Quinidin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
(S)-[(2R,4S,5R)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl](6-metoxyquinolin-4-yl)metanol
Nhóm thuốc
Thuốc chống loạn nhịp tim nhóm Ia
Mã ATC
C — Thuốc cho hệ tim
C01B — Chống rung nhịp cấp I và III
C01 — Thuốc dùng trong điều trị tim mạch
C01BA — Thuốc chống loạn nhịp, loại Ia
C01BA01 — Quinidin
Mã UNII
ITX08688JL
Mã CAS
56-54-2
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 20 H 24 N 2 O 2
Phân tử lượng
324,4 g/mol
Cấu trúc phân tử
Quinidin là một alkaloid cinchona bao gồm cinchonine với hydro ở vị trí thứ 6 của vòng quinoline được thay thế bằng methoxy.
Nó có vai trò là chất đối kháng alpha-adrenergic, thuốc chống sốt rét, thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc chẹn kênh natri , chất đối kháng muscarinic, thuốc chẹn kênh kali , chất ức chế P450, chất ức chế 13-deoxydaunorubicin hydroxylase, chất ức chế ATPase vận chuyển xenobiotic và chất gây dị ứng thuốc.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 1
Số liên kết hydro nhận: 4
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 45,6 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 24
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 331 đến 336 °F (NTP, 1992)
Độ hòa tan trong nước: ít hơn 0,1 mg/mL ở 64 °F (NTP, 1992)
LogP: 3,44
Hằng số phân ly: 8,05
Sinh khả dụng: 70–85%
Thời gian bán hủy: 6–8 giờ
Cảm quan
Tinh thể hoặc bột trắng, có khả năng phát quang, hòa tan trong 8 phần nước với huỳnh quang màu xanh. Tan tự do trong nước nóng , trong rượu, cloroform , hơi tan trong ether; phản ứng trung tính.
Dạng bào chế
Viên nén hàm lượng 200 mg; 300 mg quinidin sulfat.
Dung dịch tiêm Quinidine Gluconate dung tích 800 mg/10ml; 500mg/10ml
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của
Quinidin gluconat , quinidin polygalacturonat và quinidin sulfat sẫm màu khi tiếp xúc với ánh sáng và nên được bảo quản trong các hộp kín, chịu được ánh sáng.
Các dung dịch muối quinidin từ từ thu được màu hơi nâu khi tiếp xúc với ánh sáng.
Chỉ nên sử dụng dung dịch tiêm quinidin gluconate trong suốt, không màu. Thuốc tiêm quinidin gluconat nên được bảo quản ở 15-30°C.
Khi được pha loãng với nồng độ 16 mg/ml bằng thuốc tiêm 5% dextrose , thuốc tiêm quinidin gluconat ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng và lên đến 48 giờ khi để trong tủ lạnh.
Nguồn gốc
Quinidin là thuốc chống loạn nhịp nhóm IA được sử dụng để điều trị rối loạn nhịp tim.
Nó là đồng phân đối quang của chất chống sốt rét quinine , ban đầu có nguồn gốc từ vỏ cây cinchona. Thuốc làm tăng thời gian tiềm năng hành động , cũng như kéo dài khoảng QT .
Kể từ năm 2019, công thức IV của nó không còn được sản xuất để sử dụng ở Hoa Kỳ.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Quinidin hoạt động như một chất ức chế các kênh natri bị kiểm soát điện thế . Sự ức chế kênh Na v 1.5 đặc biệt liên quan đến tác dụng chống loạn nhịp của nó (tác nhân chống loạn nhịp loại I). Quinidine cũng chặn một số kênh kali bị kiểm soát điện áp (ví dụ: K v 1.4 , K v 4.2 , herG và một số những kênh khác), hoạt động như một thuốc chẹn alpha-1 và antimuscarinic , và là thuốc chống sốt rét.
Cơ chế của tác dụng chống loạn nhịp của thuốc này được trung gian thông qua tác dụng trên các kênh natri trong sợi Purkinje. Quinidin chẹn kênh natri nhanh (I Na ), làm giảm pha 0 của quá trình khử cực nhanh của điện thế hoạt động.
Quinidin cũng làm giảm dòng K + tái phân cực (I Kr , I Ks ), dòng kali chỉnh lưu hướng vào trong (I K1 ) và dòng kali hướng ra ngoài thoáng qua I đến , cũng như dòng canxi loại L I Ca và I muộn. Na hướng nội hiện tại.
Việc giảm các dòng điện này dẫn đến kéo dài thời gian điện thế hoạt động. Bằng cách rút ngắn cao nguyên nhưng kéo dài quá trình khử cực muộn, quinidine tạo điều kiện cho sự hình thành quá trình khử cực sớm (EAD).
Ngoài ra, ở những bệnh nhân mắc bệnh sốt rét, quinidin hoạt động chủ yếu như một chất diệt thể phân liệt trong hồng cầu, và diệt giao tử đối với Plasmodium vivax và P. malariae , nhưng không phải đối với P. falciparum.
Ứng dụng trong y học của Quinidin
Quinidin là thuốc diệt thể phân liệt chống sốt rét và là thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia được sử dụng để làm gián đoạn hoặc ngăn ngừa loạn nhịp vào lại và loạn nhịp do tăng tính tự động, chẳng hạn như cuồng nhĩ, rung nhĩ và nhịp nhanh kịch phát trên thất.
Quinidin đôi khi được sử dụng như một thuốc chống loạn nhịp loại I để ngăn ngừa rối loạn nhịp thất , đặc biệt là trong Hội chứng Brugada , mặc dù tính an toàn của nó trong chỉ định này là không chắc chắn.
Nó làm giảm tái phát rung tâm nhĩ sau khi bệnh nhân trải qua chuyển nhịp , nhưng nó có tác dụng làm loạn nhịp tim và các thử nghiệm cho thấy rằng nó có thể dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong tổng thể ở những bệnh nhân này.
Quinidin cũng được dùng để điều trị hội chứng QT ngắn .
Tác dụng phối hợp
Có một nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng một sự kết hợp mới giữa dextromethorphan và quinidine liều thấp trong việc làm giảm các triệu chứng dễ cười và dễ khóc ( do pseudobulbar ảnh hưởng ); đây là một loại hành vi không thể kiểm soát khá nghiêm trọng có thể xuất hiện trong các bệnh lý thần kinh khác nhau như bệnh xơ cứng teo cơ bên và bệnh đa xơ cứng.
Liều quinidine (10 mg hai lần mỗi ngày) bằng khoảng 1/40 liều chống loạn nhịp tương đối thấp (ví dụ 400 mg, hai lần hoặc 3 lần mỗi ngày; liều chống loạn nhịp đôi khi có thể vượt quá 1500 mg / ngày).
Không nhận thấy rủi ro, an toàn đáng kể khi sử dụng liều quinidine thấp, nhưng khuyến cáo thận trọng và cũng chỉ ra rằng quinidin tương tác với một số lượng lớn các loại thuốc khác theo những cách nguy hiểm hoặc không thể đoán trước.
Mặc dù quinidine tiêm tĩnh mạch đôi khi được sử dụng để điều trị bệnh sốt rét do Plasmodium falciparum tuy nhiên vẫn chưa có sẳn thuốc trên thị trường để phục vụ mục đích điều trị này.
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của quinidin sulfat xấp xỉ 70%, nhưng dao động từ 45% đến 100%.
Khả dụng sinh học của quinidine sulfat chưa đầy đủ là kết quả của quá trình chuyển hóa lần đầu ở gan.
Ngược lại, sinh khả dụng tuyệt đối của quinidin gluconat nằm trong khoảng từ 70% đến 80%, và so với quinidin sulfat, quinidin từ quinidin gluconat có sinh khả dụng là 1,03.
T max của viên nén giải phóng kéo dài quinidin sulfat là khoảng 6 h , trong khi t max của quinidin gluconat là từ 3 đến 5 h.
Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được khi dùng quinidin sulfat phóng thích tức thì bị chậm lại trong khoảng một giờ khi dùng cùng với thức ăn. Hơn nữa, uống nước ép bưởi có thể làm giảm tốc độ hấp thu quinidin
Phân bố
Quinidin có thể tích phân bố 2-3 L/kg ở người trẻ khỏe mạnh, 0,5 L/kg ở bệnh nhân suy tim sung huyết và 3-5 L/kg ở bệnh nhân xơ gan.
Từ 6,5 đến 16,2 µmol/L, 80 đến 88% quinidin liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là glycoprotein axit α1 và albumin. Tỷ lệ này thấp hơn ở phụ nữ mang thai và có thể thấp tới 50 đến 70% ở trẻ sơ sinh và trẻ sơ sinh.
Chuyển hóa
Quinidin được chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ enzym cytochrom P450, đặc biệt là CYP3A4. Chất chuyển hóa chính của quinidin là 3-hydroxy-quinidin, có thể tích phân bố lớn hơn quinidin và thời gian bán thải khoảng 12 giờ.
Các nghiên cứu lâm sàng và phi lâm sàng cho thấy rằng 3-hydroxy-quinidine có khoảng một nửa hoạt tính chống loạn nhịp của quinidine; do đó, chất chuyển hóa này chịu trách nhiệm một phần cho các tác động được phát hiện khi sử dụng quinidine lâu dài.
Đào thải
Việc loại bỏ quinidin đạt được bằng cách bài tiết qua thận thuốc không đổi (15 đến 40% tổng độ thanh thải) và chuyển hóa sinh học ở gan thành nhiều chất chuyển hóa (60 đến 85% tổng độ thanh thải). Khi nước tiểu có độ pH thấp hơn 7, 20% quinidin dùng trong nước tiểu không thay đổi. Tuy nhiên, tỷ lệ này giảm xuống chỉ còn 5% khi nó trở nên kiềm hơn. Sự thanh thải qua thận của quinidin liên quan đến cả quá trình lọc cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận, được kiểm soát bởi sự tái hấp thu ở ống thận phụ thuộc vào pH.
Thời gian bán thải của quinidin là 6-8 giờ ở người lớn và 3-4 giờ ở trẻ em.
Độc tính của Quinidin
Ở hầu hết bệnh nhân, quinidin có thể dẫn đến tăng tỷ lệ xoang. Quinidin cũng gây ra sự kéo dài rõ rệt của khoảng QT theo cách liên quan đến liều lượng, hoạt động ngoại vi như một chất đối kháng α-adrenergic, và có hoạt tính kháng cholinergic và co cơ âm tính.
Kéo dài khoảng QT do quinidine gây ra có thể dẫn đến tăng tính tự động của tâm thất và nhịp nhanh thất đa hình, chẳng hạn như xoắn đỉnh . Nguy cơ xoắn đỉnh tăng lên do nhịp tim chậm, hạ kali máu, hạ magie máu hoặc nồng độ quinidin trong huyết thanh cao. Tuy nhiên, loại rối loạn nhịp điệu này có thể xuất hiện khi không có bất kỳ loại nào trong số chúng. Bệnh nhân được điều trị bằng quinidine cũng có thể có nguy cơ tăng nhịp thất nghịch thường trong cuồng/rung tâm nhĩ và bệnh nhân mắc hội chứng xoang bị bệnh được điều trị bằng quinidine có thể bị suy nút xoang và nhịp tim chậm rõ rệt.
Quá liều
Quá liều quinidin đã được mô tả rõ ràng. Việc uống 5 g quinidine dẫn đến một trường hợp trẻ mới biết đi tử vong, tuy nhiên, cũng có một thanh thiếu niên được báo cáo là vẫn sống sót sau khi ăn 8 g quinidine.
Một người uống thuốc quinidin trong 16 tháng đã tạo ra một khối bezoar lắng đọng trong dạ dày, dẫn đến mức độ độc hại của quinidin không giảm.
Dịch hút dạ dày cho thấy nồng độ quinidine cao gấp 50 lần so với nồng độ được phát hiện trong huyết tương. Trong trường hợp quá liều lượng lớn, có thể thích hợp để thực hiện nội soi.
Quá liều quinidin cấp tính được đặc trưng bởi rối loạn nhịp thất và hạ huyết áp. Các dấu hiệu và triệu chứng khác của quá liều quinidin có thể bao gồm nôn mửa, tiêu chảy, ù tai, mất thính lực tần số cao, chóng mặt, mờ mắt, nhìn đôi, sợ ánh sáng, nhức đầu, lú lẫn và mê sảng.
Tương tác của Quinidin với thuốc khác
Tránh dùng thuốc kháng axit có chứa nhôm vì chúng có thể làm chậm quá trình hấp thụ quinine qua đường tiêu hóa.
Điều chỉnh liều lượng có thể được yêu cầu trong quá trình điều trị do các tương tác sau: Cimetidine làm giảm độ thanh thải thận và tăng thời gian bán hủy của quinine, dẫn đến nồng độ quinine trong máu tăng cao. Tuy nhiên, ranitidine có tác dụng ít hơn đối với điều này. Rifampicin có thể làm tăng tốc độ loại bỏ quinine lên đến sáu lần, dẫn đến nồng độ quinine trong máu thấp hơn.
Các tác nhân axit hóa nước tiểu có thể làm tăng sự loại bỏ quinine qua nước tiểu.
Quinine có thể làm chậm sự hấp thụ và tăng nồng độ digoxin (và glycoside tim liên quan) trong máu.
Nó cũng có thể làm tăng nồng độ warfarin (và các thuốc chống đông máu liên quan) trong máu. Quinine tăng cường tác dụng của các chất ngăn chặn thần kinh cơ và đối kháng với các chất ức chế acetylcholinesterase bằng cách tác động lên các mối nối thần kinh cơ.
Một vài nghiên cứu về Quinidin trong Y học
Quinidine trong điều trị rối loạn nhịp thất tái phát
Mục tiêu: Nghiên cứu này nhằm mục đích xem xét công dụng của quinidine ở những bệnh nhân có rối loạn nhịp thất kéo dài tái phát (VA) và các lựa chọn thuốc chống loạn nhịp (AAD) hạn chế.
Bối cảnh: Các lựa chọn điều trị thường bị hạn chế ở những bệnh nhân mắc bệnh tim cấu trúc và VA tái phát. Quinidine có vai trò đã được thiết lập trong các hội chứng rối loạn nhịp tim hiếm gặp, nhưng khả năng sử dụng nó trong các VA khó khăn khác chưa được đánh giá trong thời đại hiện nay.
Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện phân tích hồi cứu 37 bệnh nhân bắt đầu dùng quinidine tại bệnh viện sau khi nhiều liệu pháp khác thất bại trong việc ức chế VA tại trung tâm giới thiệu cấp ba của chúng tôi. Dữ liệu lâm sàng và kết quả được lấy từ hồ sơ bệnh án.
Kết quả: Trong số 30 bệnh nhân có các đợt VA có thể định lượng được tại bệnh viện, quinidine làm giảm VA cấp tính từ trung bình 3 đợt (khoảng tứ phân vị [IQR]: 2 đến 7,5) xuống 0 (IQR: 0 đến 0,5) trong khoảng thời gian trung bình của 3 ngày trước và 4 ngày sau khi bắt đầu dùng quinidin (p < 0,001). Các biến cố VA giảm từ trung bình 10,5 đợt mỗi ngày (IQR: 5 đến 15) xuống 0,5 đợt (IQR: 0 đến 4) sau khi bắt đầu dùng quinidine ở 12 bệnh nhân có cơn bão điện (p = 0,004). Trong số 24 bệnh nhân xuất viện dùng quinidin, 13 bệnh nhân (54,2%) bị VA tái phát trong thời gian trung bình là 138 ngày. Tác dụng phụ ở 9 trong số 37 bệnh nhân (24,3%) dẫn đến ngừng thuốc, phổ biến nhất là không dung nạp đường tiêu hóa.
Kết luận: Ở những bệnh nhân VA tái phát và bệnh tim cấu trúc có ít lựa chọn điều trị, quinidine có thể hữu ích, đặc biệt là một liệu pháp ngắn hạn.
Tài liệu tham khảo
- Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 09/03/2023
- Drugbank,Quinidin, truy cập ngày 09/03/2023.
- Pubchem,Quinidin, truy cập ngày 09/03/2023.
- Li, D. L., Cox, Z. L., Richardson, T. D., Kanagasundram, A. N., Saavedra, P. J., Shen, S. T., … & Stevenson, W. G. (2021).Quinidine in the management of recurrent ventricular arrhythmias: a reappraisal. Clinical Electrophysiology, 7(10), 1254-1263.