong khi điều trị bằng Repaglinide là không phổ biến và có tần suất tương tự với giả dược. Tất cả các trường hợp tăng men huyết thanh xảy ra đều không có triệu chứng và được giải quyết nhanh chóng khi ngừng điều trị. Kể từ khi được phê duyệt và sử dụng rộng rãi, đã có một số ít báo cáo về tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do Repaglinide. Thời gian khởi phát dao động từ 2 đến 8 tuần và kiểu tăng men huyết thanh thường là ứ mật hoặc hỗn hợp. Vàng da và ngứa nổi rõ. Không có các đặc điểm dị ứng miễn dịch và tự kháng thể. Tất cả các trường hợp đã công bố đều đã được tự giới hạn, giải quyết trong vòng 1 đến 2 tháng là dừng.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 482 loại thuốc được biết là có tương tác với Repaglinide , được phân loại là 18 loại tương tác chính, 436 loại trung bình và 28 loại tương tác nhỏ.

Atazanavir	Atazanavir làm thay đổi nồng độ trong máu và tác dụng của Repaglinide.
Clopidogrel	Phối hợp các thuốc có thể dẫn đến hạ đường huyết nghiêm trọng hoặc lượng đường trong máu thấp.
Enoxacin	Enoxacin đôi khi có thể ảnh hưởng đến mức đường huyết.
Gemfibrozil	Kết hợp các thuốc có thể làm tăng nồng độ Repaglinide trong máu đến mức nguy hiểm.
Ketoconazole	Ketoconazole có thể làm tăng nồng độ Repaglinide trong máu.
Liotrix	Liotrix có thể can thiệp vào việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của Repaglinide.
Mecasermin	Sử dụng cùng nhau có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết hoặc lượng đường trong máu thấp.
Nilotinib	Nilotinib có thể làm tăng nồng độ Repaglinide trong máu.
Quinestrol	Quinestrol có thể cản trở việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của Repaglinide
Valdecoxib	Sử dụng Valdecoxib cùng Repaglinide làm tăng nguy cơ hạ đường huyết hoặc lượng đường trong máu thấp.
Ziprasidone	Ziprasidone có thể cản trở việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của Repaglinide.

Một vài nghiên cứu của Repaglinde trong Y học

Tác dụng lâm sàng của việc tập thể dục phục hồi chức năng kết hợp với Repaglinide trong điều trị bệnh tiểu đường

Khách quan: Đái tháo đường, một bệnh nội tiết và chuyển hóa thường gặp trên lâm sàng, thường biểu hiện một khiếm khuyết nhất định trong bài tiết insulin do một số yếu tố, sau đó dẫn đến rối loạn chuyển hóa như tăng đường huyết. Nghiên cứu này được thực hiện để khám phá tác dụng lâm sàng của Repaglinide kết hợp với tập luyện phục hồi chức năng trong việc cải thiện đường huyết của bệnh nhân tiểu đường.

Phương pháp: Trong nghiên cứu hồi cứu này, 100 bệnh nhân tiểu đường được điều trị tại bệnh viện từ tháng 1 năm 2018 đến tháng 1 năm 2020 đã được đánh giá đủ điều kiện và được tuyển dụng. Họ được chỉ định theo tỷ lệ 1:1 để nhận Repaglinide (nhóm đối chứng) hoặc Repaglinide cộng với phục hồi chức năng (nhóm thử nghiệm). Các biện pháp kết quả bao gồm đường huyết lúc đói, đường huyết sau ăn 2 giờ, huyết sắc tố glycosyl hóa, thời gian về đường huyết bình thường, dao động đường huyết, liều lượng insulin, phản ứng có hại và tỷ lệ đường huyết thích hợp.

Kết quả: Tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đều có đường huyết lúc đói trước điều trị tương tự nhau, huyết sắc tố glycosyl hóa và đường huyết sau ăn 2 giờ (P >0,05). Sau khi điều trị, Repaglinide cộng với phục hồi chức năng tập thể dục làm giảm mức đường huyết lúc đói, huyết sắc tố glycosyl hóa và đường huyết sau ăn trong 2 giờ so với chỉ dùng Repaglinide (P <0,05).

Repaglinide cộng với phục hồi chức năng tập thể dục có liên quan đến thời gian đường huyết bình thường ngắn hơn đáng kể và dao động nhẹ hơn so với Repaglinide (P <0,05). Tỷ lệ phản ứng có hại và tỷ lệ đủ đường huyết tương ứng là 6% và 94% ở nhóm thực nghiệm và 50% và 52% ở nhóm đối chứng (P <0,05).

Kết luận: Repaglinide cộng với phục hồi chức năng tập thể dục giúp kiểm soát đường huyết hiệu quả và giảm tỷ lệ phản ứng có hại và mang lại hiệu quả đầy hứa hẹn, vì vậy nó đáng được khuyến khích và ứng dụng trên lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. 2. Drugs.com, Interactions checker, Repaglinide, truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2022.
3. 4. Go.drugbank, Drugs, Repaglinide, truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2022.
4. Li, Y., Wang, X., & Zhang, Y. (2022). Clinical Effects of Exercise Rehabilitation Combined with Repaglinide in the Treatment of Diabetes. Disease Markers, 2022.
5. 5. Pubchem, Repaglinide, truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2022.
6. 6. Pubmed, Repaglinide, truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2022.