Prochlorperazin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
2-chloro-10-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]phenothiazine
Nhóm thuốc
Thuốc chống loạn thần nhóm Piperazine
Mã ATC
N – Thuốc hệ thần kinh
N05 – Thuốc an thần
N05A – Thuốc chống loạn tâm
N05AB – Các Phenothiazin có cấu trúc Piperazine
N05AB04 – Prochlorperazine
Mã UNII
YHP6YLT61T
Mã CAS
58-38-8
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C20H24ClN3S
Phân tử lượng
373.9
Cấu trúc phân tử
Prochlorperazine là một dẫn xuất của nhóm phenothiazin với cấu trúc 10H-phenothiazin có nhóm thế chloro ở vị trí 2 và nhóm propyl 3-(4-metylpiperazin-1-yl) ở vị trí N-10.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 0
Số liên kết hydro nhận: 4
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 35 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 25
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 228 °C
Điểm sôi: 524.8 ± 50.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3
Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1457 cm-1
Độ tan trong nước: 15 mg/L ở 24 °C
Hằng số phân ly pKa: 8.1
Cảm quan
Prochlorperazine có dạng bột kết tinh màu trắng đến vàng nhạt, không mùi, tan được trong nước, rượu, không tan trong ether và chloroform. Khi tan trong nước, dung dịch prochlorperazine tạo thành chất lỏng có tính nhớt.
Dạng bào chế
Thuốc đạn: 2.5 mg; 5 mg; 10 mg; 25 mg;
Viên nén: 5 mg; 10 mg;
Viên nang: 15 mg;
Siro: 5 mg / 5 mL;
Dung dịch tiêm: 5 mg / mL.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Prochlorperazine nhạy cảm với ánh sáng, do đó các chế phẩm prochlorperazine nên được bảo quản trong các hộp kín, chống ánh sáng.
Dung dịch uống và tiêm prochlorperazine edisylate, viên nén prochlorperazine maleate và viên nang giải phóng kéo dài nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 40 °C, tốt nhất là từ 15 -30 °C; nên tránh đóng băng các dung dịch uống và tiêm.
Thuốc đạn prochlorperazine nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 37 °C.
Thuốc tiêm prochlorperazine edisylate nên được bảo vệ khỏi ánh sáng, có thể gây đổi màu. Nếu sự đổi màu xảy ra, nên loại bỏ thuốc tiêm.
Nguồn gốc
Prochlorperazine đã được chấp thuận cho sử dụng y tế ở Hoa Kỳ vào năm 1956 và có sẵn dưới dạng thuốc generic. Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 355 ở Hoa Kỳ, với hơn 600 nghìn đơn thuốc.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Prochlorperazine là một chất chống loạn thần có tác dụng thúc đẩy sự ức chế sau synap của các tế bào thần kinh dopaminergic. Nó cũng thể hiện tác dụng chống nôn thông qua ức chế dopaminergic, hiệu quả tác dụng tương tự như ondansteron, chất đối kháng thụ thể 5HT-3 và chống nôn, trong việc ngăn ngừa buồn nôn và nôn.
Buồn nôn và nôn được cho là phát sinh từ sự kích thích ngoại vi hoặc trung tâm của thụ thể serotonin loại 3 (5-HT3) và dopamine loại 2, các thụ thể chiếm ưu thế biểu hiện tại vùng kích hoạt thụ thể hóa học (CTZ).
Cơ chế hoạt động của prochlorperazine chưa được xác định đầy đủ, nhưng có thể chủ yếu liên quan đến tác dụng chống dopaminergic của nó. Theo đó, prochlorperazine chặn các thụ thể dopamin D2 trong não, là các thụ thể tự động somatodendritic. Sự ức chế tín hiệu của thụ thể D2 dẫn đến sự phong tỏa các thụ thể dopamin sau synap trong hệ thống mesolimbic và tăng doanh thu dopamin.
Prochlorperazine đã được chứng minh là có tác dụng ức chế các thụ thể histaminergic, cholinergic và alpha-1 adrenergic. Việc phong tỏa các thụ thể alpha-1 adrenergic có thể dẫn đến tác dụng an thần, giãn cơ và hạ huyết áp. Nó cũng thể hiện các hiệu ứng chống lo âu.
So với các dẫn xuất phenothiazine khác, prochlorperazine ít gây ngủ hơn và có xu hướng yếu gây hạ huyết áp hoặc làm tăng tác dụng của thuốc ức chế thần kinh trung ương và thuốc gây mê.
Ngoài tác dụng chính đối với thụ thể D2, một nghiên cứu cho thấy prochlorperazine có thể ức chế thụ thể P2X7 trong đại thực bào ở người, dẫn đến ức chế dòng ion canxi.
Ứng dụng trong y học
Prochlorperazine, trước đây được bán dưới tên “Compazine” cùng với các tên khác, là một loại thuốc dùng để điều trị buồn nôn, đau nửa đầu, tâm thần phân liệt, rối loạn tâm thần và lo âu. Tuy nhiên, nó là một loại thuốc ít được ưa thích hơn cho sự lo âu.
Prochlorperazine có thể được dùng bằng đường uống, đặt trực tràng, tiêm vào tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Ngoài ra, Alexza Pharmaceuticals đã từng nghiên cứu một dạng prochlorperazine dạng hít để điều trị chứng đau nửa đầu thông qua các thử nghiệm Giai đoạn II dưới tên phát triển AT-001. Tuy nhiên, việc phát triển đã bị ngừng lại vào năm 2011.
Nôn mửa
Prochlorperazine được sử dụng để ngăn ngừa nôn mửa do hóa trị, xạ trị, trước và sau phẫu thuật. Theo đó, một đánh giá của Cochrane năm 2015 đã không tìm thấy sự khác biệt về hiệu quả giữa các loại thuốc thường được sử dụng cho mục đích này trong phòng cấp cứu.
Rối loạn tâm thần
Prochlorperazine được chỉ định để kiểm soát các biểu hiện của rối loạn tâm thần, chẳng hạn như tâm thần phân liệt và lo âu không loạn thần tổng quát. Tuy nhiên, việc sử dụng prochlorperazine để kiểm soát chứng lo âu không loạn thần tổng quát thường không phải là liệu pháp đầu tay và nên được giới hạn ở liều dưới 20 mg mỗi ngày hoặc trong thời gian ít hơn 12 tuần.
Chứng đau nửa đầu
Prochlorperazine được sử dụng ngoài nhãn trong các trường hợp khẩn cấp đối với chứng đau nửa đầu ở người lớn và trẻ em. Hiệp hội Nhức đầu Hoa Kỳ khuyến nghị sử dụng prochlorperazine cho chỉ định này như một liệu pháp đầu tay và thường dưới dạng tiêm tĩnh mạch. Theo một đánh giá có hệ thống năm 2019, prochlorperazine có khả năng giảm đau đầu gần gấp ba lần so với metoclopramide trong vòng 60 phút sau khi dùng.
Ngoài ra, trong chứng đau nửa đầu ở trẻ em, thuốc chống viêm không steroid thường được sử dụng kết hợp với chất đối kháng dopamin.
Viêm mê đạo
Ở Anh, prochlorperazine maleate đã được sử dụng để điều trị chứng viêm mê đạo, không chỉ bao gồm buồn nôn và chóng mặt, mà cả hiện tượng ‘giật’ và biến dạng về không gian và thời gian.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi uống, prochlorperazine được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Thời gian bắt đầu tác dụng dược lý là khoảng 30 đến 40 phút sau khi uống và 10 đến 20 phút sau khi tiêm bắp. Thời gian tác dụng cho tất cả các đường dùng là khoảng 3 đến 4 giờ.
Ở những người khỏe mạnh, sinh khả dụng đường uống trung bình là khoảng 12,5%. Ở những bệnh nhân này, thời gian để đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương là khoảng 5 giờ.
Liều uống lặp đi lặp lại dẫn đến sự tích tụ prochlorperazine và chất chuyển hóa của nó. Sau khi dùng nhiều liều hai lần mỗi ngày, trạng thái ổn định của prochlorperazine đạt được sau 7 ngày.
Phân bố
Trong một nghiên cứu dược động học sơ bộ liên quan đến những người khỏe mạnh, thể tích phân bố biểu kiến trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch 6,25 mg và 12,5 mg prochlorperazine lần lượt là khoảng 1401 L và 1548 L.
Prochlorperazine phân phối đến hầu hết các mô cơ thể với nồng độ cao vào gan và lá lách. Có bằng chứng cho thấy phenothiazin được bài tiết qua sữa mẹ của các bà mẹ đang cho con bú.
Chuyển hóa
Prochlorperazine trải qua quá trình chuyển hóa ở gan bao gồm quá trình oxy hóa, hydroxyl hóa, khử methyl, tạo thành sulfoxide và liên hợp với axit glucuronic. Phản ứng oxy hóa được trung gian bởi CYP2D6.
Các chất chuyển hóa bao gồm N-desmethyl prochlorperazine được phát hiện trong huyết tương, cũng như prochlorperazine sulfoxide, prochlorperazine 7-hydroxide và prochlorperazine sulfoxide 4′-N-oxide, sau khi dùng đường uống và ngậm.
Ngoài ra, prochlorperazine có thể đi vào vòng tuần hoàn ruột gan.
Thải trừ
Prochlorperazine được bài tiết chủ yếu qua phân và mật. Một lượng thấp prochlorperazine không đổi và chất chuyển hóa của nó được phát hiện trong nước tiểu.
Sau khi tiêm tĩnh mạch và uống một liều duy nhất, nửa đời thải trừ cuối cùng lần lượt là 9 và 8 giờ. Độ thanh thải trung bình trong huyết tương của prochlorperazine sau khi tiêm tĩnh mạch ở những người khỏe mạnh là khoảng 0,98L/giờ x kg. Độ thanh thải thận trung bình là khoảng 23,6 mL/h.
Phương pháp sản xuất
Prochlorperazine được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu dung dịch toluen chứa 1-(3-chloropropyl)-4-metylpiperazin (2) và 2-chlorophenothiazin (1) với sodamide trong vài giờ. Sau khi lọc và chưng cất toluene, prochlorperazine thu được bằng cách chưng cất đường ngắn trong điều kiện chân không cao.
Prochlorperazine cũng có thể được tổng hợp bằng cách kiềm hóa 2-Chloro-10- (3-chloropropyl) phenothiazine (4) và 1-methylpiperazine (5).
Độc tính ở người
Do tác dụng đối kháng với các thụ thể dopamin, prochlorperazine có liên quan đến nguy cơ phát triển các triệu chứng ngoại tháp như rối loạn vận động muộn, là một hội chứng bao gồm các cử động rối loạn vận động không tự chủ, không thể đảo ngược. Nguy cơ này cũng xảy ra đối với các thuốc chống loạn thần khác ngăn chặn các thụ thể dopamin.
Người ta đề xuất rằng việc tăng thời gian điều trị bằng thuốc có thể do đó làm tăng tổng liều tích lũy của thuốc chống loạn thần dùng cho bệnh nhân dẫn đến tăng nguy cơ phát triển hội chứng và khả năng nó sẽ trở nên không thể đảo ngược.
Cũng như các thuốc chống loạn thần khác, prochlorperazine có liên quan đến nguy cơ gây ra hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS), là một phức hợp triệu chứng có khả năng gây tử vong, biểu hiện là sốt cao, cứng cơ, thay đổi trạng thái tâm thần và bằng chứng về sự mất ổn định thần kinh tự chủ.
Quá liều prochlorperazine có thể tạo ra các phản ứng loạn trương lực cơ liên quan đến cơ chế ngoại tháp; các triệu chứng suy nhược hệ thần kinh trung ương, chẳng hạn như buồn ngủ hoặc hôn mê; kích động và bồn chồn cũng có thể xảy ra trong trường hợp quá liều.
Ngoài ra, các biểu hiện quá liều khác bao gồm co giật, thay đổi điện tâm đồ và rối loạn nhịp tim, sốt và các phản ứng tự trị như hạ huyết áp, khô miệng và tắc ruột.
Tính an toàn
Sinh sản
Trong một nghiên cứu về độc tính sinh sản hoặc phát triển của chuột, những bất thường trong cả các biện pháp sinh sản và xét nghiệm hành vi thần kinh đã được quan sát thấy sau khi sử dụng 25 mg/kg prochlorperazine.
Phụ nữ mang thai và đang cho con bú
Vì việc sử dụng thuốc chống loạn thần trong ba tháng cuối của thai kỳ có liên quan đến nguy cơ mắc các triệu chứng ngoại tháp và/hoặc cai thuốc sau khi sinh, nên việc sử dụng prochlorperazine ở bệnh nhân mang thai thường không được khuyến cáo và nên được hạn chế sau khi xem xét cẩn thận lợi ích tiềm năng của điều trị bằng thuốc biện minh cho nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
Các phenothiazin có thể phân bố vào trong sữa của các bà mẹ cho con bú, do đó cần thận trọng khi dùng prochlorperazine cho các đối tượng này.
Người cao tuổi
Trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân cao tuổi mắc chứng rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ đã tăng lên khi dùng thuốc chống loạn thần. Nguy cơ tử vong ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc cao gấp 1,6 đến 1,7 lần so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Các trường hợp tử vong phần lớn là do tim mạch, chẳng hạn như suy tim và đột tử, hoặc các bệnh truyền nhiễm, chẳng hạn như viêm phổi.
Trẻ em
Trẻ em mắc các bệnh cấp tính (ví dụ: thủy đậu, sởi, viêm dạ dày ruột, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương) hoặc mất nước dễ bị các phản ứng thần kinh cơ, đặc biệt là loạn trương lực cơ hơn so với người lớn. Do đó, thuốc chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ.
Suy gan
Xét nghiệm gan bất thường không phổ biến trong khi điều trị bằng prochlorperazine, có lẽ vì nó hiếm khi được dùng lâu dài hoặc liều cao trong thời gian dài. Tăng aminotransferase có thể xảy ra trong quá trình điều trị, nhưng chúng thường nhẹ, không có triệu chứng, thoáng qua và có thể hồi phục ngay cả khi tiếp tục dùng thuốc.
Các trường hợp hiếm gặp về tổn thương gan cấp tính rõ ràng trên lâm sàng đã được báo cáo do prochlorperazine giống với tổn thương gan do ứ mật liên quan đến chlorpromazine. Sự khởi đầu của vàng da thường trong vòng 1 đến 4 tuần và mô hình tăng men huyết thanh thường là ứ mật hoặc hỗn hợp. Các đặc điểm dị ứng miễn dịch (sốt và tăng bạch cầu ái toan) xảy ra trong một số trường hợp, nhưng chúng thường nhẹ và tự giới hạn; tự kháng thể rất hiếm.
Sinh thiết gan thường cho thấy viêm gan ứ mật. Điều quan trọng là vàng da do prochlorperazine có thể kéo dài và có liên quan đến các trường hợp hiếm gặp của hội chứng ống mật biến mất có thể gây tử vong hoặc cuối cùng phải ghép gan.
Tương tác với thuốc khác
Các thuốc làm giảm ngưỡng co giật, kể cả các dẫn chất phenothiazin, không được dùng cùng với metrizamide. Cũng như các dẫn xuất phenothiazin khác, nên ngừng sử dụng prochlorperazine ít nhất 48 giờ trước khi chụp tủy, không nên dùng lại thuốc trong ít nhất 24 giờ sau thủ thuật và không nên dùng để kiểm soát buồn nôn và nôn xảy ra trước khi chụp tủy với metrizamide hoặc sau thủ thuật.
Chlorpromazine và một số thuốc chống loạn thần khác có thể ngăn chặn tác dụng hạ huyết áp của guanethidine.
Các thuốc kéo dài khoảng QT, bao gồm cisapride, erythromycin và quinidine có thể tạo ra sự kéo dài khoảng QT phụ gia làm tăng nguy cơ phát triển rối loạn nhịp tim khi dùng đồng thời với các phenothiazin.
Sử dụng đồng thời các thuốc nhạy cảm ánh sáng khác với phenothiazin có thể gây ra tác dụng phụ nhạy cảm ánh sáng. Ngoài ra, việc sử dụng đồng thời methoxsalen, trixsalen hoặc tetracycline toàn thân với phenothiazin có thể làm tăng tổn thương quang hóa nội nhãn đối với màng mạch, võng mạc hoặc thủy tinh thể.
Sử dụng phenothiazin trước đó có thể làm giảm tác dụng tăng huyết áp và rút ngắn thời gian tác dụng của phenylephrin.
Ngoài việc tăng CNS và ức chế hô hấp, việc sử dụng đồng thời thuốc giảm đau opiod (thuốc ngủ) với phenothiazin làm tăng hạ huyết áp thế đứng và tăng nguy cơ táo bón nặng, có thể dẫn đến liệt ruột và/hoặc bí tiểu.
Sử dụng đồng thời các thuốc gây độc cho tai, đặc biệt là kháng sinh gây độc cho tai với phenothiazin có thể che lấp một số triệu chứng của độc cho tai như ù tai, hoa mắt, chóng mặt.
Sử dụng phenothiazin trước đó có thể làm giảm tác dụng tăng huyết áp và rút ngắn thời gian tác dụng của methoxamine do tác dụng chẹn alpha-adrenergic của phenothiazin.
Lưu ý khi sử dụng Prochlorperazine
Trong một số ít trường hợp, prochlorperazine có thể gây tổn thương gan ứ mật cấp tính và mãn tính rõ ràng trên lâm sàng.
Không sử dụng ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với phenothiazin.
Không sử dụng trong tình trạng hôn mê hoặc khi có một lượng lớn chất ức chế hệ thần kinh trung ương trong cơ thể (rượu, thuốc an thần, chất gây nghiện,…).
Không sử dụng trong phẫu thuật nhi khoa.
Không sử dụng ở bệnh nhân nhi dưới 2 tuổi hoặc dưới 20 lbs. Đồng thời, không sử dụng cho trẻ em trong các trường hợp chưa xác định được liều lượng.
Các phenothiazin tạo ra các mức độ an thần khác nhau mà không cần thôi miên hoặc gây mê ở bệnh nhân bình thường và bệnh nhân tâm thần. Tuy nhiên, thuốc làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của thuốc an thần, thuốc ngủ và thuốc gây mê.
Sự dung nạp các tác dụng an thần phát triển trong khoảng vài ngày hoặc vài tuần khi điều trị lâu dài.
Mặc dù liều thấp hơn của prochlorperazine được báo cáo là an toàn cho bệnh nhân cao tuổi, nhưng vẫn nên thận trọng, đặc biệt là những người dễ bị hạ huyết áp và phản ứng thần kinh cơ.
Nên ngừng thuốc dần dần để tránh hội chứng cai thuốc cấp tính hoặc tái phát nhanh chóng. Các triệu chứng cai thuốc thường bao gồm buồn nôn, nôn và chán ăn. Các triệu chứng khác có thể bao gồm đổ mồ hôi nhiều, bồn chồn và khó ngủ. Ít phổ biến hơn, có thể xảy ra cảm giác thế giới quay cuồng, tê liệt hoặc đau cơ. Tuy nhiên, các triệu chứng thường biến mất sau một thời gian ngắn.
Có bằng chứng tạm thời rằng việc ngừng các thuốc chống loạn thần có thể dẫn đến rối loạn tâm thần hoặc tái phát tình trạng đang được điều trị. Hiếm khi rối loạn vận động muộn cũng có thể xảy ra khi ngừng thuốc.
Một vài nghiên cứu của Prochlorperazine trong Y học
Prochlorperazine ở trẻ em bị chứng đau nửa đầu
Mục tiêu: Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả của prochlorperazine và tỷ lệ rối loạn lưỡng cực ở trẻ em bị chứng đau nửa đầu nghiêm trọng.
Phương pháp: Nghiên cứu này là một nghiên cứu thuần tập tiến cứu trên một mẫu thuận tiện gồm các bệnh nhân dưới 18 tuổi được chẩn đoán mắc chứng đau nửa đầu và được điều trị bằng prochlorperazine tiêm tĩnh mạch kết hợp với diphenhydramine tại khoa cấp cứu.
Việc đánh giá đau và rối loạn lưỡng cực được thực hiện trước khi điều trị và được lặp lại 60 phút sau đó và trước khi xuất viện. Một cuộc theo dõi qua điện thoại đã được hoàn thành để đánh giá cơn đau tái phát và sự hiện diện của rối loạn lưỡng cực. Hiệu quả của prochlorperazine được xác định bằng các kết quả khác nhau: giảm 50% cơn đau, bệnh nhân không đau, điều trị thất bại và cơn đau tái phát.
Kết quả: Trong số 79 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu trong 25 tháng, 64 (81%) đáp ứng các tiêu chí của Hiệp hội Nhức đầu Quốc tế hoặc được chẩn đoán mắc chứng đau nửa đầu được xác nhận bởi bác sĩ thần kinh khi theo dõi.
Trong số những bệnh nhân này, 47 (100%) trong số 47 người giảm đau 50% và 24 (50%) trong số 48 người không còn đau khi xuất viện. Chỉ có 14 (22%) trong số 64 bệnh nhân điều trị thất bại. Tuy nhiên, 43 (68%) trong số 63 bệnh nhân bị tái phát cơn đau đầu trong tuần đầu tiên sau khi xuất viện.
Nhìn chung, trong số 79 bệnh nhân, 4 (5%) được chẩn đoán xác định là rối loạn lưỡng cực, nhưng 27 (34%) bệnh nhân khác có các triệu chứng gợi ý chẩn đoán có thể là rối loạn lưỡng cực.
Kết luận: Prochlorperazine có vẻ rất hiệu quả để giảm đau trong thời gian ngắn ở trẻ em. Tuy nhiên, nhìn chung, hơn 2/3 số bệnh nhân bị tái phát chứng đau nửa đầu tại nhà trong tuần đầu tiên. Bất chấp việc sử dụng diphenhydramine, rối loạn lưỡng cực vẫn là một mối lo ngại.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Prochlorperazine, truy cập ngày 20 tháng 2 năm 2023.
- Pubchem, Prochlorperazine, truy cập ngày 20 tháng 2 năm 2023.
- Trottier, E. D., Bailey, B., Lucas, N., & Lortie, A. (2012). Prochlorperazine in children with migraine: a look at its effectiveness and rate of akathisia. The American journal of emergency medicine, 30(3), 456–463.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội