Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pioglitazone

Tên khác

Actos, Glustin

Tên danh pháp theo IUPAC

5-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione.

Mã ATC

A : Thuốc đường uống cho tiêu hóa và chuyển hóa

A10: Thuốc dùng điều trị đái tháo đường

A10B: Thuốc giảm glucose máu

A10BG: Thiazolidinedione

A10BG03: Pioglitazone

Mã UNII

X4OV71U42S

Mã CAS

111025-46-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H20N2O3S

Phân tử lượng

356.439 (g/mol)

Cấu trúc phân tử

Pioglitazone là một thành viên của nhóm thiazolidenedione được thay thế 1,3-thiazolidine-2,4-dione bởi một nhóm benzyl ở vị trí 5, lần lượt được thay thế bởi một nhóm etoxy 2 – (5-ethylpyridin-2-yl) ở vị trí 4 của vòng phenyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 17

Diện tích bề mặt tôpô: 93.6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 193-194 oC

LogP: 3,96

Mật độ hơi: 2,88X10-14 mm Hg ở 25 ° C

Độ tan trong nước: 46,85 mg / L ở 25 ° C

Hằng số Định luật Henry: 1,72X10-12 atm-cu m / mol ở 25 ° C

Hằng số phân ly pKa: 5,19

Chu kì bán hủy: 3-7 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: > 99%

Cảm quan

Pioglitazone có dạng rắn, tinh thể hình kim không màu từ Dimetylformamit và nước.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim với hàm lượng 15 mg, 30 mg, 45 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Pioglitazone

Bảo quản Pioglitazone ở nhiệt độ 15 – 25 oC, ở nơi khô ráo thoáng mát.

Tránh ánh nắng trực tiếp từ mặt trời.

Để xa tầm tay của trẻ em.

Nguồn gốc

Pioglitazone là thuốc thuộc nhóm thuốc Thiazolidinedione (bao gồm Rosiglitazone và Troglitazone), thường được sử dụng như một loại thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng, tập thể dục và kiểm soát bệnh đái tháo đường týp 2, chúng phát huy tác dụng dược lý chủ yếu bằng cách thúc đẩy độ nhạy insulin và cải thiện sự hấp thu glucose trong máu 4 thông qua chủ nghĩa tại thụ thể-gamma kích hoạt peroxisome tăng sinh (PPARγ). PPAR là các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử có liên quan đến sự biểu hiện của hơn 100 gen và ảnh hưởng đến nhiều quá trình trao đổi chất, đáng chú ý nhất là cân bằng nội môi lipid và glucose.

Pioglitazone đã không còn được sử dụng trong những năm gần đây do có nhiều tác dụng phụ và cảnh báo liên quan đến việc sử dụng chúng (như suy tim sung huyết và đặc biệt là ung thư bàng quang)

Ngày 9/6/2011, Cơ quan quản lý dược Pháp (Afssaps) đã đưa quyết định ngừng sử dụng các thuốc có chứa Pioglitazone do làm tăng nguy cơ gây ung thư bàng quang.

Ngày 21/7/2011, Cơ quan quản lý Dược Châu Âu đã đưa ra kết luận lợi ích của Pioglitazone vẫn cao hơn nguy cơ và khuyến cáo không sử dụng thuốc cho người có tiền sử bị mắc ung thư bàng quan.

Tháng 8/2011, FDA công bố thay đổi nhãn thuốc chứa Pioglitazone để cảnh báo về nguy cơ ung thư bàng quan, đồng thời, yêu cầu tất cả các nhà sản xuất tiến hành sửa đổi và khuyến cáo không nên sử dụng Pioglitazone ở bệnh nhân hiện mắc ung thư bàng quang.

Tại Việt Nam, Cục Quản lý Dược đã quyết định ngừng cấp số đăng kí mới, số đăng kí lại các thuốc chứa Pioglitazone kể từ năm 2012 theo Công văn số 13707/QLD-ĐK ngày 13/9/2012.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Pioglitazone là một chất chủ vận chọn lọc tại thụ thể-gamma (các thụ thể này được tìm thấy nhiều ở mô mỡ, cơ xương và gan). Khi gắn với PPAR, kích thích chọn lọc gamma thụ thể kích hoạt peroxisome của thụ thể nhân ( PPAR-γ) làm tăng phiên mã các gen đáp ứng insulin liên quan đến việc kiểm soát quá trình sản xuất, vận chuyển và sử dụng glucose và lipid trong cơ, gan và mô mỡ.

Thông qua cơ chế này, Pioglitazone vừa tăng cường độ nhạy cảm của mô đối với insulin, vừa làm giảm sản xuất glucose ở gan (tức là giảm tạo gluconeogenesis). Nhờ đó, giảm tình trạng kháng insulin ở gan và các mô ngoại vi giúp bệnh đái tháo đường týp 2 được cải thiện mà không làm tăng tiết insulin của tế bào beta tuyến tụy.

Trên lipid máu, Pioglitazone còn được chứng minh là làm giảm triglycerid, tăng HDL -cholesterol, ít ảnh hưởng đến LDL-cholesterol và cholesterol toàn phần.

Chỉ định trong y học của Pioglitazone

Pioglitazone được chỉ định trong điều trị đái tháo đường type 2- đái tháo đường không phụ thuộc insulin, chưa kiểm soát được lượng glucose trong máu bằng các chế độ ăn kiêng và luyện tập.

Pioglitazone thường được coi là thuốc hàng hai (bao gồm Insulin và Sulfonylurea) nên dùng để điều trị đái tháo đường type 2 không đáp ứng với Metformin điều trị đơn độc. Tuy nhiên, có thể dùng phối hợp với Metformin (khi không dung nạp Sulfonylurê) hoặc với một Sulfonylurê (khi không dung nạp với Metformin), hoặc phối hợp với cả hai (khi bệnh nhân không chấp nhận dùng insulin do lối sống, do lo sợ tăng cân hoặc là do các vấn đề cá nhân khác).

Khi phối hợp Metformin và một Sulfonylurê cho hiệu quả điều trị không cao, chứng tỏ khả năng giải phóng insulin thấp và khi này nếu bổ sung Pioglitazone sẽ ít có tác dụng. Trong trường hợp này, nên dùng Insulin, trừ khi người bệnh không chấp nhận Insulin.

Pioglitazone có thể phối hợp với Insulin ( tuy nhiên, theo khuyến cáo của các chuyên gia hàng đầu Việt Nam không nên kết hợp Pioglitazone với insulin).

Tiếp tục điều trị bằng Pioglitazone chỉ khi nồng độ HbA1C giảm ít nhất 0,5% trong vòng nửa năm kể từ khi bắt đầu phác đồ điều trị.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Pioglitazone khoảng 2 giờ, nồng độ thuốc huyết thanh đạt đỉnh. Dùng thuốc cùng với thức ăn làm chậm thời gian đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh rời vào khoảng khoảng 3-4 giờ, tuy nhiên mức độ hấp thu không thay đổi. Sinh khả dụng của Pioglitazone là hơn 80%.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến trung bình của Pioglitazone trong cơ thể người là 0,63 ± 0,41 L / kg.

Khả năng liên kết với protein huyết thanh là > 99% , liên kết này chủ yếu là với albumin.

Chuyển hóa

Pioglitazone được chuyển hóa ở gan bằng cả 2 cong đường là hydroxyl hóa và oxy hóa. Các chất chuyển hóa tạo thành cũng được chuyển hóa một phần thành các liên hợp glucuronid hoặc sulfat. Các chất chuyển hóa M-IV và M-III có hoạt tính dược lý là những chất chuyển hóa chính được tìm thấy trong huyết thanh người và nồng độ trong tuần hoàn của chúng bằng hoặc lớn hơn nồng độ của thuốc gốc.Một số isoenzyme CYP tham gia vào quá trình chuyển hóa Pioglitazone là CYP2C8 và ở mức độ thấp hơn là CYP3A4. Ngoài ra, cũng có sự đóng góp của CYP1A1 ngoài gan.

Thải trừ:

Khoảng 15-30% Pioglitazone dùng đường uống được tái hấp thu trong nước tiểu. Do đó, phần lớn sự đào thải của thuốc được cho là thông qua sự bài tiết qua nước tiểu không thay đổi trong mật hoặc qua phân.

Thời gian bán thải trong huyết thanh trung bình của Pioglitazone là 3-7 (giờ) và các chất chuyển hóa của nó (M-III và M-IV) là 16-24 (giờ).

Độc tính của Pioglitazone

TDLo đường uống được quan sát ở chuột là 24 mg / kg trong 4 ngày và đối với chuột cống là 3 mg / kg trong 6 ngày

Một trường hợp quá liều đã được báo cáo trong quá trình thử nghiệm lâm sàng với Pioglitazone, trong đó bệnh nhân uống 120mg mỗi ngày trong bốn ngày, tiếp theo là 180mg mỗi ngày trong bảy ngày. Tuy nhiên, không có báo cáo tình trạng bất thường nào trong trường hợp này.

Trong trường hợp quá liều hoặc sử dụng trong thời gian dài, bệnh nhân có nguy cơ bị tích lũy và tăng nguy cơ ung thư bàng quang. Bệnh nhân cần báo ngay cho bác sĩ hoặc người có chuyên môn nếu như có triệu chứng bất thường xảy ra khi dùng quá liều Pioglitazone.

Tương tác với thuốc khác

Có gần 600 thuốc/ nhóm thuốc được tán thành là có tương tác khi sử dụng với Pioglitazone. Dưới đây là 10 thuốc/ nhóm thuốc đại điện được thử nghiệm trên lâm sàng là có tương tác với Pioglitazone.

(S) -Warfarin	Sự chuyển hóa của (S) -Warfarin có thể bị giảm khi kết hợp với Pioglitazone.
Adalimumab	Sự chuyển hóa của Pioglitazone có thể được tăng lên khi kết hợp với Adalimumab.
Bupranolol	Hiệu quả điều trị của Pioglitazone có thể được tăng lên khi dùng kết hợp với Bupranolol.
Buthiazide	Hiệu quả điều trị của Pioglitazone có thể được tăng lên khi dùng kết hợp với Buthiazide.
Ciglitazone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi Pioglitazone được kết hợp với Ciglitazone.
Clopamide	Hiệu quả điều trị của Pioglitazone có thể được tăng lên khi sử dụng kết hợp với Clopamide.
Cortisone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết có thể tăng lên khi Cortisone được kết hợp với Pioglitazone.
Darodipine	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi Darodipine được kết hợp với Pioglitazone.
Englitazone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi Pioglitazone được kết hợp với Englitazone.
Fenquizone	Hiệu quả điều trị của Pioglitazone có thể được tăng lên khi sử dụng kết hợp với Fenquizone.

Lưu ý khi sử dụng Pioglitazone

Lưu ý và thận trọng

Tất cả các bệnh nhân trước khi quyết định điều trị bằng Pioglitazone phải được kiểm soát cân nặng và phù vì những yếu tố nguy cơ này thường làm tăng nguy cơ suy tim (nhất là khi dùng phối hợp với Insulin)

Trước khi được điều trị bằng Pioglitazone, bệnh nhân cần phải được kiểm tra chức năng gan. Và trong quá trình điều trị cũng cần phải kiểm tra định nồng độ ALT.

Cần kiểm tra mắt định kỳ khi điều trị bằng Pioglitazone vì có khả năng làm giảm thị lực. Từ đó, cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi dùng Pioglitazone nếu có những tật ở mắt.

Cần thận trọng khi dùng Pioglitazone trong phác đồ điều trị kéo dài (trên 12 tháng) vì có khả năng gây tăng nguy cơ gây ung thư bàng quang.

Bệnh nhân dùng Pioglitazone kết hợp với Insulin có thể có nguy cơ bị hạ đường huyết.

Lưu ý với phụ nữ có thai hoặc có kế hoạch mang thai

Không dùng Pioglitazone cho phụ nữ đang mang thai. Các chuyên gia đều khuyến cáo sử dụng Insulin thay cho Pioglitazone nếu thật sự cần thiết để kiểm soát glucose huyết ở phụ nữ mang thai.

Pioglitazone có khả năng kích thích rụng trứng, do đó nguy cơ có thai ngoài ý muốn. Nên áp dụng các biện pháp tránh thai trước khi quyết định sử dụng Pioglitazone. Ngoài ra, Pioglitazone còn có khả năng gây rụng trứng ngay cả cho phụ nữ mãn kinh hoặc tiền mãn kinh, vì vậy, khi có trường hợp loạn kinh nguyệt xuất hiện, cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi tiếp tục dùng Pioglitazone.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Pioglitazone có thể qua được hàng rào sinh học để đi vào sữa mẹ, gây ảnh hưởng đến con. Chống chỉ định dùng Pioglitazone cho phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành các phương tiện, máy móc

Pioglitazone không có báo cáo là gây ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành các thiết bị, phương tiện máy móc. Tuy nhiên, những bệnh nhân mắc các tật về thị giác, khi dùng Pioglitazone nên thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng các thiết bị, phương tiện máy móc.

Sự khác biệt giữa Pioglitazone và Rosiglitazone

Cơ chế phân tử mà pioglitazone có thêm cơ chế bao gồm trên PPAR alpha làm giảm phân tử bám tế bào mạch máu nội mạc [VCAM -1 (vascular cell adhesion molecule), tăng Acyl-CoA oxidase, tăng l KB alpha trong lúc rosiglitazone không có hiệu qủa nầy. Tác dụng nhóm chỉ có một phần nhỏ được khái quát qua hình dưới đây:

So sánh hiệu qủa của pioglitazone và rosiglitazone trên lâm sàng đã có nhiều phân tích gộp có những kết qủa không thống nhất. Một nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân >65 tuổi so với pioglitazone, dùng rosiglitazone gây gia tăng có ý nghĩa nguy cơ đột quỵ, suy tim và tử vong chung cũng như gia tăng nguy cơ có ý nghĩa với tiêu chí gộp gồm nhồi máu cơ tim, đột quy, suy tim và tử vong chung , trái lại nghiên cứu phân tích hồi cứu khác lại cho thấy không có sự khác biệt về nhồi máu cơ tim cấp, suy tim cấp và tử vong giữa điều trị pioglitazone và rosiglitazone.

Đa số các thử nghiệm và phân tích gộp đều cho thấy rosiglitazone có nhiều chứng cứ lâm sàng làm gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ timvà tử vong tim mạch có ý nghĩa. Còn ác nghiên cứu với pioglitazone cho thấy sự ngăn ngừa sự tiến triển xơ vữa động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.

Giữa pioglitazone và rosiglitazone có sự khác biệt trong cơ chế tác dụng và hiệu qủa lâm sàng. Pioglitazone có hiệu qủa kiểm soát đường máu và HbA1c ổn định, giảm triglyceride, tăng HDL, ngăn cản tiến trình xơ vữa, có xu hướng giảm các biến cố mạch máu lớn.

Một vài nghiên cứu trên lâm sàng của Pioglitazone trong Y học

Phòng ngừa thứ phát các biến cố mạch máu vĩ mô ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 trong Nghiên cứu PRO active (Thử nghiệm lâm sàng tiên tiến về Pioglitazone trong sự kiện macro Vascular): một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.

Cơ sở

Bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ cao bị nhồi máu cơ tim và đột quỵ không gây tử vong. Có bằng chứng gián tiếp cho thấy chất chủ vận gamma kích hoạt thụ thể peroxisome (PPAR gamma) có thể làm giảm các biến chứng mạch máu lớn. Do đó, mục đích của chúng tôi là xác định liệu Pioglitazone có làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do mạch máu lớn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tiểu đường loại 2 hay không.

Phương pháp

Chúng tôi đã thực hiện một thử nghiệm tiền cứu, ngẫu nhiên có đối chứng trên 5238 bệnh nhân tiểu đường loại 2 có bằng chứng về bệnh mạch máu lớn. Chúng tôi tuyển dụng bệnh nhân từ các cơ sở y tế và bệnh viện chăm sóc ban đầu. Chúng tôi chỉ định bệnh nhân dùng pioglitazone đường uống được điều chỉnh từ 15 mg đến 45 mg (n = 2605) hoặc giả dược phù hợp (n = 2633), được dùng cùng với thuốc hạ đường huyết và các thuốc khác của họ.

Mục đích chính của chúng tôi là tổng hợp tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim không tử vong (bao gồm cả nhồi máu cơ tim im lặng), đột quỵ, hội chứng mạch vành cấp, can thiệp nội mạch hoặc phẫu thuật vào động mạch vành hoặc chân, và cắt cụt trên mắt cá chân. Phân tích là do ý định để điều trị. Nghiên cứu này được đăng ký là Thử nghiệm có kiểm soát ngẫu nhiên theo tiêu chuẩn quốc tế, số ISRCTN CT00174993

Kết quả

Hai bệnh nhân đã mất để theo dõi, nhưng đã được đưa vào phân tích. Thời gian quan sát trung bình là 34,5 tháng. 514 trong số 2605 bệnh nhân ở nhóm pioglitazone và 572 trong số 2633 bệnh nhân ở nhóm giả dược có ít nhất một biến cố ở điểm cuối tổng hợp chính (HR 0,90, KTC 95% 0,80-1,02, p = 0,095).

Điểm cuối phụ chính là tổng hợp tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ. 301 bệnh nhân trong nhóm pioglitazone và 358 bệnh nhân ở nhóm giả dược đạt đến điểm cuối này (0,84, 0,72-0,98, p = 0,027).

Nhìn chung, tính an toàn và khả năng dung nạp là tốt mà không có thay đổi nào trong hồ sơ an toàn của pioglitazone đã được xác định. 6% (149 trên 2065) và 4% (108 trong 2633) trong số những người trong nhóm pioglitazone và giả dược, lần lượt nhập viện vì suy tim.

Giải thích

Pioglitazone làm giảm tổng hợp tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 có nguy cơ cao bị các biến cố mạch máu lớn.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Pioglitazone , truy cập ngày 21 tháng 4 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Pioglitazone , truy cập ngày 21 tháng 4 năm 2022.
3. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
4. 4. Thư viện pháp luật Việt Nam, Công văn số 8265/QLD-TT.
5. 5. Dormandy, J. A., Charbonnel, B., Eckland, D. J., Erdmann, E., Massi-Benedetti, M., Moules, I. K., … & PROactive Investigators. (2005). Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. The Lancet, 366(9493), 1279-1289.