Pirfenidone

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pirfenidone

Tên danh pháp theo IUPAC

5-methyl-1-phenylpyridin-2-one

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L04 – Immunosuppressants

L04A – Immunosuppressants

L04AX – Các thuốc Immunosuppressant khác

L04AX05 – Pirfenidone

Mã UNII

D7NLD2JX7U

Mã CAS

53179-13-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H11NO

Phân tử lượng

185.22 g/mol

Cấu trúc phân tử

Pirfenidone là một pyridone được thay thế 2-pyridone ở vị trí 1 và 5 bằng các nhóm phenyl và methyl tương ứng

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 20.3Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 109°C

Điểm sôi: 329.1±15.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 2.89 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -1.2

Chu kì bán hủy: 3 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 58%

Dạng bào chế

Viên nang: 267 mg

Viên nén: 200 mg, 267 mg, 400 mg, 534 mg, 600 mg, 801 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Pirfenidone cần được bảo quản ở nhiệt độ phòng, thường là trong khoảng 15-30°C. Tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao. Để thuốc ở nơi khô ráo, thoáng mát.

Nguồn gốc

Pirfenidone ban đầu được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm InterMune, Inc. InterMune đã tiến hành các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng để xác định khả năng điều trị bệnh tăng sinh sợi tổn thương phổi (idiopathic pulmonary fibrosis – IPF).

Sau đó, vào năm 2014, công ty dược phẩm Roche đã mua lại InterMune và tiếp tục phát triển và sản xuất pirfenidone dưới tên thương hiệu Esbriet. Pirfenidone đã được FDA (Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) chấp thuận để điều trị IPF và đã được phê duyệt để sử dụng tại một số quốc gia khác trên thế giới.

Pirfenidone là một loại thuốc ức chế tăng sinh sợi collagen và các tác động khác trong cơ thể, giúp ngăn chặn quá trình suy giảm chức năng phổi trong IPF. Nó đã đạt được một số thành công trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống và chậm lại tiến trình bệnh cho một số bệnh nhân IPF.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Pirfenidone, một tác nhân mới trong lĩnh vực dược lý, đã tỏ ra rất triển vọng trong việc ứng dụng trong lĩnh vực y học, đặc biệt trong việc điều trị các bệnh liên quan đến tăng sinh sợi và quá trình viêm nhiễm. Với tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và khả năng ngăn chặn vi khuẩn, pirfenidone đã mở ra một tầm nhìn mới cho việc cải thiện sức khỏe và cuộc sống của bệnh nhân.

Pirfenidone đã chứng minh sự hiệu quả đặc biệt trong việc điều trị bệnh xơ phổi vô căn (idiopathic pulmonary fibrosis – IPF), một tình trạng trong đó các sợi collagen thay thế các mô phổi và dẫn đến suy giảm chức năng. Cơ chế hoạt động chính xác của pirfenidone vẫn còn nhiều điều chưa rõ ràng, nhưng có nguyên tắc cho rằng khả năng chống oxy hóa của nó đóng góp vào tác dụng chống viêm, từ đó dẫn đến khả năng ngăn chặn sự phát triển vi khuẩn.

Một cơ chế quan trọng khác mà pirfenidone thể hiện là khả năng ức chế yếu tố tăng trưởng biến đổi-β1 (TGF-β1), một loại cytokine gây viêm và gây xơ hóa quan trọng trong IPF. Bằng cách ngăn chặn TGF-β1, pirfenidone ngăn sự biến đổi của tế bào sợi phổi sang tế bào sợi cơ, do đó hạn chế sản xuất collagen dư thừa và ma trận ngoại bào.

Một loạt nghiên cứu đã chỉ ra rằng pirfenidone cũng ảnh hưởng đến các cytokine gây viêm như TNF-α, interleukin-1 (IL-1), IL-6, interferon-gamma (IFN-γ) và platelet-derived growth factor (PDGF). Trong các mô hình động vật, pirfenidone được cho là tăng sản xuất interleukin-10 (IL-10), một loại cytokine chống viêm, và ngăn chặn sự tích tụ của các tế bào viêm khác nhau như lymphocyte, macrophage và neutrophil.

Các nghiên cứu trên mô hình động vật cũng đã thấy rằng pirfenidone có khả năng cải thiện tính thấm mạch máu phổi và ức chế dòng tế bào viêm, đặc biệt là trong tình trạng bị tổn thương do bleomycin gây ra. Cùng với đó, nghiên cứu in vitro cho thấy pirfenidone có khả năng loại bỏ các gốc tự do oxy (ROS) và ngăn chặn quá trình peroxid hóa lipid, dẫn đến giảm thiểu tổn thương tế bào trong IPF.

Ứng dụng trong y học

Pirfenidone, một loại thuốc đột phá trong lĩnh vực y học, đã chứng minh sự hiệu quả trong việc điều trị một loạt các bệnh liên quan đến sự tăng sinh sợi và viêm nhiễm. Với tiềm năng ngăn chặn tiến trình xấu của những bệnh mãn tính, pirfenidone đã mở ra một hướng đi mới trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống và tạo ra những khả năng mới cho các bệnh nhân.

Trong lĩnh vực y học, ứng dụng quan trọng nhất của pirfenidone là trong việc điều trị bệnh tăng sinh sợi tổn thương phổi (idiopathic pulmonary fibrosis – IPF). IPF là một bệnh phổi kỳ quặc, trong đó các mô phổi bị thay thế bởi sợi collagen và dần mất chức năng. Pirfenidone đã chứng minh khả năng ngăn chặn sự phát triển của các sợi collagen và các tác nhân gây viêm, giúp làm chậm tiến trình tổn thương phổi và cải thiện khả năng thở cho những người bị IPF. Điều này mang lại sự thay đổi đáng kể trong cuộc sống hàng ngày và tạo ra hy vọng mới cho những bệnh nhân trước đây không có nhiều tùy chọn.

Ngoài IPF, pirfenidone cũng đã được nghiên cứu cho việc ứng dụng trong một số bệnh khác như bệnh viêm nhiễm thận mạn tính (chronic kidney disease – CKD). Trong CKD, tổn thương các mô thận dẫn đến suy giảm chức năng thận và tăng sinh sợi collagen. Pirfenidone đã được xem xét về khả năng ngăn chặn quá trình tăng sinh sợi trong các bệnh lý thận, giúp bảo vệ sức kháng của cơ quan quan trọng này.

Dược động học

Hấp thu

Khi khảo sát quá trình hấp thu của pirfenidone, sau khi uống một liều duy nhất 801 mg (tương đương ba viên nang 267 mg), thời gian đến đỉnh nồng độ (Tmax) dao động từ 30 phút đến 4 giờ. Sự hiện diện của thức ăn có thể ảnh hưởng đến việc hấp thu cũng như tính an toàn của pirfenidone. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng thức ăn gây tăng Tmax, làm giảm Cmax và AUC lần lượt là 49% và 16%. Thêm vào đó, thức ăn cũng giúp giảm tỷ lệ phản ứng không mong muốn gây ra bởi pirfenidone.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của pirfenidone qua đường miệng là khoảng 59 đến 71 L. Tuy nhiên, pirfenidone không phân bố rộng rãi đến các mô. Trong khoảng liều từ 1 đến 10 μg/mL, pirfenidone kết hợp khoảng 58% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

Khi nghiên cứu quá trình chuyển hóa, khoảng 70-80% quá trình này được tiến hành thông qua trung gian CYP1A2, và một số đóng góp nhỏ từ CYP2C9, 2C19, 2D6 và 2E1. Ngoài ra, các chất chuyển hóa đã được xác định sau khi pirfenidone được uống. Tuy nhiên, dữ liệu in vitro cho thấy các chất chuyển hóa này có vẻ không có hoạt tính dược lý ở nồng độ quan sát được.

Mặc dù cơ chế chính xác của quá trình chuyển hóa của pirfenidone chưa được mô tả đầy đủ, một trong những con đường quan trọng liên quan đến hydroxyl hóa 5-hydroxy qua trung gian CYP1A2 và sau đó là quá trình oxy hóa để tạo thành pirfenidone 5-carboxy.

Thải trừ

Khoảng 80% liều pirfenidone được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Đặc biệt, gần 99,6% liều dùng được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa 5-carboxy. Một phần rất nhỏ, dưới 1%, được bài tiết dưới dạng thuốc gốc không biến đổi và dưới 0,1% bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa khác.

Sau khi uống một liều duy nhất 801 mg ở người lớn khỏe mạnh, độ thanh thải đường uống trung bình của pirfenidone là 13,8 L/giờ khi không có thức ăn và 11,8 L/giờ khi có thức ăn. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình là khoảng 3 giờ ở người khỏe mạnh.

Độc tính ở người

Đường tiêu hóa: Pirfenidone thường liên quan đến các tác dụng phụ ảnh hưởng đến đường tiêu hóa như khó tiêu, buồn nôn, viêm dạ dày, bệnh trào ngược dạ dày thực quản và nôn mửa. Để giảm mức độ nghiêm trọng của những phản ứng này, nên lựa chọn thời điểm hợp lý để dùng thuốc. Cách tốt nhất là uống pirfenidone sau bữa ăn, điều này có thể giúp giảm thiểu khả năng tác động tiêu cực lên đường tiêu hóa.

Da: Pirfenidone được biết đến với khả năng tạo ra phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, gây phát ban, ngứa và làm khô da. Điều quan trọng là bệnh nhân cần tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời, cả ánh sáng mặt trời tự nhiên và ánh sáng nhân tạo từ đèn. Việc sử dụng quần áo bảo hộ và kem chống nắng cũng là điều cần thiết. Nếu phản ứng nhạy cảm với ánh sáng xảy ra, điều chỉnh liều và tạm thời ngừng điều trị có thể là các biện pháp hữu ích để kiểm soát tình trạng.

Rối loạn chức năng gan: Pirfenidone có thể ảnh hưởng đến các enzyme gan, đặc biệt là các enzyme aspartate transaminase, alanine transaminase và gamma-glutamyl transpeptidase. Việc theo dõi định kỳ nồng độ men gan trong quá trình điều trị là rất quan trọng. Điều này bao gồm việc kiểm tra trước khi bắt đầu điều trị, theo dõi hàng tháng trong 6 tháng đầu tiên và sau đó là mỗi 3 tháng. Cần đặc biệt chú ý hơn khi kê đơn cho những bệnh nhân có suy gan hoặc đang sử dụng các loại thuốc ức chế CYP1A2. Pirfenidone không được khuyến nghị cho những người bị suy gan nặng.

Chóng mặt và mệt mỏi: Chóng mặt và mệt mỏi đã được báo cáo ở một số bệnh nhân đang điều trị bằng pirfenidone. Dù tình trạng chóng mặt thường giảm đi theo thời gian, bệnh nhân nên hiểu rõ cách cơ thể phản ứng với pirfenidone trước khi tham gia vào các hoạt động yêu cầu tập trung hoặc sự tỉnh táo. Nếu tình trạng trở nên nghiêm trọng, điều chỉnh liều hoặc tạm ngưng điều trị có thể được xem xét.

Giảm cân: Giảm cân đã được báo cáo ở một số bệnh nhân sử dụng pirfenidone. Việc theo dõi cân nặng và khuyến khích bổ sung lượng calo nếu cần là một phần quan trọng trong việc quản lý tình trạng sức khỏe của bệnh nhân trong quá trình điều trị.

Cần lưu ý rằng hiện còn hạn chế về kinh nghiệm lâm sàng liên quan đến quá liều pirfenidone. Liều dung nạp tối đa được xác định là 4005 mg mỗi ngày, chia thành 5 viên nang 267 mg và dùng ba lần mỗi ngày cho những người tình nguyện trưởng thành và khỏe mạnh trong quá trình gia tăng liều trong 12 ngày. Khi xảy ra tình trạng quá liều, việc xử lý bằng chăm sóc hỗ trợ và quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân là cần thiết.

Tính an toàn

Trong một nghiên cứu kéo dài 24 tháng trên chuột, đã phát hiện rằng ở liều 750 mg/kg trở lên (khoảng 1,9 lần so với liều ở người trưởng thành ở mức MRDD), Pirfenidone đã gây ra sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê liên quan đến u tuyến tế bào gan kết hợp với ung thư biểu mô ở chuột đực. Tương tự, ở liều 1500 mg/kg/ngày (khoảng 3,0 lần so với liều ở người lớn ở MRDD), sự kết hợp giữa ung thư biểu mô tuyến tử cung và u tuyến cũng có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê.

Trong thử nghiệm khác, ở liều 800 mg/kg trở lên (khoảng 0,4 lần so với liều ở người trưởng thành ở mức tối đa), sự kết hợp giữa u tuyến tế bào gan và ung thư biểu mô cũng như u nguyên bào gan đã gây ra sự gia tăng có ý nghĩa thống kê. Tương tự, ở liều 2000 mg/kg trở lên (khoảng 0,7 lần so với liều ở người trưởng thành ở MRDD), sự kết hợp giữa u tuyến tế bào gan và ung thư biểu mô ở chuột cái cũng có sự gia tăng đáng kể.

Trong các thử nghiệm khác, Pirfenidone không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và hiệu suất sinh sản ở chuột ở liều lên tới 1000 mg/kg/ngày (tương đương khoảng 3 lần MRDD ở người trưởng thành). Các thử nghiệm về khả năng ảnh hưởng đến thai nhi và sự phát triển của phôi-thai cũng không tìm thấy bằng chứng về suy giảm khả năng sinh sản hoặc gây hại cho thai nhi do Pirfenidone.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng trong một số tình huống, tác dụng phụ đã được ghi nhận. Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh, thấy rằng ở liều gấp khoảng 3 lần MRDD ở người trưởng thành, Pirfenidone đã kéo dài thời gian mang thai, giảm số lượng chuột sơ sinh sống, giảm khả năng sống sót và trọng lượng cơ thể của chuột con.

Một số thử nghiệm trên chuột không tìm thấy tác dụng gây độc gen, đột biến hoặc gây đột biến nhiễm sắc thể do Pirfenidone.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc ức chế CYP1A2: Vì Pirfenidone được chuyển hóa qua con đường của enzyme CYP1A2, nên bất kỳ loại thuốc nào cản trở hoạt động của enzyme này đều có thể làm tăng độc tính của pirfenidone. Do đó, cần tránh việc sử dụng cùng lúc với các loại thuốc này. Ví dụ, thuốc Fluvoxamine được coi là chống chỉ định khi đang điều trị bằng pirfenidone. Cần cẩn trọng khi sử dụng các chất ức chế CYP1A2 khác như ciprofloxacin, amiodarone và propafenone.

Các chất ức chế CYP khác: Pirfenidone cũng có sự tương tác với các enzyme cytochrome P450 khác ngoài CYP1A2. Do đó, khi sử dụng các loại thuốc ức chế mạnh các enzyme cytochrome P450 như fluconazole (ảnh hưởng đến CYP2C9), chloramphenicol (ảnh hưởng đến CYP2C19), fluoxetine và paroxetine (ảnh hưởng đến cả CYP2D6), cần thận trọng và theo dõi.

Các thuốc kích thích hoạt động CYP1A2: Việc sử dụng các loại thuốc gây kích thích hoạt động của enzyme CYP1A2 như omeprazole cần được thận trọng, vì chúng có thể làm giảm nồng độ thuốc Pirfenidone trong huyết tương.

Hút thuốc lá: Hút thuốc lá tạo ra enzyme CYP1A2, làm tăng tốc độ loại bỏ Pirfenidone khỏi cơ thể và làm giảm mức độ tiếp xúc với thuốc. Do đó, bệnh nhân nên được khuyến nghị ngừng hút thuốc lá trong quá trình điều trị bằng Pirfenidone để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp.

Lưu ý khi sử dụng Pirfenidone

Có báo cáo về trường hợp phù mạch nghiêm trọng, bao gồm sưng mặt, môi và/hoặc lưỡi, có thể kèm theo khó thở hoặc thở khò khè khi sử dụng pirfenidone trong thời gian dài.

Trong trường hợp bệnh nhân bị suy thận nhẹ (CLcr 50-80 mL/phút), trung bình (CLcr 30-50 mL/phút) hoặc nặng (CLcr dưới 30 mL/phút), cần thận trọng khi sử dụng pirfenidone. Việc theo dõi tình trạng phản ứng không mong muốn và xem xét việc điều chỉnh liều hoặc tạm ngừng sử dụng pirfenidone nếu cần. Hiện chưa có thông tin về tính an toàn, hiệu quả và sự chuyển hóa dược phẩm của pirfenidone ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối cần lọc máu. Do đó, không nên sử dụng Esbriet cho những bệnh nhân trong giai đoạn này.

Đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ (Child Pugh loại A) đến trung bình (Child Pugh loại B), cũng cần thận trọng khi sử dụng pirfenidone. Việc theo dõi tình hình phản ứng không mong muốn và xem xét điều chỉnh liều hoặc tạm ngừng sử dụng nếu cần. Tính an toàn, hiệu quả và động học dược học của pirfenidone chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh Class C). Do đó, pirfenidone không nên được khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân trong tình trạng này.

Hút thuốc lá ảnh hưởng đến nồng độ tối đa trong huyết tương và mức phơi nhiễm toàn thân của pirfenidone lần lượt là 32 và 54%. Do đó, nhà sản xuất khuyến nghị bệnh nhân nên ngừng hút thuốc trước khi bắt đầu sử dụng pirfenidone và tránh hút thuốc trong suốt quá trình điều trị để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp.

Một vài nghiên cứu của Pirfenidone trong Y học

Pirfenidone trong bệnh xơ phổi tiến triển

Pirfenidone in Progressive Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis

Bối cảnh: Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ, Hiệp hội Hô hấp Châu Âu, Hiệp hội Hô hấp Nhật Bản và Asociación Latinoamericana del Tórax đã triệu tập để cập nhật hướng dẫn thực hành lâm sàng cho bệnh phổi kẽ (ILD).

Mục tiêu: Tiến hành đánh giá có hệ thống để đánh giá tài liệu ILD hiện có nhằm xác định xem bệnh nhân bị xơ phổi tiến triển (PPF) có nên được điều trị bằng pirfenidone hay không.

Nguồn dữ liệu: Một cuộc tìm kiếm tài liệu đã được thực hiện trên cơ sở dữ liệu MEDLINE, EMBASE và Cochrane cho đến tháng 12 năm 2020 cho các nghiên cứu sử dụng pirfenidone để điều trị cho bệnh nhân mắc PPF.

Trích xuất dữ liệu: Dữ liệu về tỷ lệ tử vong, tiến triển bệnh, chức năng phổi và tác dụng phụ đã được trích xuất. Phân tích tổng hợp được thực hiện khi có thể. Phương pháp phân loại các khuyến nghị, đánh giá, phát triển và đánh giá của Nhóm làm việc được sử dụng để đánh giá chất lượng của bằng chứng.

Tổng hợp: Hai nghiên cứu đáp ứng tiêu chí thu nhận. Các phân tích tổng hợp cho thấy những thay đổi về phần trăm dung tích sống gắng sức (FVC) được dự đoán (chênh lệch trung bình [MD], 2,3%; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,5-4,1%), FVC tính bằng mililit (MD, 100,0 ml; 95 % CI, 98,1-101,9 ml) và khoảng cách 6 phút đi bộ tính bằng mét (MD, 25,2 m; 95% CI, 8,3-42,1 m) đều ưa chuộng pirfenidone hơn giả dược.

Sự thay đổi về khả năng khuếch tán carbon monoxide (DLCO) của phổi tính bằng milimol trên kilopascal mỗi phút (MD, 0,40 mmol/kPa/phút; 95%, CI 0,10-0,70 mmol/kPa/phút) và nguy cơ DLCO giảm nhiều hơn hơn 15% (nguy cơ tương đối [RR], 0,27; 95% CI, 0,08-0,95) cũng ưa chuộng pirfenidone.

Nguy cơ khó chịu ở đường tiêu hóa (RR, 1,83; 95% CI, 1,29-2,60) và nhạy cảm với ánh sáng (RR, 4,88; 95% CI, 1,09-21,83) cao hơn khi sử dụng pirfenidone.

Chất lượng của bằng chứng ở mức thấp hoặc rất thấp theo các tiêu chí Phân loại Khuyến nghị, Đánh giá, Phát triển và Đánh giá, tùy thuộc vào kết quả.

Kết luận: Sử dụng pirfenidone ở bệnh nhân PPF có liên quan đến việc giảm đáng kể sự tiến triển của bệnh và bảo vệ chức năng phổi. Tuy nhiên, mức độ chắc chắn về các tác động ước tính là rất thấp vì những hạn chế trong bằng chứng sẵn có.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Pirfenidone, truy cập ngày 27 tháng 8 năm 2023.
Ghazipura, M., Mammen, M. J., Bissell, B. D., Macrea, M., Herman, D. D., Hon, S. M., Kheir, F., Khor, Y. H., Knight, S. L., Raghu, G., Wilson, K. C., & Hossain, T. (2022). Pirfenidone in Progressive Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Annals of the American Thoracic Society, 19(6), 1030–1039. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202103-342OC
Pubchem, Pirfenidone, truy cập ngày 27 tháng 8 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội