Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Regadenoson

Tên danh pháp theo IUPAC

1-[6-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]-N-methylpyrazole-4-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch vành chọn lọc

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim mạch

C01 — Thuốc điều trị tim mạch

C01E — Các chế phẩm khác dành cho điều trị trên tim

C01EB — Các chế phẩm trợ tim khác

C01EB21 — Regadenoson

Mã UNII

7AXV542LZ4

Mã CAS

313348-27-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 15 H 18 N 8 O 5

Phân tử lượng

390,35 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 10

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 187 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Không có thông tin

Cảm quan

Không có thông tin

Dạng bào chế

Lọ 5ml chứa 400 microgam regadenoson (80 microgram/ml) dùng để tiêm.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Regadenoson

Không có yêu cầu bất kỳ về điều kiện bảo quản đặc biệt nào của Regadenoson. Tuy nhiên cần đảm bảo để thuốc ở nơi khô ráo thoáng mát tránh ẩm và xa tầm với trẻ nhỏ

Nguồn gốc

Regadenoson , được bán dưới tên thương hiệu Lexiscan cùng với những thương hiệu khác

Regadenoson đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 10 tháng 4 năm 2008 và được Astellas Pharma tiếp thị dưới tên thương mại Lexiscan. Nó được phép sử dụng ở Liên minh Châu Âu và dưới tên Rapiscan. Nó được tiếp thị bởi GE Healthcare và được bán ở cả Vương quốc Anh và Đức. Regadenoson đã được chấp thuận sử dụng tại Liên minh Châu Âu vào tháng 9 năm 2010.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Regadenoson là một chất chủ vận có ái lực thấp (Ki ≈ 1,3 µM) đối với thụ thể adenosine A2A, với ái lực thấp hơn ít nhất 10 lần đối với thụ thể adenosine A1 (Ki > 16,5 µM), và ái lực rất thấp, nếu có, đối với A2B và Các thụ thể adenosine A3. Kích hoạt thụ thể adenosine A2A tạo ra sự giãn mạch vành và tăng lưu lượng máu mạch vành (CBF). Mặc dù ái lực thấp đối với thụ thể adenosine A2A, regadenoson có hiệu lực cao để tăng độ dẫn mạch vành ở tim chuột và chuột lang bị cô lập, với các giá trị EC50 lần lượt là 6,4 nM và 6,7-18,6 nM. Regadenoson cho thấy tính chọn lọc (≥ 215 lần) để tăng độ dẫn mạch vành (đáp ứng qua trung gian A2A) so với chậm dẫn truyền nút AV của tim (đáp ứng qua trung gian A1) được đo bằng thời gian dẫn truyền AV (tim chuột) hoặc khoảng SH (tim lợn guinea). Regadenoson ưu tiên làm tăng lưu lượng máu trong mạch vành so với giường mạch máu động mạch ngoại biên (chi trước, não, phổi) ở chó được gây mê.

Lưu lượng máu mạch vành ( CBF) Regadenoson gây ra sự gia tăng nhanh chóng CBF được duy trì trong một thời gian ngắn. Ở những bệnh nhân được đặt ống thông mạch vành, siêu âm Doppler xung được sử dụng để đo tốc độ đỉnh trung bình (APV) của CBF trước và cho đến 30 phút sau khi dùng regadenoson (400 microgram, tiêm tĩnh mạch). APV trung bình tăng lên hơn hai lần đường cơ sở trong 30 giây và giảm xuống dưới một nửa hiệu quả tối đa trong vòng 10 phút.

Cơ tim hấp thu dược chất phóng xạ tỷ lệ thuận với CBF. Bởi vì regadenoson làm tăng lưu lượng máu trong các động mạch vành bình thường mà ít hoặc không làm tăng các động mạch bị hẹp, nên regadenoson gây ra sự hấp thu dược chất phóng xạ tương đối ít hơn trong các vùng mạch máu được cung cấp bởi các động mạch bị hẹp. Do đó, sự hấp thu dược chất phóng xạ của cơ tim sau khi dùng regadenoson lớn hơn ở những vùng được tưới máu bình thường so với các động mạch bị hẹp. Điều tương tự cũng áp dụng cho phép đo FFR khi lưu lượng máu tối đa của cơ tim giảm khi có hẹp động mạch vành nghiêm trọng.

Ảnh hưởng đến huyết động

Phần lớn bệnh nhân bị tăng nhịp tim nhanh chóng. Thay đổi trung bình lớn nhất so với đường cơ sở (21 bpm) xảy ra khoảng 1 phút sau khi dùng regadenoson. Tuy nhiên, nhịp tim tăng lên đến 42 bpm đã được báo cáo trong tài liệu .

Nhịp tim trở lại mức cơ bản trong vòng 10 phút. Thay đổi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương là khác nhau, với thay đổi trung bình lớn nhất về huyết áp tâm thu là -3 mmHg và huyết áp tâm trương là -4 mm Hg khoảng 1 phút sau khi dùng regadenoson. Tăng huyết áp đã được quan sát thấy ở một số bệnh nhân (huyết áp tâm thu tối đa là 240 mmHg và huyết áp tâm trương tối đa là 138 mm Hg).

Ứng dụng trong y học của Regadenoson

Chủ yếu dùng làm chất chẩn đoán hình ảnh tưới máu cơ tim bằng hạt nhân phóng xạ (MPI)

Dược động học

Hấp thu

Regadenoson được quản lý bằng cách tiêm tĩnh mạch cho MPI( hình ảnh tưới máu cơ tim) căng thẳng dược lý. Hồ sơ thời gian-nồng độ của regadenoson trong huyết tương ở những người tình nguyện khỏe mạnh có bản chất đa cấp số nhân và được đặc trưng nhất bởi mô hình 3 ngăn. Nồng độ tối đa trong huyết tương của regadenoson đạt được trong vòng 1 đến 4 phút sau khi tiêm regadenoson và tương đương với thời điểm bắt đầu đáp ứng dược lực học . Thời gian bán hủy của giai đoạn ban đầu này là khoảng 2 đến 4 phút. Tiếp theo là một giai đoạn trung gian, với thời gian bán hủy trung bình là 30 phút trùng với thời điểm mất tác dụng dược lực học. Giai đoạn cuối bao gồm sự suy giảm nồng độ trong huyết tương với thời gian bán hủy khoảng 2 giờ.

Trong phạm vi liều 0,003-0,02 mg/kg (hoặc khoảng 0,18-1,2 mg) ở những người khỏe mạnh, độ thanh thải, thời gian bán hủy cuối cùng hoặc thể tích phân bố dường như không phụ thuộc vào liều.

Phân bố

Regadenoson liên kết vừa phải với protein huyết tương người (25-30%).

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của regadenoson chưa được biết ở người. Ủ với microsom gan chuột, chó và gan người cũng như tế bào gan người không tạo ra chất chuyển hóa có thể phát hiện được của regadenoson. Sau khi tiêm tĩnh mạch hoạt tính phóng xạ Regadenoson đánh dấu phóng xạ C14 đối với chuột và chó, hầu hết được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi

Đào thải

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, 57% liều regadenoson được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu (khoảng 19-77%), với độ thanh thải thận trong huyết tương trung bình khoảng 450 ml/phút, nghĩa là vượt quá tốc độ lọc cầu thận. Điều này cho thấy sự bài tiết ở ống thận có vai trò đào thải regadenoson.

Độc tính của Regadenoson

Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (tỷ lệ ≥ 5%) đối với regadenoson là khó thở, nhức đầu, đỏ bừng, khó chịu ở ngực, chóng mặt, đau thắt ngực, đau ngực và buồn nôn. MTD (nam, nằm ngửa): 20 µg/kg; MTD (nam, tư thế đứng): 10 µg/kg;

Các dấu hiệu gây độc cho mẹ và thai nhi đã được quan sát thấy ở chuột và thỏ (giảm trọng lượng bào thai, chậm hóa cốt ở chuột, giảm kích thước lứa đẻ và số lượng bào thai sống ở thỏ), nhưng không gây quái thai.

Độc tính đối với bào thai đã được ghi nhận sau khi dùng lặp lại regadenoson hàng ngày, nhưng với liều đủ vượt quá liều khuyến cáo cho người. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản và trước và sau khi sinh chưa được thực hiện.

Độ an toàn

Các nghiên cứu và dữ liệu tiền lâm sàng đều minh chứng rằng Regadenoson không có nguy cơ đặc biệt nào đối với con người về dược lý an toàn, độc tính liều đơn và liều lặp lại, độc tính di truyền hoặc sự phát triển của phôi thai.

Tương tác của Regadenoson với thuốc khác

Methylxanthines

Methylxanthines (ví dụ, caffeine và theophylline) là chất đối kháng thụ thể adenosine không đặc hiệu và có thể cản trở hoạt động giãn mạch của regadenoson. Bệnh nhân nên tránh tiêu thụ bất kỳ sản phẩm thuốc nào có chứa methylxanthines cũng như bất kỳ sản phẩm thuốc nào có chứa theophylline trong ít nhất 12 giờ trước khi dùng regadenoson

Dipyridamole

Dipyridamole làm tăng nồng độ adenosine trong máu và phản ứng với regadenoson có thể bị thay đổi khi nồng độ adenosine trong máu tăng lên. Khi có thể, nên ngừng sử dụng dipyridamole trong ít nhất hai ngày trước khi dùng regadenoson

Các sản phẩm thuốc trợ tim

Trong các nghiên cứu lâm sàng, regadenoson được sử dụng cho những bệnh nhân đang dùng các sản phẩm thuốc trợ tim khác (tức là thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc ức chế men chuyển, nitrat, glycosid tim và thuốc chẹn thụ thể angiotensin) mà không có tác dụng rõ ràng đối với hồ sơ an toàn hoặc hiệu quả của regadenoson.

Các tương tác khác

Regadenoson không ức chế chuyển hóa các cơ chất của CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 trong các microsome gan người, cho thấy rằng nó không có khả năng làm thay đổi dược động học của các sản phẩm thuốc được chuyển hóa bởi các enzym cytochrom P450 này. Regadenoson không ức chế đáng kể các chất vận chuyển OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT 1 hoặc ENT2 ở 1 µM. Dữ liệu không đủ để kết luận về nguy cơ tương tác ở cấp độ của các chất vận chuyển này vì một nồng độ duy nhất đã được đánh giá trong hầu hết các trường hợp. Regadenoson có thể có tác dụng ức chế vừa phải đối với chất vận chuyển tích cực ở thận, OCT2, và đã được phát hiện là chất nền có khả năng vận chuyển qua trung gian BCRP, ENT1 hoặc ENT2. Tuy nhiên, với thời gian sử dụng được đề xuất, tác dụng của các chất vận chuyển thuốc dường như không liên quan đến lâm sàng.

Lưu ý khi dùng Regadenoson

Lưu ý và thận trọng chung

Thiếu máu cục bộ cơ tim

Ngừng tim gây tử vong, rối loạn nhịp thất đe dọa tính mạng và nhồi máu cơ tim có thể do thiếu máu cục bộ gây ra bởi các tác nhân gây căng thẳng dược lý như regadenoson.

Regadenoson nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim gần đây. Các thử nghiệm lâm sàng MPI phát xạ đơn photon (SPECT) được tiến hành với các bệnh nhân loại trừ regadenoson bị nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 3 tháng). Các thử nghiệm lâm sàng để đo FFR đã loại trừ những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp tính hoặc trong vòng 5 ngày kể từ khi bị nhồi máu cơ tim cấp tính.

Block nút xoang nhĩ và nút nhĩ thất

Các chất chủ vận thụ thể adenosine bao gồm regadenoson có thể làm giảm các nút xoang nhĩ (SA) và AV và có thể gây ra block AV độ 1, độ 2 hoặc độ 3 hoặc nhịp xoang chậm.

Hạ huyết áp

Chất chủ vận thụ thể adenosine bao gồm regadenoson gây giãn mạch và hạ huyết áp. Nguy cơ hạ huyết áp nghiêm trọng có thể cao hơn ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng tự chủ, giảm thể tích tuần hoàn, hẹp động mạch vành trái, bệnh van tim do hẹp, viêm màng ngoài tim hoặc tràn dịch màng ngoài tim, hoặc bệnh hẹp động mạch cảnh kèm suy mạch máu não.

Tăng huyết áp

Regadenoson có thể gây tăng huyết áp đáng kể về mặt lâm sàng, ở một số bệnh nhân có thể dẫn đến cơn tăng huyết áp. Nguy cơ tăng huyết áp đáng kể có thể cao hơn ở những bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát được. Nên cân nhắc trì hoãn dùng regadenoson cho đến khi huyết áp được kiểm soát tốt

Kết hợp với tập thể dục

Sử dụng regadenoson liên quan đến tập thể dục có liên quan đến các phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao gồm hạ huyết áp, tăng huyết áp, ngất và ngừng tim. Bệnh nhân có bất kỳ triệu chứng hoặc dấu hiệu gợi ý thiếu máu cục bộ cơ tim cấp tính trong khi tập thể dục hoặc hồi phục có nguy cơ đặc biệt cao đối với các phản ứng bất lợi nghiêm trọng.

Cơn thiếu máu não thoáng qua và tai biến mạch máu não

Regadenoson có thể gây ra cơn thiếu máu não thoáng qua. Theo kinh nghiệm hậu mãi, cũng đã có báo cáo về tai biến mạch máu não (CVA).

Nguy cơ co giật

Cần thận trọng khi dùng regadenoson cho bệnh nhân có tiền sử co giật hoặc các yếu tố nguy cơ co giật khác, bao gồm cả việc sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc làm giảm ngưỡng co giật (ví dụ: thuốc chống loạn thần, thuốc chống trầm cảm, theophylline, tramadol, steroid toàn thân và quinolon) .

Rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ

Regadenoson nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ. Trong kinh nghiệm hậu mãi đã có trường hợp rung tâm nhĩ trở nên tồi tệ hơn hoặc tái phát sau khi dùng regadenoson.

Co thắt phế quản

Regadenoson có thể gây co thắt phế quản và ngừng hô hấp , đặc biệt ở những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ mắc bệnh co thắt phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) hoặc hen suyễn. Điều trị thuốc giãn phế quản thích hợp và các biện pháp hồi sức nên có sẵn trước khi dùng regadenoson.

Hội chứng QT dài Regadenoson kích thích đầu ra giao cảm và có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp nhanh thất ở những bệnh nhân mắc hội chứng QT dài.

Lưu ý cho người đang mang thai

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng regadenoson ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật về sự phát triển trước và sau khi sinh chưa được thực hiện. Độc tính với thai nhi, nhưng không gây quái thai, đã được ghi nhận trong các nghiên cứu về sự phát triển của phôi thai. Chỉ sử dụng Regadenoson khi thật sự cần thiết.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Chưa biết liệu regadenoson có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Sự bài tiết của regadenoson trong sữa chưa được nghiên cứu trên động vật. Cần đưa ra quyết định có nên ngừng cho con bú hay không dùng regadenoson có tính đến lợi ích của việc cho con bú đối với đứa trẻ và lợi ích của việc điều trị đối với người phụ nữ. Nếu dùng regadenoson, người phụ nữ không nên cho con bú trong ít nhất 10 giờ (nghĩa là ít nhất gấp 5 lần thời gian bán thải trong huyết tương) sau khi dùng regadenoson.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Sử dụng Regadenoson có thể dẫn đến các phản ứng bất lợi như chóng mặt, nhức đầu và khó thở (xem phần 4.8) ngay sau khi dùng. Tuy nhiên, hầu hết các phản ứng bất lợi đều nhẹ và thoáng qua, sẽ hết trong vòng 30 phút sau khi dùng regadenoson. Do đó, regadenoson được cho là sẽ không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc sau khi điều trị xong và các phản ứng này đã hết.

Một vài nghiên cứu về Regadenoson trong Y học

Regadenoson tĩnh mạch với đảo ngược aminophylline là an toàn và tương đương với truyền adenosine tĩnh mạch để đo dự trữ dòng chảy một phần

Bối cảnh: Các nghiên cứu nhỏ đã chỉ ra rằng adenosine tương đương với regadenoson khi thực hiện phép đo dự trữ lưu lượng phân đoạn mạch vành (FFR). Một nghiên cứu cũng đánh giá thời gian và độ an toàn của việc aminophylline đảo ngược tác dụng của regadenoson vẫn chưa được trình bày.

Giả thuyết: Đảo ngược regadenoson với aminophylline là an toàn và tương đương với adenosine để đo FFR.

Phương pháp: Bốn mươi sáu bệnh nhân liên tiếp trải qua FFR được chỉ định lâm sàng tại thời điểm chụp mạch vành được ghi danh từ tháng 4/2012 đến tháng 5/2014. Mỗi bệnh nhân được đo FFR bằng cách sử dụng adenosine 140 mcg/kg/phút IV, và sau khi quay trở lại đường cơ sở, FFR được đo bằng regadenoson 400 mcg IV, sau đó được đảo ngược bằng aminophylline 150 mg IV. Thời gian để đo huyết động cơ bản. Thỏa thuận giữa hai đánh giá được so sánh bằng hồi quy tuyến tính.

Kết quả: Kết quả FFR tương tự với cả hai tác nhân (R 2 = 0,935, P < 0,0001). Ngoài ra, sử dụng ngưỡng 0,80 cho FFR giảm đáng kể, không có sự khác biệt về tầm quan trọng của các nghiên cứu. Sau khi đảo ngược aminophylline của regadenoson, huyết động học trở lại đường cơ sở trong 111 ± 71 giây. Không có tác dụng phụ hay biến chứng ngoài ý muốn.

Kết luận: Để đo FFR, regadenoson và adenosine là những chất tăng huyết tương tương đương. Regadenoson với tác dụng đảo ngược aminophylline có thể được coi là thuốc thay thế cho adenosine để đo FFR.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Regadenoson , truy cập ngày 04/04/2023.
2. Pubchem, Regadenoson, truy cập ngày 04/04/2023.
3. Edward, J. A., Lee, J. H., White, C. J., Morin, D. P., & Bober, R. (2018). Intravenous regadenoson with aminophylline reversal is safe and equivalent to intravenous adenosine infusion for fractional flow reserve measurements. Clinical Cardiology, 41(10), 1348-1352.
4. https://mms.mckesson.com/product/665602/Astellas-Pharma-00469650189