Regorafenib

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Regorafenib

Tên danh pháp theo IUPAC

4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01EX – Chất ức chế protein kinase khác

L01EX05 – Regorafenib

Mã UNII

24T2A1DOYB

Mã CAS

755037-03-7

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: D

US FDA loại: NA

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 21 H 15 C l F 4 N 4 O 3

Phân tử lượng

482,8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Regorafenib là một pyridinecarboxamid thu được bằng cách ngưng tụ axit 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]pyridine-2-carboxylic acid với methylamine

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 92,4 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Các tính chất đặc trưng

Độ hòa tan trong nước: Không hòa tan trong nước

Cảm quan

Regorafenib có thể tồn tại dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau và ở dạng bột màu trắng hoặc màu vàng nhạt. Regorafenib không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim 40 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Regorafenib

Regorafenib thường nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tức là khoảng 20-25°C (68-77°F).

Regorafenib cần được bảo quản trong bao bì hoặc hộp đậy kín để tránh tác động của ánh sáng mặt trời trực tiếp, vì ánh sáng có thể gây hủy hoại cho các hợp chất dược phẩm.

Regorafenib nên được bảo quản ở môi trường khô ráo.

Và Regorafenib cần được bảo quản xa tầm tay trẻ em để đảm bảo an toàn.

Nguồn gốc

Regorafenib là sản phẩm của một quá trình nghiên cứu và phát triển dược phẩm của công ty Bayer.

Regorafenib được bào chế để ức chế các kinase quan trọng trong quá trình tăng trưởng của tế bào ung thư.

Cụ thể, Regorafenib là một chất ức chế multi-kinase, có khả năng ức chế nhiều kinase khác nhau, bao gồm các kinase liên quan đến quá trình tạo mạch máu của tế bào ung thư, giúp ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư.

Sau khi được phát triển trong phòng thí nghiệm, Regorafenib đã trải qua hàng loạt thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn trên con người. Những thử nghiệm này thường bao gồm các thử nghiệm giai đoạn I, II và III trên bệnh nhân ung thư để xác định liều lượng tối ưu và tác dụng phụ của thuốc.

Regorafenib được chấp thuận bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 2012 cho việc điều trị ung thư đại trực tràng sau khi đã thất bại với các liệu pháp khác.

Sau đó, Regorafenib cũng được chấp thuận cho việc điều trị các loại ung thư khác như ung thư gan và ung thư niêm mạc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động chính của Regorafenib liên quan đến khả năng ức chế kinase, đặc biệt là các kinase có liên quan đến tạo mạch máu và sự phát triển của tế bào ung thư

Ung thư và tạo mạch máu

Một trong các đặc điểm chung của nhiều loại ung thư là khả năng tạo ra mạch máu mới để cung cấp dưỡng chất và oxi cho các tế bào ung thư phát triển. Regorafenib ức chế các kinase, như VEGFR1, VEGFR2 và VEGFR3, cùng với các kinase khác, góp phần vào quá trình angiogenesis, làm giảm khả năng tạo mạch máu mới và cung cấp dưỡng chất cho tế bào ung thư.

Ức chế tăng trưởng tế bào ung thư

Regorafenib cũng ức chế các kinase khác như RAF, RET và KIT, có thể làm giảm sự tăng trưởng của các tế bào ung thư.

Ảnh hưởng đến quá trình di căn tế bào ung thư

Ngoài việc ức chế sự tạo mạch máu và tăng trưởng tế bào ung thư, Regorafenib còn có khả năng ảnh hưởng đến quá trình di căn của tế bào ung thư.

Ứng dụng trong y học của Regorafenib

Ung thư đại trực tràng: Regorafenib đã được FDA chấp thuận cho việc điều trị ung thư đại trực tràng chưa đáp ứng với các liệu pháp điều trị trước đó, như 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatin và irinotecan.

Regorafenib được sử dụng như một phần của quá trình điều trị sau khi các lựa chọn khác đã thất bại.

Ung thư gan: Regorafenib cũng đã được chấp thuận cho việc điều trị một số trường hợp ung thư gan ở những người không thể phẫu thuật hoặc không thể được điều trị bằng phương pháp chữa trị khác. Regorafenib có khả năng ức chế sự phát triển của các mầm ung thư và tạo mạch máu mới trong gan.

Ung thư niêm mạc mô đệm (GIST): Regorafenib cũng được sử dụng trong điều trị GIST sau khi các loại thuốc khác đã không hiệu quả. Regorafenib có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào GIST.

Ung thư phổi kích thước lớn ở tế bào biểu bì (NSCLC): Một số nghiên cứu đã thử nghiệm Regorafenib trong điều trị NSCLC, nhưng chưa có nhiều bằng chứng rõ ràng về hiệu quả trong trường hợp này. Tuy nhiên, đây là một trong những tiền đề để phát triển hướng điều trị mới của Regorafenib với bệnh này.

Các nghiên cứu lâm sàng khác: Regorafenib đang được nghiên cứu cho việc điều trị một loạt các loại ung thư khác, bao gồm ung thư tụy, ung thư thận và nhiều loại ung thư khác. Các nghiên cứu này có thể mở ra hướng sử dụng Regorafenib cho các ứng dụng điều trị mới trong tương lai.

Dược động học

Hấp thu & Phân bố

Regorafenib được dùng qua đường uống và nhanh chóng hấp thụ vào máu sau khi uống. Sau đó, Regorafenib được phân phối đều trong cơ thể.

Chuyển hóa

Regorafenib trải qua quá trình chuyển hóa trong gan, chủ yếu thông qua một enzyme có tên là CYP3A4. Quá trình chuyển hóa này tạo ra các chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế kinase.

Đào thải

Regorafenib và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua nước tiểu và phân.

Phương pháp sản xuất

Không có dữ liệu

Độc tính của Regorafenib

Tác dụng phụ của thuốc Stivarga 40mg: Các tác dụng phụ phổ quát của Regorafenib có thể bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, buồn ngủ, giảm lượng bạch cầu và tiểu cầu trong máu, và tăng cường mức enzyme gan.

Tác dụng phụ về huyết học: Regorafenib có thể gây ra tác dụng phụ về huyết học như giảm lượng tiểu cầu, tiểu cầu bạch cầu, và tiểu cầu hồng cầu trong máu. Điều này có thể gây ra nguy cơ chảy máu và nhiễm trùng.

Tác dụng phụ về gan: Regorafenib có thể gây ra tác dụng phụ đối với gan, bao gồm tăng men gan, tăng bilirubin, và viêm gan.

Tác dụng phụ về tim mạch: Một số bệnh nhân có thể trải qua tăng huyết áp và thay đổi trong nhịp tim sau khi sử dụng Regorafenib.

Tác dụng phụ trên tiêu hóa: Regorafenib có thể gây ra tiêu chảy, nôn mửa, đau bụng, khó tiêu, và tăng enzyme lipase trong máu.

Tác dụng phụ về da: Một số người sử dụng Regorafenib có thể trải qua tác dụng phụ về da như sưng, sưng mặt, sưng mô bên dưới da, hoặc ngứa.

Tác dụng phụ trên thần kinh: Regorafenib có thể gây ra các vấn đề về thần kinh như đau thần kinh, chuột rút, và giảm cảm giác.

Tác dụng phụ đặc biệt: Ngoài ra, Regorafenib có thể gây ra các tác dụng phụ đặc biệt như khả năng gây ra tăng áp lực mắt và viêm tuyến nước bọt.

Tương tác của Regorafenib với thuốc khác

Tương tác với thuốc ức chế CYP3A4

Regorafenib chủ yếu được chuyển hóa bởi enzym gan CYP3A4. Do đó, các thuốc ức chế CYP3A4, như ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, và ritonavir, có thể làm tăng nồng độ của Regorafenib trong máu và tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Tương tác với thuốc kích thích CYP3A4

Các thuốc kích thích CYP3A4, như rifampin, phenytoin, và carbamazepine, có thể làm giảm nồng độ của Regorafenib trong máu và làm giảm hiệu quả của nó.

Tương tác với thuốc ức chế tiểu cầu và tiểu cầu bạch cầu

Regorafenib có thể làm giảm lượng tiểu cầu và tiểu cầu bạch cầu trong máu. Khi sử dụng cùng với các thuốc ức chế tiểu cầu khác, như warfarin, có thể tăng nguy cơ chảy máu.

Tương tác với thuốc chống dự phòng HIV (PrEP)

Regorafenib có thể tương tác với các loại thuốc chống HIV như tenofovir, lamivudine và emtricitabine, làm tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Lưu ý khi dùng Regorafenib

Lưu ý và thận trọng chung

Các biến đổi liên quan đến chức năng gan

Cần thường xuyên theo dõi những thay đổi trong kết quả xét nghiệm chức năng gan: alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) và bilirubin với các bệnh nhân đang điều trị bằng Regorafenib.

Có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân đã được ghi nhận có sự thay đổi nghiêm trọng liên quan đến chức năng gan, đôi khi đi kèm với triệu chứng lâm sàng (bao gồm cả tử vong).

Regorafenib có khả năng ức chế men uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGT1A1. Việc tăng bilirubin gián tiếp (không liên hợp) có thể xảy ra ở bệnh nhân bị hội chứng Gilbert.

Sự xuất huyết

Regorafenib liên quan đến tăng tần suất sự xuất huyết, đôi khi có thể gây tử vong . Do đó, cần giám sát số lượng tế bào máu và các thông số đông máu trên những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết, và những bệnh nhân được điều trị bằng các chất chống đông (như warfarin) hoặc dùng các sản phẩm điều trị đồng thời khác có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.

Thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim

Regorafenib liên quan đến sự gia tăng tần suất mắc các bệnh thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định hoặc có cơn đau thắt ngực mới khởi phát (trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị Regorafenib), nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị Regorafenib), và bệnh nhân có suy tim NYHA class II hoặc cao hơn sẽ bị loại trừ khỏi nghiên cứu lâm sàng.

Lưu ý cho người đang mang thai

Theo AU TGA xếp loại D.

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy rằng Regorafenib có gây hại đến thai nhi ở động vật. Do đó, không chỉ định sử dụng Regorafenib cho nhóm đối tượng này. Nếu trong trường hợp bắt buộc phải dùng Regorafenib thì cần phải tham khảo ý kiến của các bác sĩ.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Tương tự, Regorafenib cũng không được khuyến cáo sử dụng nếu như bệnh nhân đang trong thời kỳ đang cho con bú.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Cần thận trọng khi dùng Regorafenib cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Regorafenib trong Y học

Đơn trị liệu bằng Regorafenib trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn đã được điều trị trước đó: thử nghiệm quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, giai đoạn 3

Thông tin cơ bản: Không có lựa chọn điều trị nào cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn tiến triển sau tất cả các liệu pháp tiêu chuẩn đã được phê duyệt, nhưng nhiều bệnh nhân duy trì tình trạng hoạt động tốt và có thể là đối tượng để điều trị thêm. Một thử nghiệm quốc tế giai đoạn 3 đã được thực hiện để đánh giá thuốc ức chế multikinase regorafenib ở những bệnh nhân này.

Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện thử nghiệm này tại 114 trung tâm ở 16 quốc gia. Bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn được ghi nhận và tiến triển trong hoặc trong vòng 3 tháng sau lần điều trị tiêu chuẩn cuối cùng được chọn ngẫu nhiên (theo tỷ lệ 2:1; theo danh sách ngẫu nhiên do máy tính tạo ra và hệ thống phản hồi bằng giọng nói tương tác; thiết kế khối được phân bổ trước (cỡ khối sáu); phân tầng bằng cách điều trị trước đó bằng thuốc nhắm mục tiêu VEGF, thời gian kể từ khi chẩn đoán bệnh di căn và khu vực địa lý) để nhận được sự chăm sóc hỗ trợ tốt nhất cộng với uống regorafenib 160 mg hoặc giả dược một lần mỗi ngày, trong 3 tuần đầu tiên của mỗi chu kỳ 4 tuần. Các điểm chính là sự sống còn tổng thể. Nhà tài trợ nghiên cứu, những người tham gia và các nhà điều tra đã được chỉ định điều trị. Phân tích hiệu quả là do mục đích điều trị.

Những phát hiện: Từ ngày 30 tháng 4 năm 2010 đến ngày 22 tháng 3 năm 2011, 1052 bệnh nhân đã được sàng lọc, 760 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng regorafenib (n=505) hoặc giả dược (n=255) và 753 bệnh nhân bắt đầu điều trị (regorafenib n=500; giả dược n =253; dân số để phân tích an toàn). Tiêu chí chính về tỷ lệ sống sót tổng thể đã được đáp ứng tại một phân tích tạm thời được lập kế hoạch trước; dữ liệu bị cắt vào ngày 21 tháng 7 năm 2011. Tỷ lệ sống sót tổng thể trung bình là 6·4 tháng ở nhóm regorafenib so với 5·0 tháng ở nhóm giả dược (tỷ lệ rủi ro 0·77; KTC 95% 0·64-0·94; một- hai mặt p=0·0052). Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị xảy ra ở 465 (93%) bệnh nhân được chỉ định dùng regorafenib và ở 154 (61%) những người được chỉ định dùng giả dược. Các tác dụng phụ phổ biến nhất từ độ 3 trở lên liên quan đến regorafenib là phản ứng da tay chân (83 bệnh nhân, 17%), mệt mỏi (48, 10%), tiêu chảy (36, 7%),

Giải thích: Regorafenib là chất ức chế multikinase phân tử nhỏ đầu tiên có lợi ích sống sót trong bệnh ung thư đại trực tràng di căn đã tiến triển sau tất cả các liệu pháp tiêu chuẩn. Nghiên cứu hiện tại cung cấp bằng chứng cho thấy vai trò tiếp tục của phương pháp điều trị nhắm mục tiêu sau khi bệnh tiến triển, trong đó regorafenib cung cấp một phương pháp trị liệu mới đầy tiềm năng cho nhóm đối tượng khó điều trị này.