Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Rabeprazole

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole.

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế bơm proton.

Mã ATC

A02BC04

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa.

A02 – Thuốc điều trị rối loạn liên quan đến axit.

A02B – Thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng và bệnh trào ngược dạ dày-thực quản (gerd).

A02BC – Thuốc ức chế bơm proton.

A02BC04 – Rabeprazole.

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai:

D

Mã UNII

32828355LL

Mã CAS

117976-89-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H21N3O3S

Phân tử lượng

359,443 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1 liên kết.

Số liên kết hydro nhận: 6 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 8 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 96,3 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 25 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 99 – 100 °C.

Điểm sôi: 603.9 ± 65.0 °C tại 760 mmHg.

Khối lượng riêng: 359,130362243 g/mol.

Độ tan: 0,336 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: pKa1 = 1.9; pKa2 = 3.2; pKa3 = 4.2.

Chu kì bán hủy: 1 – 2 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 96,3% (liên kết với protein huyết tương người).

Cảm quan

Rabeprazole là chất rắn màu trắng đến trắng hơi vàng ở dạng nguyên chất, có thể hòa tan trong một số dung môi. Rabeprazole rất dễ tan trong nước và metanol; tan tự do trong etanol, clorofom và etyl axetat; và không tan trong ete và n-hexan. Nó không ổn định trong điều kiện ẩm ướt.

Dạng bào chế

Viên nén bao tan trong ruột: 10mg, 20mg, 40mg.

Cốm pha hỗn dịch tan trong ruột: 40mg/gói.

Thuốc tiêm (truyền tĩnh mạch): 20mg/ống, 40mg/ống.

Thuốc tiêm (truyền tĩnh mạch): 20mg bột đông khô/lọ.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Độ ổn định của Rabeprazole phụ thuộc vào pH. Rabeprazole bị phân hủy nhanh chóng trong môi trường axit, bền hơn trong môi trường kiềm. Bảo quản ở 25 °C. Tránh ẩm.

Nguồn gốc

Rabeprazole lần đầu tiên được tiếp thị ở Châu Âu vào năm 1998. Năm 1999, một năm sau, rabeprazole được chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ.

Được phát triển bởi Eisai Medical Research với tên nghiên cứu E3810 và LY307640, đơn đăng ký thuốc mới tiền điều tra đã được nộp vào ngày 28 tháng 10 năm 1998. Đơn đăng ký thuốc mới điều tra cuối cùng được nộp vào ngày 6 tháng 8 năm 1999. Vào ngày 19 tháng 8 năm 1999, rabeprazole đã được phê duyệt ở Mỹ cho nhiều chỉ định tiêu hóa. Việc chấp thuận điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản có triệu chứng là vào ngày 12 tháng 2 năm 2002.

Cơ chế hoạt động

Rabeprazole được gắn vào enzym này để ngăn chặn giai đoạn cuối cùng của sự tiết dịch vị. Trong tế bào thành của dạ dày, Rabeprazole được proton hóa, tích lũy và chuyển hoá thành sulfenamide có hoạt tính và sau đó gắn với cystein của bơm proton làm enzym này bất hoạt.

Khi được nghiên cứu trong ống nghiệm, Rabeprazole được kích hoạt hóa học ở pH 1, 2 với thời gian bán hủy là 78 giây.

Ứng dụng trong y học/ Chỉ định trong y học

Rabeprazole giống như các chất ức chế bơm proton khác như omeprazole, được sử dụng với mục đích ức chế axit dạ dày. Tác dụng này có lợi cho việc điều trị và ngăn ngừa các tình trạng mà axit dịch vị trực tiếp làm trầm trọng thêm các triệu chứng, chẳng hạn như loét tá tràng – dạ dày.

Bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD), có đặc điểm sinh lý bệnh là tiếp xúc lâu dài với axit dịch vị trong thực quản (thường do những thay đổi về giải phẫu dạ dày hoặc thực quản, chẳng hạn như do béo bụng), ức chế axit có thể giúp giảm triệu chứng.

Ức chế axit cũng hữu ích khi sản xuất axit trong dạ dày tăng lên, bao gồm các tình trạng tiết axit dạ dày dư thừa (tình trạng tăng tiết) như hội chứng Zollinger – Ellison, đa u tuyến nội tiết và tăng sản bào toàn thân. Rabeprazole cũng hữu ích cùng với liệu pháp kháng sinh để điều trị vi khuẩn Helicobacter pylori, vi khuẩn này phát triển mạnh trong môi trường axit.

Kết hợp liệu trình kháng sinh thích hợp để diệt trừ H. pylori bằng ở những bệnh nhất loét hoành tá tràng.

Tiêm truyền tĩnh mạch trong trường hợp xuất huyết tiêu hóa cao do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản.

Dược lực học

Rabeprazole ngăn chặn việc sản xuất axit trong dạ dày. Nó làm giảm các triệu chứng và ngăn ngừa tổn thương thực quản hoặc dạ dày ở những bệnh nhân bị bệnh trào ngược dạ dày – thực quản (GERD) hoặc loét dạ dày – tá tràng.

Rabeprazole cũng hữu ích trong các tình trạng tạo ra quá nhiều axit dạ dày như hội chứng Zollinger – Ellison. Rabeprazole cũng có thể được sử dụng với thuốc kháng sinh để loại bỏ vi khuẩn có liên quan đến một số vết loét. Rabeprazole là một chất ức chế bơm proton có chọn lọc và không thể đảo ngược, ức chế tiết axit dạ dày bằng cách ức chế cụ thể các H + , K + -ATPase, được tìm thấy ở bề mặt bài tiết của tế bào thành. Khi làm như vậy, nó ức chế sự vận chuyển cuối cùng của các ion hydro (thông qua trao đổi với ion kali) vào lòng dạ dày.

Dược động học

Hấp thu

Rabeprazole hấp thu rất nhanh và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 3,5 giờ khi uống. Sinh khả dụng đường uống tuyệt đối khoảng 52% đối với viên nén bao tan trong ruột do bị chuyển hóa qua vòng tuần hoàn đầu và không thay đổi nhiều khi dùng liều một lần hay lặp lại.

Phân bố

Rabeprazole gắn gần 97% với các protein huyết tương người.

Chuyển hóa

In vitro rabeprazole chuyển hóa trong gan bởi các isoenzym cytochrome P450 (CYP2C19 và CYP3A4) thành các dẫn chất thioether, thioester của acid carboxylic, sulfonic và desmethyl tioeter. Ở nồng độ huyết tương thử nghiệm, Rabeprazole không gây kích ứng hoặc ức chế CYP3A4. Nửa đời của Rabeprazole trong huyết tương khoảng 1 giờ, tăng từ 2 – 3 lần ở bệnh nhân suy gan, 1,6 lần ở những người enzym CYP2C19 chuyển hóa chậm và tăng 30% ở người già.

Thải trừ

Các dẫn chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (gần 90%), phần còn lại thải trừ qua phân. Chức năng thận bình thường: Khoảng 1 đến 2 giờ. Suy giảm chức năng gan: 2 đến 6 giờ.

Độc tính ở người

Dấu hiệu ở người

Không có trường hợp quá liều lớn nào với rabeprazole. Không có dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng nào liên quan đến 7 trường hợp dùng quá liều lên đến 80 mg.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm nhức đầu, buồn nôn và tiêu chảy. Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm phát ban, các triệu chứng giống cúm và nhiễm trùng.

Độc tính trên gan ở người

Mặc dù được sử dụng rộng rãi, rabeprazole hiếm khi liên quan đến tổn thương gan. Trên quy mô lớn, các thử nghiệm dài hạn về rabeprazole, tăng ALT huyết thanh xảy ra ở ít hơn 1% bệnh nhân và với tỷ lệ tương tự như ở những người dùng giả dược hoặc thuốc so sánh. Trong một loạt trường hợp tổn thương gan do thuốc gây ra hàng loạt, rabeprazole chỉ chiếm một số ít trường hợp tổn thương gan cấp tính có triệu chứng. Chỉ có một số trường hợp bệnh gan rõ ràng trên lâm sàng do rabeprazole đã được công bố và các đặc điểm của tổn thương chưa được xác định rõ, nhưng có vẻ giống với các đặc điểm của tổn thương gan liên quan đến các thuốc đốt bơm proton khác.

Tổn thương gan rõ ràng về mặt lâm sàng do thuốc ức chế bơm proton thường phát sinh trong vòng 4 tuần đầu điều trị với các triệu chứng vàng da, buồn nôn và mệt mỏi và mô tế bào gan hoặc hỗn hợp tăng men huyết thanh. Việc phục hồi thường nhanh chóng sau khi rút tiền của đại lý. Hiếm gặp phát ban, sốt và tăng bạch cầu ái toan, cũng như quá trình hình thành tự kháng thể.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 146 loại thuốc được biết là tương tác với rabeprazole , được phân loại là 16 tương tác chính, 113 tương tác trung bình và 17 tương tác nhỏ.

belumosudil	Rabeprazole có thể làm giảm nồng độ belumosudil trong máu, có thể làm giảm hiệu quả của nó trong việc điều trị.
clopidogrel	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm giảm hiệu quả của clopidogrel trong việc ngăn ngừa đau tim hoặc đột quỵ.
dasatinib	Rabeprazole có thể cản trở sự hấp thụ của dasatinib vào máu, điều này có thể làm cho thuốc kém hiệu quả hơn trong việc điều trị ung thư.
erlotinib	Dùng đồng thời các thuốc có thể làm giảm sinh khả dụng đường uống của erlotinib và làm giảm nồng độ của nó trong huyết tương.
infigratinib	Bằng cách giảm nồng độ axit trong dạ dày, Rabeprazole có thể cản trở sự hấp thu của infigratinib và làm giảm hiệu quả của nó.
methotrexate	Sử dụng các loại thuốc này cùng nhau có thể làm tăng nồng độ trong máu và các tác dụng phụ của methotrexate.
nelfinavir	Rabeprazole có thể làm giảm sự hấp thu và nồng độ nelfinavir trong máu và làm cho thuốc giảm hiệu quả chống lại HIV.
Pazopanib	Rabeprazole có thể cản trở sự hấp thu Pazopanib và làm giảm hiệu quả của nó.
rilpivirine	Dùng chung với thuốc ức chế bơm proton có thể làm giảm đáng kể sinh khả dụng đường uống của rilpivirine.
sotorasib	Dùng chung với các thuốc làm tăng pH dạ dày làm giảm đáng kể sinh khả dụng đường uống của sotorasib và làm giảm nồng độ của nó trong huyết tương.

Một vài nghiên cứu của Rabeprazole trong Y học

Rabeprazole ức chế phản ứng viêm bằng cách ức chế quá trình pyroptosis tế bào ở tế bào biểu mô dạ dày

Cơ sở: Helicobacter pylori (H. pylori) là tác nhân gây bệnh phổ biến trong sự phát triển của loét dạ dày tá tràng với bệnh pyroptosis. Rabeprazole, một thành phần quan trọng của liệu pháp bộ ba tiêu chuẩn, đã được sử dụng rộng rãi như là phác đồ đầu tay để điều trị nhiễm H. pylori. Mục đích của nghiên cứu này là khám phá chức năng của Rabeprazole đối với quá trình pyroptosis của tế bào in vitro.

Phương pháp: Mẫu lâm sàng từ những bệnh nhân được chẩn đoán có hoặc không nhiễm H. pylori được thu thập để phân tích bằng Hóa mô miễn dịch (IHC). PCR định lượng thời gian thực (qPCR), Western blot (WB) và xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzym (Elisa) được thực hiện để phân tích ảnh hưởng của Rabeprazole đối với quá trình pyroptosis của tế bào, bao gồm LDH, IL-1β và IL-18.

Kết quả: Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chỉ ra rằng Rabeprazole điều chỉnh hiện tượng pyroptosis của tế bào như được xác nhận bởi xét nghiệm lactate dehydrogenase (LDH). Các kết quả khác cho thấy Rabeprazole ức chế quá trình pyroptosis của tế bào trong tế bào biểu mô dạ dày bằng cách làm giảm quá trình pyroptosis do GSDMD thực hiện, dẫn đến giảm IL-1β và IL-18 trưởng thành và bài tiết, được cho là do ức chế kích hoạt viêm nhiễm NLRP3. Phân tích sâu hơn cho thấy ASC, NLRP3 và Caspase-1, đã bị kìm hãm đáng kể khi phản ứng với kích thích Rabeprazole, dẫn đến giảm biểu hiện caspase-1 bị phân cắt. Quan trọng nhất, NLRP3 và GSDMD tăng lên đáng kể trong mô dạ dày của bệnh nhân nhiễm H. pylori.

Kết luận: Những phát hiện này cho thấy vai trò quan trọng của Rabeprazole trong quá trình pyroptosis của tế bào ở bệnh nhân nhiễm H. pylori, cho thấy rằng nhắm mục tiêu đến pylori của tế bào là một chiến lược thay thế trong việc cải thiện điều trị H. pylori.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. 2. Drugs.com, Interactions checker, Rabeprazole, truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2022.
3. 3. Go.drugbank, Rabeprazole, truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2022.
4. 4. Pubchem, Rabeprazole, truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2022.
5. 5. Pubmed, Rabeprazole, truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2022.
6. 6. Xie, J., Fan, L., Xiong, L., Chen, P., Wang, H., Chen, H., … & Gong, S. (2021). Rabeprazole inhibits inflammatory reaction by inhibition of cell pyroptosis in gastric epithelial cells. BMC Pharmacology and Toxicology, 22(1), 1-9.