Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pramipexole

Tên danh pháp theo IUPAC

(6S)-6-N-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine

Nhóm thuốc

Thuốc chống bệnh Parkinson

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N04 – Thuốc chống bệnh Parkinson

N04B – Thuốc tác động lên hệ dopaminergic

N04BC – Chất chủ vận Dopamin

N04BC05 – Pramipexole

Mã UNII

83619PEU5T

Mã CAS

104632-26-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H17N3S

Phân tử lượng

211,33 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt cực tôpô: 79,2

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc Pramipexole 0.25 mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

• Thông qua việc kích thích các thụ thể dopamine, pramipexole được cho là làm giảm các triệu chứng của bệnh Parkinson. Các triệu chứng vận động của bệnh Parkinson xảy ra một phần do giảm dopamine ở vùng chất đen của não. Dopamine là chất dẫn truyền thần kinh thiết yếu có tác dụng chính đối với chuyển động vận động ở người.Pramipexole có khả năng khôi phục sự cân bằng của hệ thống dopaminergic, kiểm soát các triệu chứng của tình trạng này. Hội chứng chân không yên được cho là xảy ra một phần do rối loạn chức năng của hệ thống dopaminergic, dẫn đến các triệu chứng khó chịu ở chi dưới. Ngoài các tác dụng nêu trên, các nghiên cứu trên động vật chứng minh rằng pramipexole ngăn chặntổng hợp, giải phóng và luân chuyển dopamine. Ngoài ra, loại thuốc này có tác dụng bảo vệ thần kinh khỏi sự thoái hóa tế bào thần kinh dopamin sau thiếu máu cục bộ hoặc nhiễm độc thần kinh methamphetamine.
• Pramipexole là chất chủ vận dopaminergic chọn lọc có tác dụng chủ vận nhẹ ở các thụ thể khác. Theo hằng số phân ly (Km tính bằng nmol/L), giá trị càng thấp thì ái lực của thuốc với thụ thể càng cao. Pramipexole ghi nhận giá trị Km thấp nhất với thụ thể dopaminergic D3 và giá trị cao hơn một chút đối với thụ thể D2. Do đó, pramipexole có tính đặc hiệu cao với thụ thể D3 và D2, có ái lực với D3 cao hơn khoảng 8 lần so với D2. Ái lực với thụ thể D1 là không đáng kể, thấp hơn khoảng 200000 lần so với D3. Ngoài hoạt tính dopaminergic, pramipexole còn có ái lực nhỏ với một số thụ thể serotonergic và adrenergic.
• Hiệu quả của Pramipexole trong điều trị PD là do tính chọn lọc D3 của nó. Nó liên kết với các chất tự động thụ thể dopamine tiền synap gây ra phản hồi tiêu cực về quá trình tổng hợp dopamine nội sinh. Quá trình này dẫn đến giảm căng thẳng oxy hóa, giúp giảm thiểu thiệt hại cho các con đường đen
• Mặc dù sinh lý bệnh chính xác của RLS vẫn chưa được khám phá, nhưng các nghiên cứu cho thấy rõ ràng có sự liên quan đến dopaminergic. Không giống như bệnh PD, nơi các đường dẫn truyền đen thể vân bị ảnh hưởng, một tập hợp tế bào thần kinh ở não giữa dường như là mục tiêu trong RLS. Những tế bào thần kinh này chiếu vào sừng sau của tủy sống, điều chỉnh cảm giác đau. Pramipexole, được dùng cho bệnh nhân RLS, phục hồi sự dẫn truyền thần kinh tối ưu theo những con đường này.
• Pramipexole có tác dụng chống trầm cảm ở bệnh nhân PD và các trường hợp rối loạn trầm cảm nặng. Các nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân như vậy có sự điều hòa giảm các thụ thể dopaminergic, làm tăng xu hướng tự tử của họ. Pramipexole đóng vai trò trong việc điều hòa lại các thụ thể này và tăng cường hoạt động của chúng trong hệ thống mesolimbic, một vùng não chịu trách nhiệm điều chỉnh tâm trạng.

Dược động học

Hấp thu

Pramipexole dược thư được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 2 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu pramipexole nhưng thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) bị chậm lại khoảng một giờ khi dùng thuốc trong bữa ăn. Sinh khả dụng tuyệt đối của pramipexole là hơn 90%, cho thấy thuốc được hấp thu tốt và chuyển hóa lần đầu qua gan thấp.

Chuyển hóa

Pramipexole thuốc biệt dược được chuyển hóa ở mức độ không đáng kể (dưới 10%). Do đó, không có chất chuyển hóa có hoạt tính cụ thể nào được xác định trong nước tiểu hoặc huyết tương người.

Phân bố

Pramipexole được phân bố rộng rãi và có thể tích phân bố khoảng 500 L. Khoảng 15% pramipexole liên kết với protein huyết tương.

Thải trừ

Pramipexole được thải trừ chủ yếu qua thận, với 90% liều pramipexole được tìm thấy trong nước tiểu, hầu hết dưới dạng thuốc không đổi. Độ thanh thải thận của pramipexole khoảng 400 mL/phút, cao hơn khoảng ba lần so với tốc độ lọc cầu thận. Một nghiên cứu chéo so sánh các hồ sơ cho thấy độ thanh thải của pramipexole có thể giảm khoảng 30% ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson so với những người tình nguyện lớn tuổi khỏe mạnh. Sự khác biệt này là do chức năng thận giảm ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson, có thể liên quan đến tình trạng sức khỏe tổng thể kém hơn của họ. Do nồng độ trong huyết tương có sự khác biệt cao trong cùng một đối tượng ở cùng một liều lượng, việc theo dõi pramipexole trong huyết tương có thể hữu ích

Ứng dụng trong y học

• Thuốc Pramipexole điều trị bệnh gì? Thuốc chủ vận Dopaminergic đã được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson. Chúng có thể được phân loại thành các loại thuốc có nguồn gốc từ nấm cựa gà và không có nguồn gốc từ nấm cựa gà. Trọng tâm của tổng quan này là pramipexole, một chất chủ vận dopaminergic không có nguồn gốc từ cựa gà được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh Parkinson (PD) và hội chứng chân không yên (RLS). FDA đã phê duyệt pramipexole để điều trị bệnh PD vào năm 1997 dưới dạng đơn trị liệu hoặc thuốc bổ sung cho các thuốc hàng đầu khác. Những bệnh nhân trẻ tuổi dễ bị dao động vận động hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa-carbidopa, thuốc hiệu quả nhất trong điều trị PD. Do đó, điều trị bằng pramipexole nên bắt đầu dưới dạng đơn trị liệu ở những bệnh nhân trẻ mắc bệnh PD. Mặt khác, bệnh nhân cao tuổi dễ bị tác dụng phụ của pramipexole hơn – chỉ nên sử dụng khi có biến động về vận động khi điều trị bằng levodopa-carbidopa. Sử dụng pramipexole có thể cho phép giảm liều levodopa-carbidopa.
• Hai năm sau, thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đầu tiên được tiến hành trên pramipexole để khám phá hiệu quả của nó trong điều trị RLS. Sau nhiều nghiên cứu, FDA đã phê duyệt pramipexole để điều trị RLS vào năm 2006, ngay sau khi phê duyệt ropinirole vào năm 2005.
• Ngoài các chỉ định được FDA chấp thuận, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng pramipexole điều trị trầm cảm. Ngoài ra, một nghiên cứu còn mang lại kết quả đầy hứa hẹn về hiệu quả của pramipexole trong điều trị run vô căn.Tuy nhiên, tất cả các nghiên cứu, mặc dù đầy hứa hẹn, đều cho rằng cần có những thử nghiệm tiếp theo để chứng minh hiệu quả của pramipexole trong các tình trạng trên.
• Vai trò của Pramipexole cũng đã được phát hiện ở những bệnh nhân điều trị lâu dài bằng morphin. Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng nó có thể làm giảm khả năng dung nạp morphin một cách hiệu quả và rút ngắn thời gian của các triệu chứng cai nghiện. Kết quả này đưa đến kết luận rằng pramipexole có thể phục hồi tác dụng giảm đau của morphin ở bệnh nhân sau khi họ cai thuốc.

Tác dụng phụ

Các phản ứng phụ thường gặp nhất (tỷ lệ mắc >5% và lớn hơn giả dược)

• Bệnh nhân RLS: Buồn nôn, buồn ngủ, mệt mỏi và đau đầu.
• PD sớm không có levodopa: Buồn nôn, chóng mặt, táo bón, suy nhược, ảo giác, buồn ngủ và lên cơn buồn ngủ
• PD tiến triển với levodopa: Chấn thương do tai nạn, giấc mơ bất thường, lú lẫn, táo bón, suy nhược, buồn ngủ, loạn trương lực cơ, dáng đi bất thường, tăng trương lực, khô miệng, mất trí nhớ, hạ huyết áp thế đứng, rối loạn vận động, triệu chứng ngoại tháp và ảo giác
• Tác dụng phụ của pramipexole là do kích thích hệ dopaminergic ngoại biên và trung ương. Tác dụng phụ nghiêm trọng là buồn ngủ đột ngột, dẫn đến tai nạn giao thông đường bộ. Do đó, các nhà sản xuất đã đưa ra cảnh báo liên quan đến việc sử dụng pramipexole ở những bệnh nhân lái xe hoặc các hoạt động đòi hỏi sự cảnh giác. Các hành vi cưỡng chế như đánh bạc và rối loạn kiểm soát xung lực như cờ bạc, mua sắm quá mức và cuồng dâm được biết đến là những tác dụng phụ nghiêm trọng khi điều trị bằng pramipexole

Độc tính ở người

• Theo ghi nhãn sản phẩm, không có thuốc giải độc nào được biết đến khi dùng quá liều chất chủ vận dopamine. Nếu có dấu hiệu kích thích thần kinh trung ương, có thể chỉ định thuốc an thần kinh; hiệu quả của những thuốc này trong việc đảo ngược tác dụng quá liều chưa được đánh giá. Quản lý quá liều có thể yêu cầu các biện pháp hỗ trợ và rửa dạ dày, truyền dịch và theo dõi điện tâm đồ.
• Một báo cáo trường hợp đã được công bố trong tài liệu mô tả nỗ lực tự tử bằng nhiều loại thuốc khác nhau. Tuy nhiên, biểu hiện quá liều gợi ý nhiều hơn đến ngộ độc pramipexole so với các thuốc khác. Một người đàn ông 59 tuổi được đưa đến bệnh viện 5 giờ sau khi uống 3 mg pramipexole, 2250 mg venlafaxine SR và 360 mg mirtazapine. Sức sống của anh ấy ổn định, và kiểm tra thần kinh, bao gồm cả trương lực cơ và sức mạnh, đều bình thường. Anh ta bị kích động nhẹ và bị ảo giác thị giác. Chín giờ sau, anh ta bị chứng rung giật cơ nghiêm trọng đến mức sợ té khỏi giường. Anh ta liên tục kể về những con nhện bò trong phòng và một người đàn ông ngoài hành tinh ngồi trên ghế cạnh anh ta. Anh ta bị bí tiểu ở một mức độ nào đó, bồn chồn và cảnh giác cao độ, và không thể cử động do chóng mặt về tư thế. Kết quả xét nghiệm máu định kỳ của anh ấy là bình thường, với mức độ tăng nhẹ của lactate. Nồng độ pramipexole trong huyết thanh tăng đáng kể ở mức 34,2 ng/ml, gấp khoảng 5 lần giới hạn trên của khoảng điều trị. Nó giảm dần và bệnh nhân được xuất viện sau khi các triệu chứng giảm bớt.
• Sự kết hợp của các triệu chứng trên gợi ý nhiều đến ngộ độc pramipexole. Bệnh nhân không đáp ứng Tiêu chí Độc tính Hunter Serotonin, loại trừ độc tính venlafaxine. Hơn nữa, quá liều mirtazapine được biết là có thể gây buồn ngủ. Bệnh nhân không nhận được thuốc giải độc đặc hiệu. Chỉ có 5 mg diazepam được dùng để kiểm soát sự kích động của anh ấy.

Liều dùng

• Pramipexole được dùng bằng đường uống và có sẵn ở dạng viên nén. Ngay sau khi được phê duyệt để điều trị PD, dạng viên nén giải phóng tức thời (IR) đã có sẵn với các liều 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg và 1,5 mg. Vào năm 2010, pramipexole đã có sẵn ở dạng phóng thích kéo dài (ER) với liều lớn hơn 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 2,25 mg, 3 mg, 3,75 mg và 4,5 mg, cho phép dùng liều đơn hàng ngày đơn giản. Cả IR và ER đều có cơ chế hoạt động và hiệu quả giống hệt nhau. Ví dụ, 4,5 mg ER dùng một lần mỗi ngày tương đương về mặt lâm sàng với 1,5 mg IR dùng ba lần mỗi ngày.
• Trong bệnh PD, pramipexole được khởi đầu ở liều 0,125 mg ba lần mỗi ngày và tăng dần mỗi tuần đến liều tối đa 1,5 mg ba lần mỗi ngày, tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng. Việc chuẩn độ chậm này nhằm giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc. Ở những bệnh nhân suy thận, pramipexole phải được điều chỉnh theo mức độ vì thuốc được đào thải gần như hoàn toàn dưới dạng không đổi qua thận.
• Pramipexole được dùng một liều duy nhất 2 đến 3 giờ trước khi đi ngủ để điều trị RLS. Có thể tăng liều sau mỗi 4 đến 7 ngày để đạt được hiệu quả giảm triệu chứng tối đa. Thông thường, hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng khi dùng liều từ 0,125 mg đến 0,75 mg. Do đó, viên IR thích hợp nhất trong RLS, với liều lượng nhỏ cần thiết để giảm bớt các triệu chứng.
• Suy thận: Thời gian bán hủy từ 8 đến 12 giờ ở người có chức năng thận bình thường tăng lên 36 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận từ trung bình đến nặng.
• Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCL) từ 35 đến 59 ml/phút, liều ban đầu nên là 0,125 mg hai lần mỗi ngày và tăng dần trong thời gian dài hơn hai tuần so với một tuần ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
• Đối với bệnh nhân suy thận nặng (CrCL 15-34 ml/phút), liều khởi đầu nên là 0,125 một lần mỗi ngày.
• Suy gan: Không nên điều chỉnh liều trong trường hợp suy gan vì pramipexole chuyển hóa ở gan rất ít.
• Những cân nhắc khi mang thai: Các nghiên cứu được thực hiện trên chuột cho thấy pramipexole có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi ở liều cao hơn. Bằng chứng về khả năng gây quái thai vẫn chưa đầy đủ. Do đó, lời khuyên là tránh dùng pramipexole trong thai kỳ. Theo ghi nhãn sản phẩm, không có dữ liệu đầy đủ về nguy cơ phát triển liên quan đến việc sử dụng viên pramipexole dihydrochloride ở phụ nữ mang thai.
• Những cân nhắc khi cho con bú sữa mẹ: Theo tờ hướng dẫn sử dụng, việc đánh giá trong quá trình cho con bú và điều trị nên xem xét nguy cơ so với lợi ích đối với trẻ sơ sinh và lợi ích của việc điều trị đối với người mẹ. Là một chất chủ vận dopaminergic, nó chống chỉ định ở các bà mẹ đang cho con bú vì nó ức chế tiết sữa. Nó tập trung trong sữa nhiều hơn khoảng sáu lần so với trong huyết tương và do đó nguy cơ lây truyền sang trẻ bú sẽ tăng lên. Pramipexole cản trở sự tiết prolactin ở người và điều đó có thể ức chế sự tiết sữa.

Chống chỉ định

Không có chống chỉ định tuyệt đối được liệt kê trong nhãn sản phẩm. Tuy nhiên, những cảnh báo và biện pháp phòng ngừa quan trọng như sau.

• Ngủ thiếp đi trong các hoạt động sinh hoạt hàng ngày: Giấc ngủ có thể xảy ra đột ngột mà không báo trước; khuyên bệnh nhân báo cáo các triệu chứng.
• Hạ huyết áp thế đứng có triệu chứng: Theo dõi khi tăng liều.
• Kiểm soát xung lực/hành vi cưỡng chế: Bệnh nhân có thể có các hành vi cưỡng chế như cờ bạc, mua sắm quá mức và cuồng dâm.
• Ảo giác và hành vi giống loạn thần: Có thể xảy ra; nguy cơ tăng theo độ tuổi.
• Rối loạn vận động: Có thể do viên pramipexole dihydrochloride gây ra hoặc làm trầm trọng thêm.
• Biến dạng tư thế: Cân nhắc giảm liều hoặc ngừng dùng viên pramipexole dihydrochloride nếu xảy ra biến dạng tư thế.
• Cảnh báo đặc biệt Hội chứng cai thuốc chủ vận dopamine (DAWS): DAWS có thể xảy ra sau khi giảm hoặc ngừng sử dụng thuốc chủ vận dopamine và bao gồm các triệu chứng như cơn hoảng loạn, mất ngủ, khó chịu, lo lắng và trầm cảm

Lưu ý khi sử dụng

• Nồng độ điều trị trong huyết tương của pramipexole là khoảng 0,2 đến 7 ng/ml. Theo một nghiên cứu, hầu hết bệnh nhân PD thuyên giảm đều có nồng độ trong huyết tương là 2,47 +/- 3,27 ng/mL. Các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi thận trọng nồng độ này ở bệnh nhân suy thận để ngăn ngừa ngộ độc pramipexole. Thời gian bán hủy từ 8 đến 12 giờ ở người có chức năng thận bình thường tăng lên 36 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận từ trung bình đến nặng.

Nghiên cứu về Pramipexol

Sử dụng lâu dài pramipexole trong điều trị hội chứng chân rung

Nghiên cứu được tiến hành trên 50 bệnh nhân được kê đơn pramipexole lần đầu từ năm 1998 đến năm 2002. Mục tiêu là xác định thời gian điều trị, hiệu quả lâu dài, sự tăng các tác dụng phụ. Kết quả cho thấy Pramipexole được báo cáo là có hiệu quả hoàn toàn ở 40% có hiệu quả một phần ở 58% và không hiệu quả ở 2% trong số các bệnh nhân. Hiệu quả của pramipexole giảm dần theo thời gian khi tăng liều và phối hợp thêm các thuốc khác. Nghiên cứu nhấn mạnh sự cần thiết phải nghiên cứu sâu hơn về các phương pháp điều trị không chứa dopaminergic thay thế cho RLS.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia,Pramipexole, pubchem. Truy cập ngày 16/09/2023
2. Raman Singh; Mayur Parmar. Pramipexole,pubmed.com. Truy cập ngày 16/09/2023
3. Michael H Silber, Long-term use of pramipexole in the management of restless legs syndrome ,pubmed.com. Truy cập ngày 16/09/2023