Phenytoin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione
Nhóm thuốc
Thuốc chống động kinh
Mã ATC
N — Thuốc trên hệ thần kinh
N03 — Thuốc chống động kinh
N03A — Thuốc chống động kinh khác
N03AB — Dẫn xuất hydantoin
N03AB02 — Phenytoin
Mã UNII
6158TKW0C5
Mã CAS
57-41-0
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C15H12N2O2
Phân tử lượng
252.27 g/mol
Cấu trúc phân tử
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 2
Số liên kết có thể xoay: 2
Diện tích bề mặt tôpô: 58,2 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 19
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 295-298°C
Độ hòa tan trong nước: >37,8 [ug/mL] (Giá trị trung bình của kết quả ở pH 7,4)
Áp suất hơi: 1,2X10-10 mm Hg ở 25 °C (est)
LogP: 2.47
Hằng số Định luật Henry : 1,02X10-11 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)
Hằng số phân ly: pKa = 8,33
Cảm quan
Phenytoin xuất hiện dưới dạng bột tinh thể trắng mịn hoặc gần như trắng. Không có mùi. Vô vị. Hòa tan trong axit axetic ; ít tan trong ete etylic , benzen , clorofom.
Dạng bào chế
Viên nén với hàm lượng 50 mg, 100 mg
Viên nang tác dụng kéo dài và nang tác dụng nhanh hàm lượng 30 mg, 100 mg;
Hỗn dịch hàm lượng : 30 mg/5 ml và 125 mg/5 ml
Thuốc tiêm hàm lượng 50mg phenytoin natri (50 mg/ml).
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Phenytoin
Màu vàng nhẹ của dung dịch tiêm sẽ không ảnh hưởng đến hiệu lực của nó. Sau khi được làm lạnh, dung dịch có thể tạo thành kết tủa thường tan sau khi được làm ấm đến nhiệt độ phòng; tuy nhiên, không sử dụng nếu giải pháp không rõ ràng.
Nguồn gốc
Phenytoin ( PHT ), được bán dưới nhãn hiệu Dilantin cùng với các nhãn hiệu khác, là một loại thuốc chống động kinh. Phenytoin lần đầu tiên được sản xuất vào năm 1908 bởi nhà hóa học người Đức Heinrich Biltz và được chứng minh là hữu ích cho các cơn co giật vào năm 1936.
Phenytoin được cho vào danh sách thuốc thiết yếu của WHO
Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 260 tại Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Phenytoin là một dẫn xuất của hydantoin, một loại thuốc chống co giật thế hệ đầu tiên có hiệu quả trong điều trị các cơn động kinh co cứng-co giật toàn thể, động kinh cục bộ phức tạp và động kinh trạng thái mà không làm suy giảm đáng kể chức năng thần kinh.
Phenytoin hoạt động bằng cách phong tỏa các kênh natri màng phụ thuộc vào điện thế chịu trách nhiệm tăng điện thế hoạt động. Thông qua hành động này, nó cản trở phản hồi tích cực duy trì việc bắn lặp đi lặp lại ở tần số cao, do đó ngăn chặn sự lan rộng của tiêu điểm co giật.
Ứng dụng trong y học của Phenytoin
Phenytoin được chỉ định để điều trị cơn động kinh cơn lớn, cơn động kinh cục bộ phức tạp, cũng như để ngăn ngừa và điều trị cơn động kinh trong hoặc sau phẫu thuật thần kinh.
Phenytoin tiêm và Fosphenytoin , là công thức tiền chất este phốt phát của phenytoin , được chỉ định để điều trị chứng động kinh trạng thái co cứng-co giật, và để phòng ngừa và điều trị các cơn co giật xảy ra trong quá trình phẫu thuật thần kinh.
Co giật
Động kinh co cứng-co giật : Chủ yếu được sử dụng trong điều trị dự phòng các cơn co giật co cứng-co giật có triệu chứng phức tạp (co giật tâm thần vận động). Có thể cần dùng thuốc trong khoảng thời gian 5–10 ngày để đạt được tác dụng chống co giật.
Động kinh cục bộ : Chủ yếu được sử dụng để bảo vệ chống lại sự phát triển của cơn động kinh cục bộ với triệu chứng phức tạp ( động kinh tâm thần vận động và thùy thái dương ). Cũng hiệu quả trong việc kiểm soát các cơn động kinh cục bộ với các triệu chứng tự trị.
Cơn động kinh vắng ý thức : Không được sử dụng trong điều trị cơn động kinh vắng ý thức đơn thuần do nguy cơ làm tăng tần suất cơn động kinh. Tuy nhiên, có thể được sử dụng kết hợp với các thuốc chống co giật khác trong cơn vắng ý thức kết hợp và co cứng-co giật.
Động kinh trong khi phẫu thuật: Một phân tích tổng hợp năm 2018 cho thấy điều trị chống động kinh sớm bằng phenytoin hoặc phenobarbital giúp giảm nguy cơ co giật trong tuần đầu tiên sau phẫu thuật thần kinh đối với khối u não.
Trạng thái động kinh : Được xem xét sau khi điều trị thất bại bằng thuốc benzodiazepine do tác dụng khởi phát chậm .
Tác dụng khác
Nhịp tim bất thường : có thể được sử dụng trong điều trị nhịp nhanh thất và các cơn nhịp nhanh nhĩ đột ngột sau khi các thuốc chống loạn nhịp khác hoặc chuyển nhịp không thành công. Nó là thuốc chống loạn nhịp lớp Ib .
Độc tính của digoxin : Công thức phenytoin tiêm tĩnh mạch là thuốc được lựa chọn điều trị rối loạn nhịp tim do ngộ độc glycoside tim .
Đau dây thần kinh sinh ba : Thuốc lựa chọn thứ hai sau carbamazepine.
Dược động học
Hấp thu
Ở liều điều trị, phenytoin được hấp thu hoàn toàn và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 1,5 đến 3 giờ. Tuy nhiên, trong trường hợp nuốt phải cấp tính, quá trình hấp thụ có xu hướng kéo dài hơn hai tuần; điều này có khả năng là do tác dụng của nó trong việc giảm nhu động ruột và khả năng hòa tan trong nước kém.
Fosphenytoin có thể được tiêm bắp (IM) hoặc tiêm tĩnh mạch (IV) nhưng cần có sự chuyển đổi enzym bởi phosphatase trong cơ thể thành hợp chất phenytoin có hoạt tính.
Phân bổ
Phenytoin thường liên kết 90% với protein huyết tương (chủ yếu là albumin) và chỉ dạng không liên kết của nó là có hoạt tính dược lý. Tỷ lệ liên kết với protein có thể thấp hơn ở trẻ sơ sinh, bệnh nhân mang thai, giảm albumin máu và urê huyết. Nó được phân phối trong tất cả các mô và trở nên liên kết chặt chẽ với mô với thể tích phân bố lớn.
Mức độ của nó cao hơn trong hệ thống thần kinh trung ương so với huyết thanh.
Chuyển hóa
Hệ thống enzym P450 ở gan chuyển hóa phenytoin, (chủ yếu là CYP2C9 và CYP 2C19) thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính, và là chất gây cảm ứng CYP3A4, chất gây ra nhiều tương tác thuốc-thuốc.
Vì quá trình chuyển hóa phenytoin chủ yếu là do hệ thống enzyme cytochrom P450, nên các loại thuốc làm thay đổi chức năng của các enzyme này bằng cách gây cảm ứng hoặc ức chế phenytoin sẽ yêu cầu theo dõi và có thể điều chỉnh thuốc đối với phenytoin dựa trên kết quả theo dõi nồng độ phenytoin.
Thuốc ức chế các enzym này làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương. Một số loại thuốc này bao gồm amiodarone, cimetidine, cotrimoxazole, disulfiram, fluconazole, metronidazole, chloramphenicol, natri valproate, 5-fluorouracil và sulphonamides.
Các loại thuốc gây ra hệ thống enzym làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương bao gồm rượu, thuốc an thần, carbamazepine, theophylline, rifampin và các loại thuốc khác.
Bài tiết
1% đến 5% thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi. Ở nồng độ trong huyết tương dưới 10 mg/L, quá trình thải trừ sẽ tuân theo động học bậc một; sau khi hệ thống bão hòa do nồng độ thuốc tăng lên, quá trình thải trừ chuyển sang động học bậc 0. Sau đó, thời gian bán hủy trung bình thông thường là 22 giờ có thể trở nên kéo dài đáng kể khi dùng quá liều rõ rệt.
Độc tính của Phenytoin
Phenytoin hiển thị các dấu hiệu độc tính chính của nó đối với hệ thống thần kinh và tim mạch. Quá liều phenytoin đường uống chủ yếu gây độc thần kinh, trong khi độc tính tim mạch là tác dụng phụ chính của đường tiêm.
Nhiễm độc thần kinh
Các tác động gây độc thần kinh phụ thuộc vào nồng độ và có thể từ rung giật nhãn cầu nhẹ đến mất điều hòa, nói lắp, nôn mửa, thờ ơ và cuối cùng là hôn mê và tử vong. Sau đây là mối tương quan tổng quát của các tác dụng phụ với tổng nồng độ phenytoin trong huyết tương (giá trị thu được qua hầu hết các phòng thí nghiệm):
Dưới 10 mg/L: Tác dụng phụ hiếm gặp
10 đến 20 mg/L: Thỉnh thoảng rung giật nhãn cầu nhẹ theo chiều ngang khi nhìn nghiêng
20 đến 30 mg/L: Rung giật nhãn cầu
30 đến 40 mg/L: Mất điều hòa, nói lắp, run, buồn nôn và nôn
40 đến 50 mg/L: Lơ mơ, lú lẫn, hiếu động thái quá
Trên 50 mg/L: Hôn mê và co giật
Co giật ít xảy ra và thường xảy ra ở nồng độ rất cao trong huyết thanh. Sự xuất hiện của các cơn co giật khi dùng quá liều phenytoin nên thúc đẩy việc tìm kiếm các nguyên nhân khác.
Độc tính trên tim
Phenytoin là thuốc chống loạn nhịp loại IB; tác dụng ức chế của nó đối với các kênh natri kiểm soát điện áp của tim có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim cũng như các khối xoang nhĩ và nhĩ thất. Những tác dụng này hiếm khi xảy ra khi dùng đường uống. Tuy nhiên, ở dạng tiêm tĩnh mạch, độc tính chính được cho là từ propylene glycol, một chất ức chế tim; truyền nhanh phenytoin có thể dẫn đến nhịp tim chậm, hạ huyết áp và vô tâm thu. Phải cẩn thận không tiêm tĩnh mạch phenytoin với tốc độ nhanh hơn 50 mg mỗi phút.
Độc tính khác
“Hội chứng găng tay tím” là một tác dụng phụ hiếm gặp có thể xảy ra khi tiêm phenytoin vào tĩnh mạch. Tình trạng phù nề và đổi màu chân tay ngày càng trầm trọng có vẻ như là kết quả của sự kết tinh của phenytoin trong máu. Khi có hoại tử da lan rộng và thiếu máu cục bộ chi, điều này có thể dẫn đến cắt cụt chi.
Độc tính mãn tính
Uống phenytoin mãn tính có thể dẫn đến thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folate, bệnh thần kinh ngoại vi hoặc hội chứng giống lupus. Những điều này thường không được báo cáo trong trường hợp quá liều cấp tính.
Độc động học
Do được chuyển hóa bởi hệ thống enzyme microsome CP450, các loại thuốc làm thay đổi chức năng của chúng có thể khiến bệnh nhân có nguy cơ bị nhiễm độc do làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương. Chúng bao gồm amiodarone, cimetidine, cotrimoxazole, disulfiram, fluconazole, metronidazole, chloramphenicol, natri valproate, 5-fluorouracil và sulphonamides.
Tương tác của Phenytoin với thuốc khác
Việc sử dụng Coumarin hoặc dẫn chất indandion, cloramphenicol, cimetidin, isoniazid, phenylbutazon, ranitidin, salicylat, sulfonamid có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong máu do ức chế quá trình chuyển hóa. Việc dùng amiodaron đồng thời với phenytoin có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh.
Các thuốc Carbamazepin, estrogen, corticosteroid (glucocorticoid, mineralocorticoid), ciclosporin, glycosid của digitalis, doxycyclin, furosemid, levodopa sẽ bị giảm tác dụng khi sử dụng đồng thời với phenytoin do tăng quá trình chuyển hóa. Các thuốc chống trầm cảm ba vòng, haloperidol, chất ức chế monoaminoxidase, phenothiazin có thể giảm ngưỡng gây co giật và làm giảm tác dụng chống co giật của phenytoin. Việc sử dụng phenytoin đồng thời với các muối calci có thể làm giảm hiệu quả của cả hai thuốc. Sử dụng fluconazol, ketoconazol hoặc miconazol đồng thời với phenytoin có thể làm giảm quá trình chuyển hóa phenytoin, dẫn đến tăng nồng độ phenytoin trong máu. Việc dùng verapamil hoặc nifedipin đồng thời với phenytoin có thể thay đổi nồng độ phenytoin tự do trong huyết thanh. Omeprazol có thể làm giảm quá trình chuyển hóa phenytoin ở gan do ức chế cytochrome P450. Rifampicin kích thích quá trình chuyển hóa phenytoin.
Sử dụng acid valproic đồng thời với phenytoin có thể đẩy phenytoin ra khỏi liên kết protein huyết tương và ức chế quá trình chuyển hóa phenytoin. Việc sử dụng xanthin (aminophylin, cafein, theophylin) cùng với phenytoin có thể ức chế quá trình hấp thu phenytoin và kích thích quá trình chuyển hóa các xanthin ở gan.
Lưu ý khi dùng Phenytoin
Lưu ý và thận trọng chung
Cần thận trọng cho bệnh nhân bị suy gan, đái tháo đường, suy thận. Khi ngưng điều trị đột ngột có thể gây tăng số cơn động kinh hoặc trạng thái động kinh.
Có báo cáo về nguy cơ tăng sản trên lợi, do đó cần vệ sinh miệng tốt khi dùng với phenytoin.
Lưu ý cho phụ nữ đang mang thai
Phenytoin có khả năng qua được nhau thai; thuốc có khả năng làm tăng các khuyết tật trên thai nhi. Ngoài ra, các cơn động kinh có thể tăng trong thai kỳ, dó đó đòi hỏi phải tăng liều.
Lưu ý cho bà mẹ đang cho con bú
Phenytoin cũng được bài tiết vào trong sữa mẹ tuy nhiên ở nồng độ thấp. Không khuyến cáo sử dụng trên nhóm đối tượng này.
Lưu ý cho người lái xe và vận hành máy móc
Thuốc có thể gây buồn ngủ hoặc giảm tập trung. Vì vậy cần cân nhắc thời gian sử dụng sử dụng thuốc ở người đang lái xe và vận hành máy móc.
Một vài nghiên cứu về Phenytoin trong Y học
So sánh Phenytoin, Valproate và Levetiracetam trong tình trạng co giật ở trẻ em Động kinh: Một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng
Mục tiêu: So sánh hiệu quả của phenytoin, valproate và levetiracetam trong điều trị động kinh trạng thái co giật ở trẻ em.
Thiết kế: Thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng.
Bối cảnh: Khoa chăm sóc tích cực cho trẻ em trong một viện chăm sóc cấp ba từ tháng 6 năm 2016 đến tháng 12 năm 2018.
Đối tượng tham gia: 110 trẻ từ 3 tháng đến 12 tuổi có trạng thái động kinh co giật.
Can thiệp: Bệnh nhân không đáp ứng với 0,1 mg/kg lorazepam tiêm tĩnh mạch được chỉ định ngẫu nhiên (1:1:1) để dùng 20 mg/kg phenytoin (n=35) hoặc valproate (n=35) hoặc levetiracetam (n=32) trên 20 phút. Bệnh nhân bị động kinh trạng thái không co giật, xuất huyết gần đây, số lượng tiểu cầu dưới 50.000 hoặc Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) hơn 2, chấn thương đầu hoặc phẫu thuật thần kinh trong một tháng qua, bệnh gan hoặc thận, nghi ngờ hoặc đã biết rối loạn chuyển hóa thần kinh hoặc ty lạp thể hoặc cấu trúc dị tật và dị ứng với thuốc nghiên cứu; và những người đã sử dụng bất kỳ loại thuốc nghiên cứu nào trong hơn một tháng hoặc đã nhận một trong các loại thuốc nghiên cứu cho giai đoạn hiện tại, đã bị loại trừ.
Đo lường kết quả: Kết quả chính là tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát được trạng thái động kinh co giật vào cuối 15 phút sau khi hoàn thành truyền thuốc nghiên cứu. Kết quả phụ là thời gian để kiểm soát cơn động kinh, tỷ lệ tác dụng phụ và yêu cầu thuốc bổ sung để kiểm soát cơn động kinh, thời gian thở máy, thời gian nằm viện và tình trạng chức năng sau ba tháng (Thang điểm kết quả của Glasgow).
Kết quả: Nghiên cứu đã bị dừng lại sau khi phân tích giữa chừng theo kế hoạch là vô ích. Ý định điều trị phân tích đã được thực hiện. Không có sự khác biệt về kết cục chính ở các nhóm phenytoin (31/35, 89%), valproate (29/35, 83%) và levetiracetam (30/32, 94%) (P=0,38). Không có sự khác biệt giữa các nhóm về kết cục phụ. Một bệnh nhân trong nhóm phenytoin bị sốc phản ứng với dịch truyền, và một bệnh nhân trong nhóm valproate chết do bệnh não và sốc kháng trị.
Kết luận: Phenytoin, valproate và levetiracetam có hiệu quả như nhau trong việc kiểm soát trạng thái động kinh co giật ở trẻ em.
Tài liệu tham khảo
- Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 29/03/2023
- Drugbank, Phenytoin , truy cập ngày 29/03/2023.
- Pubchem, Phenytoin , truy cập ngày 29/03/2023.
- Gupta, M., & Tripp, J. (2019). Phenytoin.
- Vignesh, V., Rameshkumar, R., & Mahadevan, S. (2020). Comparison of phenytoin, valproate and levetiracetam in pediatric convulsive status epilepticus: a randomized double-blind controlled clinical trial. Indian pediatrics, 57, 222-227.
