Procainamid
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
4-amino- N -[2-(dietylamino)etyl]benzamit
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị loạn nhịp tim nhóm Ia
Mã ATC
C — Thuốc cho hệ tim
C01B — Chống rung nhịp cấp I và III
C01 — Thuốc dùng trong điều trị tim mạch
C01BA — Thuốc chống loạn nhịp, loại Ia
C01BA02 — Procainamid
Mã UNII
L39WTC366D
Mã CAS
51-06-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 13 H 21 N 3 O
Phân tử lượng
235.33 g/mol
Cấu trúc phân tử
Procainamide là một benzamide là 4-aminobenzamide được thế trên amide N bởi một nhóm 2-(diethylamino)ethyl.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 3
Số liên kết có thể xoay: 6
Diện tích bề mặt tôpô: 58,4 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 17
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 165-169°C
Độ hòa tan trong nước: 5050 mg/L
LogP: 0,88
Hằng số phân ly: 9,24
Sinh khả dụng: 85%
Khả năng liên kết protein: 15-20%
Thời gian bán hủy: 2.5 giờ-4.5 giờ
Cảm quan
Có dạng bột rắn màu trắng, thường được dùng ở dạng muối, không mùi, tan tốt trong nước, tan được trong rượu, kém tan trong cloroform, và cực kỳ ít tan trong benzen.
Dạng bào chế
Viên nén hàm lượng 200 mg, 250 mg, 500 mg
Viên nén giải phóng chậm hàm lượng: 500 mg, 750 mg, 1 000 mg.
Ống tiêm hàm lượng: 1 g/10 ml, ống tiêm 1 g/2 ml.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Procainamid
Thuốc cần được bảo quản ở nhiệt độ từ 15 – 30 °C. Khi hòa tan thuốc vào dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% để tạo thành dung dịch tiêm truyền, nồng độ của dung dịch thu được cần khoảng 2 – 4 mg/ml. Dung dịch này có thể được bảo quản ổn định trong vòng 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 7 ngày trong tủ lạnh.
Để tiêm tĩnh mạch PA cho những người bệnh suy tim, không nên sử dụng dung dịch natri clorid 0,9% để dung nạp thuốc. Thay vào đó, cần pha thuốc tiêm trong dung dịch glucose 5%. Tuy nhiên, do PA kém bền trong dung dịch glucose 5%, sau khi trộn liều thuốc tiêm với thể tích thích hợp dung dịch glucose 5%, dung dịch truyền này cần được bảo quản ở nhiệt độ 5oC nếu không sử dụng ngay.
Nguồn gốc
Procainamide đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận vào ngày 2 tháng 6 năm 1950, dưới tên thương hiệu “Pronestyl”.
Năm 1936, Mautz đã phát hiện ra rằng bằng cách áp dụng nó trực tiếp lên cơ tim , ngưỡng kích thích điện của tâm thất đã tăng lên.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng procainamide có hiệu quả trong điều trị rối loạn nhịp thất , nhưng nó có độc tính tương tự như quinidine và nó có thể gây ra hội chứng giống lupus ban đỏ hệ thống .
Vào tháng 1 năm 1996, Procainamide hydrochloride giải phóng kéo dài (viên nén giải phóng kéo dài Procanbid) đã được FDA chấp thuận.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Procainamide (PA) là một loại thuốc chống loạn nhịp thuộc nhóm Ia. Tác dụng chính của PA là ức chế phục hồi sau tái cực và ức chế dòng kali đi ra ngoài tế bào. Cơ chế tác dụng chính xác của PA chưa được nghiên cứu đầy đủ, nhưng có những giả thuyết về cơ chế tác dụng của PA.
PA được cho rằng gắn với kênh natri nhanh ở trạng thái bất hoạt và do đó PA có tác dụng ức chế phục hồi sau tái cực. Điều này có nghĩa là PA làm cho các kênh natri ở trạng thái đóng và ngăn cản sự dòng chảy của ion natri vào tế bào. Việc ngăn chặn dòng chảy ion natri vào tế bào sẽ giảm sự kích thích của tế bào và kéo dài thời gian truyền tín hiệu điện thế hoạt động.
PA cũng hoạt động ức chế lên điện thế hoạt động do sự ức chế dòng ion kali đi ra ngoài tế bào. Việc này làm giảm tính kích thích và giảm tốc độ dẫn truyền xung động ở tâm nhĩ, qua các nút nhĩ – thất và ở tâm thất, kéo dài giai đoạn điện thế hoạt động và giai đoạn trơ hiệu quả.
Nồng độ kali (K+) ngoài tế bào cũng ảnh hưởng đến tác dụng của PA. Nếu nồng độ kali thấp thì tác dụng của PA sẽ giảm, còn nếu nồng độ kali cao thì tác dụng của PA sẽ tăng. Do đó, việc kiểm soát nồng độ kali ngoài tế bào là rất quan trọng trong điều trị bằng PA.
Procainamid hoạt động như một chất chống loạn nhịp tim và được sử dụng trong điều trị rối loạn nhịp tim . Nó tạo ra sự ngăn chặn nhanh chóng các kênh natri được kích hoạt bằng batrachotoxin (BTX) của cơ tim và hoạt động như chất đối kháng với việc đóng cổng lâu dài. Khối phụ thuộc vào điện áp và có thể xảy ra từ cả hai phía; hoặc từ bên trong tế bào hoặc bên ngoài tế bào. Chặn từ phía ngoại bào yếu hơn từ phía nội bào vì nó xảy ra thông qua con đường kỵ nước. Procainamide hiện diện ở dạng tích điện và có thể yêu cầu tiếp cận kỵ nước trực tiếp đến vị trí liên kết để chặn kênh.
Do ở dạng tích điện và ưa nước, procainamide có tác dụng từ bên trong, nơi nó gây tắc nghẽn các kênh mở, phụ thuộc vào điện áp. Với nồng độ procainamide ngày càng tăng, tần suất tắc nghẽn kéo dài sẽ ít hơn mà không ảnh hưởng đến thời gian tắc nghẽn. Tốc độ ngăn chặn nhanh được xác định bởi sự khử cực của màng. Sự khử cực trên màng có thể dẫn đến tăng sự ức chế và giảm bỏ chặn các kênh. Procainamide làm chậm tốc độ dẫn truyền và tăng giai đoạn trơ , sao cho tốc độ khử cực cực đại giảm.
Ứng dụng trong y học của Procainamid
Procainamide (PA) được sử dụng để điều trị rối loạn nhịp thất : ngoại tâm thu thất và nhịp tim nhanh và rối loạn nhịp tim trên thất: rung tâm nhĩ , nhịp tim nhanh trên thất vào lại và tự động.
Chất này cũng có thể được sử dụng để chuyển đổi rung tâm nhĩ mới khởi phát và mặc dù ban đầu được cho là không tối ưu cho mục đích này, nhưng ngày càng có nhiều tài liệu hỗ trợ cho nguyên nhân chính xác này.
PA có tác dụng điện sinh lý tương tự như quinidine và được phân loại là thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia. PA được cho là liên kết với các kênh natri nhanh ở trạng thái không hoạt động và do đó ức chế sự phục hồi sau khi khử cực. PA cũng ức chế thời gian tiềm năng hoạt động bằng cách ức chế dòng kali bên ngoài, làm giảm tính dễ bị kích thích và làm chậm tốc độ dẫn truyền trong tâm nhĩ, nút nhĩ thất và tâm thất, kéo dài thời gian hiệu quả và chịu lửa.
Hiệu quả của PA bị ảnh hưởng bởi những thay đổi nồng độ kali ngoại bào (K+). Nồng độ K+ ngoại bào thấp hơn làm giảm hiệu quả của thuốc, trong khi nồng độ cao hơn tăng cường tác dụng của nó. Do đó, nồng độ K + ngoại bào là một thông số quan trọng trong điều trị PA.
PA cũng có tác dụng kháng cholinergic yếu, nhưng vai trò lâm sàng của nó bị hạn chế so với tác dụng điện sinh lý của N-acetyl Procainamide (NAPA). Ở bệnh nhân, chất chuyển hóa chính NAPA làm cho tác dụng của PA phức tạp hơn. Nồng độ NAPA rất khác nhau giữa các bệnh nhân và ở một số bệnh nhân, nồng độ NAPA có thể cao hơn nồng độ PA. NAPA kéo dài thời gian hoạt động tiềm năng và thời gian chịu lửa nhưng không có đặc tính chống loạn nhịp của thuốc nhóm I vì nó không ức chế các kênh natri. Thay vào đó, nó có các thuộc tính lớp III.
Tác dụng của PA đối với điện tâm đồ chủ yếu tương tự như quinidine, kéo dài khoảng PQ, QRS và QT. QT kéo dài là đáng kể, và nhịp tim nhanh thất xoắn de pointes có thể xảy ra, nhưng ít thường xuyên hơn so với quinidine. So với quinidine, PA cũng làm giảm khả năng co bóp của cơ tim và không ảnh hưởng đến sức cản mạch máu ngoại biên. Trong trường hợp giảm chức năng tim, đặc biệt là với nồng độ huyết thanh cao và liều cao, suy tim cấp tính có thể xảy ra do PA.
Dược động học
Hấp thu
Procainamid được hấp thu qua đường uống với tỷ lệ khoảng 75-95%, tuy nhiên, tỷ lệ này có thể thấp hơn 50% đối với một số bệnh nhân. Sự hấp thu của procainamid sẽ chậm lại nếu có trì hoãn ở rỗng dạ dày, giảm nhu động ruột hoặc khi có thức ăn trong hệ tiêu hóa, đồng thời giảm pH trong ruột non. Nồng độ điều trị tối ưu trong huyết thanh dao động từ 4-10 microgram/ml, tuy nhiên, nồng độ cao hơn 10 microgram/ml có thể gây ra độc tính cấp. NAPA là chất chuyển hóa của procainamid và có hoạt tính chống loạn nhịp với nồng độ điều trị từ 5-30 microgram/ml. Nồng độ đỉnh của procainamid đạt được sau khoảng 0,75-2,5 giờ sau khi sử dụng liều đơn 500mg đường uống. Nồng độ đỉnh sẽ cao hơn khoảng 30% nếu sử dụng
Phân bố
PA được phân bố nhanh chóng và rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể như não tủy, gan, lách, thận, phổi, cơ, não và tim. Thể tích phân bố của PA khoảng 2 lít/kg và giảm ở người bị suy tim. Khoảng 14-23% của thuốc liên kết với protein huyết tương ở nồng độ điều trị. Hiệu quả của thuốc qua nhau thai vẫn chưa được nghiên cứu và đánh giá cụ thể. PA và NAPA có thể được phân bố vào sữa và hấp thu qua sữa mẹ ở trẻ nhỏ.
Chuyển hóa và đào thải
PA được chuyển hóa chủ yếu thành NAPA trong gan thông qua quá trình acetyl hóa, và phản ứng này phụ thuộc vào đặc điểm di truyền của từng người. Tuy nhiên, phản ứng này không thay đổi ở cùng một bệnh nhân. Nửa đời của PA là khoảng 2,5 – 4,7 giờ và nửa đời của NAPA là khoảng 6 – 7 giờ ở người có chức năng thận bình thường. Khoảng 40 – 70% liều PA được đào thải qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi và các chất chuyển hóa của PA cũng được đào thải qua nước tiểu. Tuy nhiên, ở những người bệnh suy thận, quá trình đào thải PA và NAPA bị suy giảm. PA và NAPA có thể được loại bỏ qua quá trình chạy thận nhân tạo, nhưng không thể được loại bỏ qua quá trình lọc màng bụng.
Độc tính của Procainamid
Có một ranh giới gần giữa nồng độ trong huyết tương của tác dụng điều trị và độc tính, do đó có nguy cơ nhiễm độc cao. Nhiều triệu chứng biểu hiện giống bệnh lupus ban đỏ hệ thống vì procainamide làm kích hoạt lại các chất chuyển hóa hydroxylamine và nitroso , những chất này liên kết với protein histone và gây độc cho tế bào lympho . Các chất chuyển hóa hydroxylamine và nitroso cũng có khả năng gây độc cho các tế bào tủy xương và có thể gây mất bạch cầu hạt.
Các chất chuyển hóa này được hình thành do hoạt hóa bạch cầu đa nhân . Những bạch cầu này giải phóng myeloperoxidase và hydrogen peroxide, oxy hóa amin thơm chính của procainamide để tạo thành procainamide hydroxylamine. Sự giải phóng hydrogen peroxide còn được gọi là bùng nổ hô hấp , xảy ra đối với procainamide trong bạch cầu đơn nhân nhưng không xảy ra trong tế bào lympho .
Hơn nữa, các chất chuyển hóa có thể được hình thành bởi các bạch cầu trung tính được kích hoạt . Những chất chuyển hóa này sau đó có thể liên kết với màng tế bào của chúng và gây ra sự giải phóng các tự kháng thể sẽ phản ứng với bạch cầu trung tính. Procainamide hydroxylamine có nhiều độc tính tế bào hơn bằng cách cản trở phản ứng của tế bào lympho đối với các nguyên phân của tế bào T và tế bào B . Hydroxylamine cũng có thể tạo ramethemoglobin , một loại protein có thể cản trở quá trình trao đổi oxy tiếp theo.
Người ta cũng phát hiện ra rằng thuốc chống loạn nhịp procainamide can thiệp vào máy điều hòa nhịp tim. Mức độ độc hại của procainamide dẫn đến giảm tốc độ dẫn truyền của tâm thất và tăng thời kỳ trơ của tâm thất. Điều này dẫn đến rối loạn điện thế màng nhân tạo và dẫn đến nhịp tim nhanh trên thất gây ra hỏng máy tạo nhịp tim và tử vong.
Do đó, nó kéo dài khoảng QT của điện thế hoạt động và làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh .
Procainamide có thể bắt đầu giảm bạch cầu và/hoặc mất bạch cầu hạt , đây là những rối loạn huyết học nghiêm trọng, đồng thời cũng được biết là gây rối loạn tiêu hóa và làm trầm trọng thêm những bất thường đã có từ trước trong quá trình bắt đầu và lan truyền xung động.
Tương tác của Procainamid với thuốc khác
PA (Phenytoin) là một loại thuốc chống co giật và được sử dụng để điều trị các bệnh như co giật, đau thần kinh và rối loạn lo âu. Tuy nhiên, việc sử dụng PA cần phải được thận trọng khi kết hợp với các loại thuốc khác, để tránh các tương tác không mong muốn.
Các thuốc đối giao cảm như neostigmin có thể bị giảm tác dụng khi kết hợp với PA. Ngược lại, các thuốc chống tăng huyết áp, thuốc kháng muscarin và thuốc phong bế thần kinh – cơ có thể tăng tác dụng khi kết hợp với PA.
Các thuốc chống loạn nhịp có tác dụng giống PA như quinidin, flecainamid, disopyramid, sotalol hoặc bretylium cũng không nên được phối hợp với PA.
Việc sử dụng amiodaron (uống) cùng với PA có thể làm tăng nồng độ PA trong huyết tương, do đó cần giảm liều tiêm tĩnh mạch của PA khi phối hợp hai loại thuốc này. Lidocain khi dùng phối hợp với PA cũng có thể gây ADR về thần kinh.
Các thuốc tiêu hóa như thuốc kháng acid có thể làm giảm khả dụng sinh học của PA, do đó không nên dùng đồng thời với PA. Các thuốc kháng histamin H1 như astemizol và thuốc chống sốt rét như halofantrin cũng không nên dùng đồng thời với PA vì có thể làm tăng khoảng QT và gây ra các tác dụng không mong muốn.
Thuốc kháng histamin H2 như cimetidin và ranitidin có thể làm tăng nồng độ PA trong huyết tương và gây ra độc tính của PA, đặc biệt nếu bệnh nhân là người già hoặc bị suy giảm chức năng thận. Cần thận trọng và theo dõi nồng độ PA trong máu khi sử dụng đồng thời với các thuốc kháng histamin H2 này. Famotidin được cho là không gây ra tương tác này.
Các thuốc kháng khuẩn như trimethoprim có thể làm tăng nồng độ PA trong huyết tương, do đó cần giảm liều PA khi dùng phối hợp. Các sulfamid cũng cần điều chỉnh liều khi sử dụng. Các PA có khả năng làm tăng các tác dụng phong bế thần kinh cơ của kháng sinh aminoglycosid.
Các thuốc tăng tiết cholin, chẳng hạn như neostigmin, có thể bị giảm tác dụng khi sử dụng đồng thời với PA do PA có tác dụng kháng cholin. Tương tự, các thuốc điều trị nhược cơ và glôcôm cũng có thể bị giảm tác dụng khi sử dụng.
Rượu có thể làm giảm nửa đời của PA bởi vì nó tăng phản ứng acetyl hóa của PA.
Ofloxacin có thể làm giảm mức lọc thận của PA, dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đỉnh của PA.
Acid para-aminobenzoic (PABA) có thể làm giảm mức lọc thận của N-acetylprocainamide (NAPA), một chất chuyển hóa của PA, dẫn đến tăng nồng độ và nửa đời của NAPA.
Một vài nghiên cứu về Procainamid trong Y học
So sánh ngẫu nhiên procainamide tĩnh mạch so với amiodarone tĩnh mạch trong điều trị cấp tính nhịp nhanh QRS rộng dung nạp được: nghiên cứu PROCAMIO
Mục đích: Procainamide và amiodarone tiêm tĩnh mạch là những thuốc được lựa chọn cho nhịp nhanh thất dung nạp tốt. Tuy nhiên, sự lựa chọn giữa chúng, ngay cả theo Nguyên tắc, là không rõ ràng. Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu nhãn mở ngẫu nhiên đa trung tâm để xác định tính an toàn và hiệu quả của procainamide và amiodarone tiêm tĩnh mạch trong điều trị cấp tính nhịp nhanh phức hợp QRS rộng (có thể là thất) dung nạp được.
Phương pháp và kết quả: Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận procainamide tiêm tĩnh mạch (10 mg/kg/20 phút) hoặc amiodarone (5 mg/kg/20 phút). Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ các biến cố bất lợi chính về tim được xác định trước trong vòng 40 phút sau khi bắt đầu truyền. Trong số 74 bệnh nhân được đưa vào, 62 bệnh nhân có thể được phân tích. Tiêu chí đánh giá chính xảy ra ở 3 trong số 33 (9%) bệnh nhân dùng procainamide và 12 trong số 29 (41%) bệnh nhân dùng amiodarone (tỷ lệ chênh lệch, OR = 0,1; khoảng tin cậy 95%, CI 0,03-0,6; P = 0,006). Nhịp tim nhanh chấm dứt trong vòng 40 phút ở 22 (67%) bệnh nhân dùng procainamide và 11 (38%) bệnh nhân dùng amiodarone (OR = 3,3; KTC 95% 1,2-9,3; P = 0,026). Trong 24 giờ tiếp theo, các biến cố bất lợi xảy ra ở 18% bệnh nhân dùng procainamide và 31% dùng amiodarone (OR: 0,49; KTC 95%: 0,15-1,61; P: 0,24). Trong số 49 bệnh nhân mắc bệnh tim cấu trúc,
Kết luận: Nghiên cứu này lần đầu tiên so sánh trong một thiết kế ngẫu nhiên procainamide và amiodarone tiêm tĩnh mạch để điều trị đợt cấp tính của nhịp nhanh thất (có thể) đơn hình dung nạp tốt. Liệu pháp procainamide có liên quan đến các biến cố bất lợi về tim ít nghiêm trọng hơn và tỷ lệ chấm dứt nhịp tim nhanh cao hơn trong vòng 40 phút.
Tài liệu tham khảo
- Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 09/03/2023
- Drugbank, Procainamid, truy cập ngày 09/03/2023.
- Pubchem, Procainamid, truy cập ngày 09/03/2023.
- Ortiz, M., Martín, A., Arribas, F., Coll-Vinent, B., Del Arco, C., Peinado, R., … & PROCAMIO Study Investigators. (2017). Randomized comparison of intravenous procainamide vs. intravenous amiodarone for the acute treatment of tolerated wide QRS tachycardia: the PROCAMIO study. European heart journal, 38(17), 1329-1335.