Pravastatin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pravastatin

Tên danh pháp theo IUPAC

(3R,5R)-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid

Nhóm thuốc

Thuộc nhóm điều trị rối loạn lipid máu (nhóm statin).

Mã ATC

C10A A03

C – Hệ tim mạch.

C10 – Chất hạ Lipid huyết thanh.

C10A – Chất hạ Cholesterol và Triglycerid.

C10AA – Chất ức chế HMG-CoA reductase.

C10A A01 – Pravastatin.

Phân loại nguy cơ phụ nữ mang thai:

X

Mã UNII

KXO2KT9N0G

Mã CAS

81093-37-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C23H36O7

Phân tử lượng

424.5277 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Pravastatin là dạng axit 6-alpha-hydroxy của Mevastatin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4 liên kết.

Số liên kết hydro nhận: 7 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 11 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 124 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 30 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 171,2 – 173 °C.

Điểm sôi: >600 ºC ở 760 mmHg.

Khối lượng riêng: 424.246103506 g/mol.

Độ tan: 10 mg/ml.

Độ pH:

Hằng số phân ly pKa: 4.2

Chu kì bán hủy: Thời gian bán thải của Pravastatin là 1,8 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Pravastatin liên kết với protein huyết tương rất hạn chế khoảng 43-48%.

Dạng bào chế

Dạng viên nén: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 5 – 30 °C, trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Pravastatin lần đầu tiên được phê duyệt vào năm 1991, trở thành statin thứ hai có sẵn ở Hoa Kỳ. Đây là statin đầu tiên được sử dụng dưới dạng hoạt chất chứ không phải dưới dạng tiền chất.

Thuốc này được phát triển bởi Sankyo Co. Ltd.; tuy nhiên, sản phẩm Pravastatin được phê duyệt đầu tiên được phát triển bởi Bristol Myers Squibb và được FDA đã phê duyệt vào năm 1991.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Pravastatin là một chất ức chế cụ thể men HMG-CoA reductase ở người. Sự ức chế enzym này làm giảm đáng kể quá trình sinh tổng hợp cholesterol vì hoạt động của 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase là một bước hạn chế sớm trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.

Cơ chế hoạt động ức chế tạo ra sự giảm tổng hợp cholesterol trong gan làm giảm nồng độ cholesterol trong tế bào, do đó đã được quan sát thấy làm tăng số lượng các thụ thể LDL trên bề mặt tế bào và tăng cường chuyển hóa LDL qua trung gian thụ thể và sự thanh thải.

Mặt khác, Tác dụng của Pravastatin trên HMG-CoA reductase tạo ra sự gia tăng biểu hiện của các thụ thể LDL ở gan, làm giảm nồng độ cholesterol LDL trong huyết tương; ức chế sản xuất LDL sẽ ức chế tổng hợp VLDL ở gan vì LDL là tiền chất của các phân tử này.

Trong các thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực với cholesterol toàn phần cao, Pravastatin làm giảm mức cholesterol toàn phần xuống 18%, giảm LDL 27%, giảm triglycerid 6% và tăng lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) bằng 4%. Đồng thời, đã có báo cáo về việc giảm 24% nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành.

Ngoài ra, Pravastatin còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch khi dùng chung với Cholestyramine. Vài nghiên cứu đã chứng tỏ Pravastatin làm chậm quá trình tiến triển và làm thoái lui xơ vữa động mạch vành hoặc động mạch cảnh.

Cơ chế tác dụng hiện nay chưa được phát hiện đầy đủ, nhưng tác dụng này có thể độc lập đối với tác dụng điều hòa lipid huyết.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Pravastatin được chỉ định để phòng ngừa chủ yếu các biến cố mạch vành ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu. Việc sử dụng Pravastatin giúp giảm nguy cơ mắc phải các biến cố tim mạch tiên phát.

Ngoài ra, Pravastatin cũng được sử dụng như một chất dự phòng tim mạch thứ phát. Chỉ định này bao gồm giảm nguy cơ tử vong toàn phần bằng cách giảm tử vong do bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim, trải qua các thủ thuật tái thông mạch máu cơ tim, đột quỵ và cơn đột quỵ/ cơn thiếu máu não thoáng qua cũng như làm chậm sự tiến triển của xơ vữa động mạch vành.

Pravastatin là liệu pháp bổ trợ cho chế độ ăn kiêng, thường được sử dụng trong:

– Bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát và rối loạn lipid máu hỗn hợp bao gồm tăng lipid máu loại IIa và IIb.

– Bệnh nhân tăng triglycerid huyết thanh bao gồm cả tăng lipid máu loại IV.

– Bệnh nhân tăng cholesterol máu do di truyền có cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) cao hơn 190 mg/dl sau khi thay đổi chế độ ăn uống hoặc mức LDL cao hơn 160 mg/dl và tiền sử gia đình mắc bệnh tim mạch sớm hoặc ít nhất hai các yếu tố nguy cơ tim mạch.

Ở những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn kiêng, Pravastatin được sử dụng để điều trị những bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa protein máu nguyên phát (tăng lipid máu loại III).

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Pravastatin hấp thu nhanh và chuyển hóa mạnh bước đầu ở gan. Sinh khả dụng tuyệt đối của Pravastatin thấp (17 %). Thức ăn làm thay đổi mức sinh khả dụng toàn thân của Pravastatin sau khi uống. Thức ăn làm giảm tốc độ hay mức độ hấp thu, nhưng do giảm ít nên không làm thay đổi tầm quan trọng về lâm sàng của tác dụng điều hòa lipid huyết.

Nồng độ thuốc trong huyết tương có thể liên quan đến nhịp ngày đêm: Uống Pravastatin vào buổi chiều tối có thể làm nồng độ đỉnh thuốc trong huyết tương và vùng dưới đường cong có nồng độ – thời gian (AUC) giảm 30 – 60%. Mặc dù sinh khả dụng giảm, tác dụng điều hòa lipid huyết của Pravastatin uống lúc buổi chiều tối không thay đổi và có thể sẽ hơi cao hơn so với uống vào buổi sáng.

Sau khi uống Pravastatin dạng giải phóng nhanh, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được khoảng từ 1 – 5 giờ. Pravastatin thường cho kết quả điều trị rõ trong vòng 1 – 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị, và làm thay đổi tối đa nồng độ apolipoprotein và lipoprotein trong vòng 4 – 6 tuần.

Đối với người cao tuổi (>65 tuổi), nồng độ trong huyết tương có thể cao hơn so với người trẻ tuổi nhưng vẫn không làm thay đổi tác dụng điều hòa lipid huyết.

Đối với người suy thận nhẹ (hệ số thanh thải creatinin 61 – 90 ml/phút): Dược động học của statin không thay đổi nhiều.

Đối với người suy gan, Pravastatin có thể tích lũy trong huyết tương.

Phân bố

Pravastatin được phân bố chủ yếu vào gan, vào các mô ngoài gan (lách, thận, tuyến thượng thận).

Pravastatin liên kết 50% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.

Pravastatin có thể qua nhau thai và phân bố vào sữa mẹ. Và không phân bố vào hệ thần kinh trung ương.

Chuyển hóa

Pravastatin chuyển hóa mạnh ở gan. Pravastatin chuyển hóa qua enzym và không do enzym, độc lập đối với hệ enzym CYP. Các chất chuyển hóa chính của Pravastatin không có hoạt tính.

Đào thải

Pravastatin có nửa đời thải trừ trong huyết tương ngắn (0,5 – 3 giờ). Tuy vậy, không có mối tương quan giữa thông số dược động học với thời gian tác dụng điều trị (ít nhất 24 giờ). Chưa phát hiện những dấu hiệu nào chứng tỏ thuốc tích lũy trong cơ thể khi dùng liều lặp lại nhiều lần. Statin được đào thải qua nước tiểu (2 – 20 % liều) và phân (60 – 90 % liều).

Độc tính ở người

Trong các nghiên cứu về chất gây ung thư, sử dụng Pravastatin liều cao đã được báo cáo làm tăng tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan ở nam giới và ung thư biểu mô phổi ở nữ giới. Không có bằng chứng liên quan đến việc sử dụng Pravastatin với khả năng gây đột biến trong các thử nghiệm khác nhau không tạo ra tác dụng đối với khả năng sinh sản hoặc khả năng sinh sản.

Điều trị Pravastatin có liên quan đến tăng aminotransferase huyết thanh nhẹ, không triệu chứng và thường thoáng qua. Trong các phân tích tóm tắt của các nghiên cứu quy mô lớn với theo dõi tiền cứu, ALT tăng trên mức bình thường xảy ra ở 3% đến 7% bệnh nhân; nhưng mức trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) xảy ra ở ít hơn 1,2% ở cả Pravastatin – cũng như ở những đối tượng được điều trị bằng giả dược.

Hầu hết các mức tăng này là tự giới hạn và không cần điều chỉnh liều lượng. Pravastatin hiếm khi liên quan đến tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng với các triệu chứng hoặc vàng da với tỷ lệ ước tính là 1 trên 100.000 người dùng hoặc ít hơn.

Trong các trường hợp báo cáo, thời gian chờ thay đổi từ 2 đến 9 tháng và kiểu tăng men huyết thanh từ tế bào gan đến ứ mật. Quá trình khôi phục hoàn tất trong vòng vài tháng. Phát ban, sốt và tăng bạch cầu ái toan không phổ biến như là tự kháng thể, nhưng một số trường hợp đã được báo cáo và hội chứng lâm sàng đầy đủ chưa được xác định rõ. Pravastatin dường như ít gây ra tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng hơn Atorvastatin, Simvastatin và Rosuvastatin.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 157 loại thuốc được biết là có tương tác với Pravastatin, được phân loại là 15 tương tác chính, 138 tương tác trung bình và 4 tương tác nhỏ.

Axit fenofibric	Sử dụng Axit fenofibric cùng với Pravastatin có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan và một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng được gọi là tiêu cơ vân liên quan đến sự phân hủy mô cơ xương.
Axit bempedoic	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng đáng kể nồng độ Pravastatin trong máu.
Colchicine	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng nguy cơ mắc một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong, ảnh hưởng đến cơ và thận.
Gemfibrozil	Sử dụng Gemfibrozil cùng với Pravastatin có thể làm tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ.
Lomitapide	Lomitapide có thể gây ra các vấn đề về gan và sử dụng cùng Pravastatin có thể làm tăng nguy cơ đó.
Mibefradil	Không dùng Mibefradil với Pravastatin và bất kỳ loại thuốc nào khác.
Pexidartinib	Pexidartinib có thể gây tổn thương gan và sử dụng cùng Pravastatin có thể làm tăng nguy cơ.
Teriflunomide	Teriflunomide có thể gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan như Pravastatin có thể làm tăng nguy cơ đó.
Vincristine	Sử dụng Pravastatin cùng với Vincristine có thể làm tăng nguy cơ tổn thương dây thần kinh.
Zafirlukast	Sử dụng Pravastatin cùng với Zafirlukast có thể làm tăng nguy cơ tổn thương dây thần kinh, đây là tác dụng phụ tiềm ẩn của cả hai loại thuốc.

Một vài nghiên cứu của Pravastatin trong Y học

Ảnh hưởng của Pravastatin đối với hàm lượng axit béo trong màng hồng cầu ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính

Cơ sở: Điều trị bằng statin đã làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính (CKD). Mức độ axit oleic của màng tế bào biểu bì cao hơn ở những bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính. Nghiên cứu này nhằm đánh giá ảnh hưởng của Pravastatin đối với hàm lượng axit béo trong màng hồng cầu (FA) ở bệnh nhân CKD.

Phương pháp: 62 bệnh nhân được nghiên cứu từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 3 năm 2019 (NCT02992548). Pravastatin ban đầu được dùng với liều 20 mg trong 24 tuần.

Liều Pravastatin được tăng lên 40 mg sau 12 tuần nếu cần kiểm soát rối loạn lipid máu. Kết cục chính là sự thay đổi FA màng hồng cầu, bao gồm cả axit oleic, sau khi điều trị Pravastatin trong 24 tuần.

Kết quả: 45 bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu này và không có tác dụng phụ nào liên quan đến Pravastatin. So với ban đầu, mức cholesterol toàn phần và cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp đã giảm đáng kể sau khi điều trị Pravastatin.

So với ban đầu, mức FA bão hòa, axit oleic và axit arachidonic đã tăng lên đáng kể và mức FA không bão hòa đa và axit linoleic (LA) đã giảm đáng kể sau khi điều trị Pravastatin. Cũng có sự giảm axit eicosapentaenoic sau khi điều trị Pravastatin ở bệnh nhân CKD với mức lọc cầu thận ước tính <60 mL/phút/1.73 m2.

Kết luận: Sử dụng Pravastatin ở bệnh nhân CKD dẫn đến giảm FA được biết là có tác dụng bảo vệ khỏi nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Bổ sung Omega-3 FA hoặc LA có thể cần thiết để phục hồi những thay đổi trong hàm lượng FA của màng hồng cầu khi Pravastatin được sử dụng để điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân CKD.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. 2. Drugs.com, Interactions checker, Pravastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
3. 3. Go.drugbank, Drugs, Pravastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
4. 4. Lee, S. M., Son, Y. K., Kim, S. E., Kim, Y. H., Park, Y., & An, W. S. (2021). Effect of pravastatin on erythrocyte membrane fatty acid contents in patients with chronic kidney disease. Kidney Research and Clinical Practice, 40(3), 392.
5. 5. Pubchem, Pravastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
6. 6. Pubmed, Pravastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.