Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pomalidomide

Tên danh pháp theo IUPAC

4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế miễn dịch

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L04 – Thuốc ức chế miễn dịch

L04A – Thuốc ức chế miễn dịch

L04AX – Thuốc ức chế miễn dịch khác

L04AX06 – Thuốc Pomalidomide

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

X

Mã UNII

D2UX06XLB5

Mã CAS

19171-19-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C13H11N3O4

Phân tử lượng

273,24 g/mol

Cấu trúc phân tử

Pomalidomide là một chất tương tự Thalidomide. Nó là một amin thơm được thay thế bằng thalidomide ở vị trí 4 trên hệ thống vòng isoindole bằng một nhóm amino. Pomalidomide là một dicarboximide, cấu trúc của isoindole, piperidone và một amin thơm.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 110Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Các tính chất đặc trưng

Màu sắc: Bột màu vàng đặc

Độ tan: Giới hạn ở độ hòa tan thấp trong dung môi hữu cơ. độ hòa tan thấp trong tất cả các dung dịch có pH khác nhau (khoảng 0,01 mg/mL)

Dạng bào chế

Viên nang 1mg, 2mg, 3mg, 4mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Ổn định trong điều kiện bảo quản được khuyến nghị

Nguồn gốc

Vào những năm 1950, thuốc thalidomide , được dùng như thuốc an thần cho phụ nữ mang thai, đã dẫn đến sự ra đời của hàng nghìn trẻ em mắc nhiều dị tật. Mặc dù thalidomide và các dẫn xuất của nó là lenalidomide và pomalidomide có khả năng gây quái thai, nhưng các thuốc điều hòa miễn dịch (IMiD) này gần đây đã được dùng là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh đa u tủy và chứng loạn sản liên quan đến mất đoạn 5q.

Ngày 8 tháng 2 năm 2013, FDA chấp thuận Pomalidomide là một tác nhân chống ung thư điều hòa miễn dịch. Được FDA chấp thuận vào ngày 8 tháng 2 năm 2013. Pomalidomide được chấp thuận để điều trị: U đa tủy. Thuốc được sử dụng cùng với dexamethasone để điều trị cho người lớn bị bệnh nặng hơn trong hoặc sau khi điều trị bằng ít nhất hai liệu pháp khác bao gồm lenalidomide và chất ức chế proteasome.

Ngoài ra, theo chương trình phê duyệt nhanh của FDA (điều kiện chấp thuận, các thử nghiệm xác nhận phải chứng minh rằng pomalidomide mang lại lợi ích lâm sàng cho những bệnh nhân này), Pomalidomide được chấp thuận điều trị : U Kaposi liên quan đến AIDS ở người lớn có bệnh trở nặng hơn sau khi điều trị bằng liệu pháp kháng vi-rút hoạt tính cao (HAART) và U Kaposi ở người lớn không nhiễm HIV. Với 2 chỉ định này, Pomalidomide là một phần của chương trình đặc biệt có tên là Pomalyst REMS (Chiến lược đánh giá và giảm thiểu rủi ro).

Pomalidomide cũng đang được nghiên cứu để điều trị các loại ung thư khác.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Promalidomide là một tác nhân điều hòa miễn dịch có hoạt tính chống ung thư. Nó được chứng minh là ức chế sự tăng sinh và gây apoptosis của nhiều tế bào khối u khác nhau. Hơn nữa, promalidomide tăng cường khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào T và tế bào giết tự nhiên (NK) và ức chế sản xuất các cytokine tiền viêm, như TNF-alpha hoặc IL-6, bởi các tế bào đơn nhân. Mục tiêu chính của promalidomide được cho là protein cereblon. Nó liên kết với mục tiêu này và ức chế hoạt động của ubiquitin ligase. Cụ thể, pomalidomide liên kết với protein cereblon (CRBN), một phần của phức hợp ligase E3, và mức độ biểu hiện của CRBN trong tế bào u tủy có liên quan đến cả hiệu quả của pomalidomide và khả năng kháng lenalidomide. Pomalidomide được cho là có hoạt tính chống tăng sinh trực tiếp đối với các dòng tế bào B có nguồn gốc từ bệnh nhân u lympho Burkitt và bệnh đa u tủy (MM). Pomalidomide kết hợp với dexamethasone làm tăng tác dụng này có phụ thuộc vào liều lượng.

Pomalidomide mạnh hơn thalidomide (gấp 100 lần) và lenalidomide (gấp 10 lần).

Ứng dụng trong y học

Pomalidomide được chỉ định cho những bệnh nhân bị đa u tủy đã được điều trị ít nhất hai liệu pháp trước đó bao gồm lenalidomide và đã chứng minh bệnh tiến triển trong hoặc trong vòng 60 ngày sau khi hoàn thành liệu pháp cuối cùng. Thuốc cũng được chỉ định để điều trị u Kaposi (KS) ở những bệnh nhân AIDS đã thất bại với liệu pháp kháng vi-rút hoạt tính cao (HAART) và để điều trị KS ở những bệnh nhân âm tính với HIV.

Pomalidomide kết hợp với bortezomib và dexamethasone được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh đa u tủy đã được điều trị ít nhất một phác đồ điều trị trước đó bao gồm lenalidomide . Pomalidomide kết hợp với dexamethasone được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh đa u tủy tái phát và kháng trị đã được điều trị ít nhất hai phác đồ điều trị trước đó, bao gồm cả lenalidomide và bortezomib, đã chứng minh được cải thiện tiến triển bệnh trong liệu pháp cuối cùng.

Dược động học

Hấp thu

Pomalidomide thường được hấp thu tốt, lưu hành trong máu ở dạng thuốc ban đầu. Tmax với liều uống đơn là 2 -3 giờ. Khi dùng 4 mg promalidomide cho bệnh nhân mắc bệnh đa u tủy, các thông số dược động học trạng thái ổn định như sau: AUC(T) = 400 ng.hr/mL; Cmax = 75 ng/mL. Pomalidomide tích lũy sau nhiều liều.

Phân bố

Pomalidomide có thể tích phân bố biểu kiến ​​trung bình (Vd/F) từ 62 đến 138 L ở trạng thái ổn định. Pomalidomide được phân bố trong tinh dịch của những người khỏe mạnh ở nồng độ khoảng 67% nồng độ huyết tương sau 4 giờ dùng thuốc (Tmax xấp xỉ) sau 4 ngày dùng liều 2 mg một lần mỗi ngày. Liên kết với protein huyết tương của người dao động từ 12% đến 44% và không phụ thuộc vào nồng độ. Pomalidomide là chất nền cho P-glycoprotein (P-gp).

Chuyển hóa

Không có nhiều thông tin về quá trình chuyển hóa adapalene ở người. Tuy nhiên, chất này được biết là tích lũy trong gan và đường tiêu hóa. Các nghiên cứu trên tế bào gan nuôi cấy cho thấy sự trao đổi chất tác động chủ yếu đến một phần của adapalene gọi là methoxybenzene, nhưng quá trình này chưa được mô tả đầy đủ. Các sản phẩm chính của quá trình trao đổi chất là glucuronide. Khoảng 25% thuốc được chuyển hóa, phần còn lại được tiết ra dưới dạng thuốc gốc.

Thải trừ

Khi dùng một liều uống duy nhất (2mg) cho người khỏe mạnh, 73% liều được đào thải qua nước tiểu. 15% liều được đào thải qua phân. 2% và 8% liều được đào thải dưới dạng pomalidomide qua nước tiểu và phân.

Pomalidomide có độ thanh thải toàn bộ cơ thể trung bình (CL/F) là 7-10 L/giờ.

Phương pháp sản xuất

Pomalidomide được tổng hợp theo hai bước chính bằng cách sử dụng các nguyên liệu đầu vào được xác định rõ ràng có sẵn trên thị trường với các thông số kỹ thuật đảm bảo. Bước đầu tiên bao gồm phản ứng ghép nối trong đó các nguyên liệu đầu vào phản ứng để tạo thành pomalidomide thô. Bước thứ hai là quá trình tinh chế bao gồm lọc, kết tinh và sấy khô để thu được dược chất cuối cùng.

Độc tính ở người

Pomalidomide có thể gây độc cho thai nhi; thuốc là một chất tương tự về mặt cấu trúc của thalidomide, một chất gây quái thai đã biết ở người. Do đó, pomalidomide chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML) đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng pomalidomide như liệu pháp điều tra cho các mục đích sử dụng khác ngoài bệnh đa u tủy. Các biến cố huyết khối tắc mạch tĩnh mạch nghiêm trọng cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng pomalidomide. Pomalidomide không gây ra các bất thường nhiễm sắc thể ở tế bào lympho máu ngoại vi của người

Tính an toàn

Tuyên bố nguy hiểm GHS:
H360FD (77,8%): Có thể gây hại cho khả năng sinh sản; Có thể gây hại cho thai nhi.
H373 (83,3%): Có thể gây tổn thương các cơ quan khi tiếp xúc kéo dài hoặc lặp đi lặp lại

Tương tác với thuốc khác

Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của chảy máu có thể tăng lên khi Coumarin được kết hợp với Pomalidomide.

Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh methemoglobinemia có thể tăng lên khi Pomalidomide được kết hợp với Benzyl alcohol.

Axit salicylic có thể làm giảm tốc độ bài tiết Pomalidomide, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.

Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của chứng ức chế thần kinh trung ương có thể tăng lên khi Bupropion được kết hợp với Pomalidomide.

Nồng độ Pomalidomide trong huyết thanh có thể tăng lên khi kết hợp với Dimethyl sulfoxide.

Lưu ý khi sử dụng pomalidomide

Cần uống vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. Dùng pomalidomide cùng thức ăn làm giảm AUC và Cmax lần lượt là 8% và 27%, đồng thời làm chậm Tmax trong hai giờ rưỡi.

Một vài nghiên cứu của pomalidomide trong Y học

Daratumumab cộng với pomalidomide và dexamethasone so với pomalidomide và dexamethasone đơn độc trong bệnh u tủy đa đã được điều trị trước đó (APOLLO): một thử nghiệm nhãn mở, ngẫu nhiên, giai đoạn 3, đăng tải năm 2021.

Tài liệu tham khảo

1. Pubchem, Pomalidomide. Truy cập trang 26/2/2025

2. British National Formulary 84th (2022-2023, Pomalidomide, trang 1035-1036.

3. Martidal The Complete Drug Reíerence, 38th (2014),Pomalidomide, trang A847-848 -3

4. Meletios A Dimopoulos và cộng sự, 2021, Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial, Pubmed, PMID: 34087126. Truy cập trang 26/2/2025