Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pyridostigmine bromide

Tên danh pháp theo IUPAC

Pyridostigmine bromide

Pyridostigmine thuộc nhóm nào?

Pyridostigmine là thuốc gì? Thuốc kháng cholinesterase

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N07 – Thuốc hệ thần kinh khác

N07A – Thuốc đối giao cảm

N07AA – Thuốc kháng cholinesterase

N07AA02 – Pyridostigmin

Mã UNII

19QM69HH21

Mã CAS

155-97-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H13BrN2O2

Phân tử lượng

261,12 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 33,4

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Liên kết cộng hóa trị: 2

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc Pyridostigmine bromide 60 mg,…

Viên nén bao phim

Viên nén bao đường

Dược lý và cơ chế hoạt động

Pyridostigmine ức chế acetylcholinesterase ở khe hở tiếp hợp, do đó làm chậm quá trình thủy phân acetylcholine. Giống như người tiền nhiệm neostigmine, nó là một chất ức chế carbamate bậc bốn của cholinesterase không vượt qua hàng rào máu não. Nó carbamylat hóa khoảng 30% enzyme cholinesterase ngoại vi, và enzyme carbamyl hóa cuối cùng sẽ tái sinh bằng quá trình thủy phân tự nhiên và mức acetylcholine (ACh) dư thừa sẽ trở lại bình thường.

ACh khuếch tán qua khe hở tiếp hợp và liên kết với các thụ thể trên màng sau khớp thần kinh, gây ra dòng natri (Na+) tràn vào dẫn đến khử cực. Nếu đủ lớn, sự khử cực này sẽ tạo ra điện thế hoạt động. Để ngăn chặn sự kích thích liên tục khi ACh được giải phóng, một loại enzyme gọi là acetylcholinesterase hiện diện ở màng bản cuối gần các thụ thể trên màng sau khớp thần kinh và nhanh chóng thủy phân ACh.

Dược động học

Hấp thu

Pyridostigmine dùng đường uống được hấp thu kém ở đường tiêu hóa, với sinh khả dụng đường uống chỉ 10-20%. Tuy nhiên, điều này một phần có thể là do một số quá trình trao đổi chất ở cả máu và gan. Khoảng 1-2 giờ sau khi uống một liều duy nhất 60 mg, Cmax được xác định là 40-60 μg/L. Pyridostigmine tuân theo động học gần như tuyến tính, với mối tương quan trực tiếp giữa liều và AUC huyết tương. Pyridostigmine uống cùng với thức ăn cho kết quả nồng độ đỉnh trong huyết tương phẳng hơn so với đường cong thời gian. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được muộn hơn khoảng 90 phút so với người đói nhưng không có thay đổi về sinh khả dụng hoặc AUC.

Chuyển hóa

Pyridostigmine bị thủy phân một cách có hệ thống bởi cholinesterase, bao gồm cả trong máu và bởi các enzym microsome trong gan, mặc dù điều này vẫn chưa được xác định rõ ràng. Sản phẩm thủy phân chính là 3-hydroxy-N-methyl-pyridinium (HNM), có thể được glucuronid hóa. Một nghiên cứu cho thấy sự tồn tại của tới 8 chất chuyển hóa trong nước tiểu của bệnh nhân dùng pyridostigmine được đánh dấu phóng xạ qua đường tiêm tĩnh mạch, bao gồm nhiều chất chuyển hóa glucuronid hóa, khử methyl và oxy hóa (quinone). Một nghiên cứu khác xác nhận rằng HNM là chất chuyển hóa chính và đề xuất các chất chuyển hóa bổ sung có thể có như 3,4- hoặc 3,6-dihydroxy-N-methyl-pyridinium hoặc methoxy- hoặc acetoxy-N-methyl-pyridinium. Các sản phẩm chính xác được hình thành, ngoài HNM, cần được xác nhận thêm.

Phân bố

Pyridostigmine tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân khỏe mạnh, bệnh nhược cơ và bệnh nhân phẫu thuật có thể tích phân bố dao động từ 0,53 đến 1,76 L/kg

Thải trừ

Sau khi dùng pyridostigmine bromua (200nmol/kg, iv) cho người, thời gian bán hủy thải trừ là 0,6-1,78 phút và thời gian bán hủy cuối cùng là 14,81-37,01 phút. Độ thanh thải là 9,3-26,5 ml/phút/kg, lớn hơn giá trị giả định về độ lọc cầu thận và thể tích phân bố là 246,5-833,9 ml/kg.

Ứng dụng trong y học

Pyridostigmine là chất ức chế cholinesterase hoặc acetylcholinesterase (AChE). Một chất ức chế cholinesterase (hoặc ‘anticholinesterase’) ngăn chặn hoạt động của acetylcholinesterase. Do chức năng thiết yếu của nó, các hóa chất cản trở hoạt động của acetylcholinesterase là chất độc thần kinh mạnh, gây tiết nước bọt quá mức và chảy nước mắt ở liều lượng thấp, sau đó là co thắt cơ và cuối cùng là tử vong.

Acetylcholine esterase phá vỡ chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine, được giải phóng tại các điểm nối dây thần kinh và cơ, để cho phép cơ hoặc cơ quan thư giãn. Kết quả của sự ức chế acetylcholine esterase là acetylcholine tích tụ và tiếp tục hoạt động để bất kỳ xung thần kinh nào được truyền liên tục và các cơn co thắt cơ không dừng lại. Trong số các chất ức chế acetylcholinesterase phổ biến nhất là các hợp chất gốc phốt pho, được thiết kế để liên kết với vị trí hoạt động của enzyme. Các yêu cầu về cấu trúc là một nguyên tử phốt pho mang hai nhóm ưa mỡ, một nhóm thoát ra (chẳng hạn như halogenua hoặc thiocyanate ) và oxy cuối cùng.

Pyridostigmine bromide, được chỉ định là 3-hydroxy-1-methyl-pyridinium bromide dimethyl-carbamate, là một chất ức chế cholinesterase có thể đảo ngược hoạt động bằng đường uống tương tự như neostigmine nhưng có tác dụng phụ nhẹ hơn và thời gian tác dụng dài hơn. Pyridostigmine có thể, đặc biệt trong trường hợp dùng quá liều, dẫn đến cơn cholinergic, với các triệu chứng giống cơn nhược cơ. Khuyến cáo sử dụng atropine trong trường hợp có cơn cholinergic thực sự hoặc để chống lại tác dụng muscarinic/nicotinic như nhịp tim chậm và tiết phế quản quá mức.

Pyridostigmine được sử dụng để điều trị tình trạng yếu cơ ở những người bị bệnh nhược cơ hoặc các dạng hội chứng nhược cơ bẩm sinh và để chống lại tác động của độc tính của thuốc curariform. Pyridostigmine bromide đã được FDA chấp thuận cho sử dụng trong quân đội trong các tình huống chiến đấu như một chất được sử dụng trước khi tiếp xúc với chất độc thần kinh Soman nhằm tăng khả năng sống sót. Được sử dụng đặc biệt trong Chiến tranh vùng Vịnh lần thứ nhất, pyridostigmine bromide được coi là nguyên nhân gây ra hội chứng Chiến tranh vùng Vịnh.

Với pyridostigmine được phân loại là một loại thuốc đối giao cảm, nó có thể được sử dụng để điều trị bàng quang kém hoạt động.

Pyridostigmine đôi khi được sử dụng để điều trị hạ huyết áp thế đứng. Nó cũng có thể có ích trong bệnh đa dây thần kinh sợi trục mãn tính.

Nó cũng đang được kê đơn ‘ngoài nhãn’ cho hội chứng nhịp tim nhanh tư thế cũng như các biến chứng do hội chứng Ehlers–Danlos

Chống chỉ định

Pyridostigmine bromide chống chỉ định trong trường hợp tắc ruột cơ học hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu và nên thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân hen phế quản.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm:

• Đổ mồ hôi
• Bệnh tiêu chảy
• Buồn nôn
• Nôn mửa
• Đau bụng
• Tăng tiết nước bọt
• Tăng tiết dịch phế quản
• Đồng tử co lại
• Đỏ bừng mặt do giãn mạch
• Rối loạn cương dương

Các tác dụng phụ khác bao gồm:

• Co giật cơ bắp
• Chuột rút và yếu cơ

Độc tính ở người

Thông tin về độc tính liên quan đến pyridostigmine không có sẵn. Bệnh nhân dùng quá liều có nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ nghiêm trọng như nhịp tim chậm, tiết dịch phế quản quá mức và cơn cholinergic. Các biện pháp triệu chứng và hỗ trợ được khuyến khích.

Tương tác với thuốc khác

Cả ivabradine và Pyridostigmine đều có thể làm chậm nhịp tim và sử dụng chúng cùng nhau có thể làm tăng tác dụng này và gây ra các vấn đề về dẫn truyền cũng như nhịp tim không đều.

Một vài nghiên cứu của Pyridostigmine bromide trong Y học

Nghiên cứu 1

Hiệu quả và tác dụng phụ của pyridostigmine trong điều trị bệnh nhược cơ: một nghiên cứu cắt ngang

Pyridostigmine là thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị triệu chứng bệnh nhược cơ (MG); tuy nhiên, nghiên cứu về hiệu quả và tác dụng phụ của nó còn khan hiếm. Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả, tỷ lệ tác dụng phụ và lợi ích ròng của pyridostigmine. Tất cả các bệnh nhân MG tham gia đăng ký bệnh nhân nhược cơ Hà Lan-Bỉ đều được đưa vào. Một bảng câu hỏi trực tuyến năng động đã được phát triển để đánh giá hiệu quả, tác dụng phụ và lợi ích ròng của pyridostigmine. Trong số 642 bệnh nhân được mời, có 410 bệnh nhân (64%) hoàn thành đầy đủ bảng câu hỏi; 61% báo cáo rằng họ hiện đang sử dụng pyridostigmine, 36% đã ngừng sử dụng pyridostigmine và 2% cho biết chưa bao giờ sử dụng pyridostigmine. Bệnh nhân báo cáo hiệu quả trung bình là 60, IQR 28-78 và lợi ích ròng là 65, IQR 45-84. Trong số tất cả bệnh nhân hiện đang sử dụng pyridostigmine, 91% báo cáo tác dụng phụ (so với 55% ở nhóm đối chứng). Các tác dụng phụ được báo cáo thường xuyên nhất là đầy hơi, tiểu gấp, chuột rút cơ, mờ mắt và tăng tiết mồ hôi. Ở nhóm bệnh nhân ngừng sử dụng pyridostigmine, tác dụng phụ là nguyên nhân khiến 26% bệnh nhân phải ngừng sử dụng. Tiêu chảy, đau bụng và co giật cơ là những lý do thường được đưa ra nhất để ngừng dùng pyridostigmine. Những kết quả này có thể được sử dụng để hướng dẫn việc ra quyết định chung trước khi bắt đầu điều trị triệu chứng cho bệnh MG. tác dụng phụ là lý do ngừng thuốc ở 26%. Tiêu chảy, đau bụng và co giật cơ là những lý do thường được đưa ra nhất để ngừng dùng pyridostigmine. Những kết quả này có thể được sử dụng để hướng dẫn việc ra quyết định chung trước khi bắt đầu điều trị triệu chứng cho bệnh MG. tác dụng phụ là lý do ngừng thuốc ở 26%. Tiêu chảy, đau bụng và co giật cơ là những lý do thường được đưa ra nhất để ngừng dùng pyridostigmine. Những kết quả này có thể được sử dụng để hướng dẫn việc ra quyết định chung trước khi bắt đầu điều trị triệu chứng cho bệnh MG.

Nghiên cứu 2

Pyridostigmine làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 nặng: Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn ⅔

Thông tin cơ bản: Suy hô hấp ở bệnh vi-rút Corona nặng 2019 (Covid-19) có liên quan đến phản ứng viêm nghiêm trọng. Acetylcholine (ACh) làm giảm viêm toàn thân trong các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn và virus thực nghiệm. Pyridostigmine làm tăng thời gian bán hủy của ACh nội sinh, có khả năng làm giảm tình trạng viêm toàn thân. Mục đích của chúng tôi là xác định xem liệu pyridostigmine có làm giảm kết quả tổng hợp của thở máy xâm lấn (IMV) và tử vong ở bệnh nhân người lớn mắc COVID-19 nặng hay không.

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, mù đôi, có đối chứng giả dược, giai đoạn 2/3 về pyridostigmine đường uống (60 mg/ngày) hoặc giả dược dưới dạng liệu pháp bổ sung ở những bệnh nhân trưởng thành nhập viện do được xác nhận mắc bệnh COVID-19 nặng không cần IMV lúc tuyển sinh. Kết quả chính là sự kết hợp của IMV hoặc tử vong vào ngày thứ 28. Kết quả phụ bao gồm giảm các dấu hiệu viêm và các cytokine lưu hành và tỷ lệ tử vong trong 90 ngày. Các tác dụng phụ (AE) liên quan đến điều trị trong nghiên cứu đã được ghi lại và mô tả.

Kết quả: Chúng tôi tuyển được 188 người tham gia (94 người mỗi nhóm); 112 (59,6%) là nam giới; độ tuổi trung bình (IQR) là 52 (44-64) tuổi. Nghiên cứu đã bị chấm dứt sớm do kết quả chính ở nhóm điều trị giảm đáng kể và khó khăn hơn trong việc tuyển dụng. Kết quả chính xảy ra ở 22 người (23,4%) người tham gia nhóm giả dược so với 11 người (11,7%) trong nhóm pyridostigmine (tỷ lệ rủi ro, 0,47, khoảng tin cậy 95% 0,24-0,9; P = 0,03). Hiệu ứng này được thúc đẩy bởi việc giảm tỷ lệ tử vong (tương ứng là 19 so với 8 trường hợp tử vong).

Kết luận: Dữ liệu của chúng tôi chỉ ra rằng việc bổ sung pyridostigmine vào dịch vụ chăm sóc tiêu chuẩn giúp giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 nặng.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia,Pyridostigmine bromide, pubchem. Truy cập ngày 06/09/2023.
2. Linda Remijn-Nelissen, Jan J G M Verschuuren, Martijn R Tannemaat, The effectiveness and side effects of pyridostigmine in the treatment of myasthenia gravis: a cross-sectional study,pubmed.com. Truy cập ngày 06/09/2023.
3. Sergio Fragoso-Saavedra, Isaac Núñez, Belem M Audelo-Cruz, Sarahi Arias-Martínez, Daniel Manzur-Sandoval, Alejandro Quintero-Villegas, H Benjamín García-González (2022), Pyridostigmine reduces mortality of patients with severe SARS-CoV-2 infection: A phase 2/3 randomized controlled trial,pubmed.com. Truy cập ngày 06/09/2023.