Đặc điểm của Ponatinib

Ponatinib là thuốc gì?

Ponatinib là một hoạt chất ức chế tyrosine kinase Bcr-Abl. Nó đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận dùng để chữa trị bệnh bạch cầu tủy mãn tính vào ngày 14 tháng 12 năm 2012.

Công thức hóa học/phân tử

C₂₉H₂₇F₃N₆O.

Danh pháp quốc tế (IUPAC name)

3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide.

Tính chất vật lý

Trọng lượng phân tử: 532.6 g/mol.

Hằng số phân ly pKa: 2,77.

Độ ổn định: Ponatinib giữ được sự ổn định nếu như bảo quản đúng chỉ dẫn, tránh xa chất gây oxy hóa.

Phân hủy: Quá trình phân hủy Ponatinib có thể sản sinh ra các loại khí độc hại như Carbon Monoxide, Nitơ Oxide và Carbon Dioxide.

Dạng bào chế

Viên nén: Chứa Ponatinib hàm lượng 15mg, 45mg,…

Ponatinib có tác dụng gì?

Cơ chế tác dụng

Ponatinib là thuốc dùng dưới sự kê đơn của bác sĩ, chuyên dùng để chữa trị ung thư máu hiếm gồm bệnh bạch cầu tủy mạn tính và bệnh bạch cầu lymphoblastic Ph+.

Cơ chế cụ thể: Thuốc Ponatinib là một hoạt chất ức chế kinase đa mục tiêu. Trong đó mục tiêu tác động chính của Ponatinib là protein tyrosine kinase Bcr-Abl (protein có nhiệm vị thúc đẩy sự phát triển và hoạt động của bệnh bạch cầu tủy mạn tính). Khi dùng Ponatinib, thuốc này sẽ ức chế tyrosine kinase, sau đó ngăn chặn các protein thúc đẩy tế bào ung thư phát triển.

Protein tyrosine kinase Bcr-Abl có nguồn gốc từ sự kết hợp của Abl và Bcr, hiện nay đang được gọi là nhiễm sắc thể Philadelphia. Thuốc Ponatinib đặc biệt có hiệu quả trong chữa trị bệnh bạch cầu tủy mạn tính đã kháng thuốc. Nguyên nhân chính là do thuốc này ức chế tyrosine kinase Abl và kinase đột biến T315l.

Theo đánh giá, thể đột biến T315l có khả năng kháng thuốc vì nó ngăn chặn các chất ức chế Bcr-Abl gắn lên kinase Abl.

Ngoài ra, những mục tiêu khác mà Ponatinib nhắm đến như thụ thể EPH, SRC, họ kinase PDGFR, VEGFR và FGFR.

Dược động học

Hấp thu:

• Hiện nay vẫn chưa rõ giá trị sinh khả dụng tuyệt đối của Ponatinib trên người. Giá trị Cmax của Ponatinib đã được ghi nhận sau khoảng 6 giờ uống thuốc.
• Thức ăn không gây ảnh hưởng hấp thu của cơ thể với Ponatinib.
• Khi sử dụng 1 liều 45mg Ponatinib trên người bị ung thư, các giá trị dược động học được báo cáo lại gồm Cmax = 73ng/ml; AUC = 1253 ng.giờ/ml.

Phân bố:

• Sau khi cho người bệnh dùng 45mg Ponatinib/ngày, dùng trong 28 ngày, Vd ổn định đạt 1223 lít.
• Trong ống nghiệm, có khoảng 99% liều Ponatinib gắn vào protein huyết tương.

Chuyển hóa: Có ít nhất 64% liều thuốc Ponatinib tham gia vào phản ứng chuyển hóa pha I và II. Trong đó CYP3A4 là tác nhân xúc tác chuyển hóa pha 1, ngoài ra còn có sự xúc tác của CYP2C8, CYP3A5 và CYP2D6. Ponatinib trải qua quá trình thủy phân bởi amidase hoặc esterase.

Thải trừ: Sau khi dùng 45mg thuốc Ponatinib/ngày, trong vòng 28 ngày ở người bệnh ung thư, thời gian bán hủy cuối cùng được báo cáo là 24 tiếng (dao động khoảng 12 tới 66 giờ).

Độc tính

Những phản ứng bất lợi do thuốc Ponatinib gồm có mệt mỏi, đau bụng, buồn ói, huyết áp cao, đau khớp, da khô, nổi ban, mệt mỏi, ói mửa và táo bón.

Ngoài ra, những phản ứng có hại có liên quan tới huyết học như giảm bạch cầu và tiểu cầu, thiếu máu.

Ứng dụng trong y học của Ponatinib

Ponatinib hiện đang được chỉ định cho những người mắc bệnh bạch cầu tủy mạn tính (CML) trong trường hợp:

• Đã kháng hoặc không dung nạp với các liệu pháp điều trị bằng Nilotinib và Dasatinib.
• Không dùng được Imatinib hoặc đang mắc phải đột biến T315l.

Ngoài ra, Ponatinib còn được sử dụng cho các trường hợp bị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính có nhiễm sắc thể Philadelphia + (Ph).

Nghiên cứu trong y học về Ponatinib

Nghiên cứu so sánh hiệu quả của Ponatinib với Imatinib trong điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính có Ph+ đã được Elias Jabbour và các cộng sự tiến hành.

Mục tiêu: So sánh hiệu quả của Ponatinib với Imatinib trên người lớn mới được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính có Ph+.

Thiết kế: Người bệnh được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm dùng 30mg/ngày thuốc Ponatinib và 600mg/ngày Imatinib với cường độ hóa trị liệu giảm. Sau đó sử dụng đơn trị liệu với Ponatinib hoặc Imatinib sau chu kỳ 20 của thử nghiệm. Liều thuốc Ponatinib được giảm còn 15mg khi bệnh nhân có sự thuyên giảm.

Kết quả: Trong 245 người bệnh tham gia thử nghiệm, tỷ lệ thuyên giảm ở nhớm dùng Ponatinib cao hơn đáng kể so với nhóm được cho dùng Imatinib. Các phản ứng phụ tương đương giữa 2 nhóm. Biến cố về tắc nghẽn động mạch xảy ra ít và tương đương ở cả 2 nhóm.

Kết luận: Ponatinib cho tỷ lệ thuyên giả cao hơn khi sử dụng Imatinib. Hồ sơ về độ an toàn của Ponatinib tương đương với Imatinib.

Tài liệu tham khảo

1. Chuyên gia của Pubchem (2024), Ponatinib, Pubchem. Truy cập ngày 24/12/2024.
2. Fulvio Massaro, Matteo Molica và Massimo Breccia (2018), Ponatinib: A Review of Efficacy and Safety, Pubmed. Truy cập ngày 24/12/2024.
3. Elias Jabbour, Hagop M Kantarjian, Ibrahim Aldoss, Pau Montesinos, Jessica T Leonard, David Gómez-Almaguer, Maria R Baer, Carlo Gambacorti-Passerini, James McCloskey, Yosuke Minami, Cristina Papayannidis, Vanderson Rocha, Philippe Rousselot, Pankit Vachhani, Eunice S Wang, Bingxia Wang, Meliessa Hennessy, Alexander Vorog, Niti Patel, Tammie Yeh và Jose-Maria Ribera (2024), Ponatinib vs Imatinib in Frontline Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial, Pubmed. Truy cập ngày 24/12/2024.