Phenelzin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Phenelzin
Tên danh pháp theo IUPAC
(2-phenylethyl)hydrazine
Nhóm thuốc
Thuốc chống trầm cảm, nhóm ức chế monoamine oxidase
Mã ATC
N – Hệ thống thần kinh
N06 – Thuốc chống trầm cảm
N06A – Thuốc an thần
N06AF – Chất ức chế monoamine oxidase không chọn lọc
N06AF03 – Phenelzin
Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai:
Thuốc này thuộc nhóm thuốc C đối với thai kỳ, theo Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)
Mã UNII
O408N561GF
Mã CAS
51-71-8
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C8H12N2
Phân tử lượng
234.27 g/mol
Cấu trúc phân tử
Phenelzin được cấu thành từ benzen và các nhóm thế. Đây là những hợp chất thơm có chứa một hệ thống vòng benzen đơn chức.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 2
Số liên kết có thể xoay: 3
Diện tích bề mặt tôpô: 38,05 Å2
Số lượng nguyên tử nặng: 10
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 157-161ºC
Điểm sôi: 74 °C tại 1.00E-01 mm Hg
Phổ hồng ngoại: đạt cực đại tại 105 cm-1
Độ tan: 29.1 g/L
Hằng số phân ly pKa: 6.5-8
Chu kì bán hủy: 11,6h
Dạng bào chế
Viên nén bao phim 15mg, Viên nén 15mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ phòng (15-30oC), tránh ánh sáng trực tiếp và nhiệt, tránh để đông lạnh.
Để thuốc xa tầm tay trẻ em và vật nuôi, không xả thuốc xuống bồn cầu hoặc đổ vào cống. Vứt bỏ sản phẩm này khi nó đã hết hạn sử dụng hoặc khi thấy sản phẩm bị biến đổi.
Nguồn gốc
Phenelzin lần đầu tiên được tổng hợp bởi Emil Votoček và Otakar Leminger vào năm 1932.
Sau đó, Parke Davis dựa theo thành công ban đầu của của 2 tác giả trên, tiếp tục phát triển Phenelzin. Vào ngày 9 tháng 6 năm 1961, Phenelzin được FDA phê duyệt dưới tên biệt dược là Nardil.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Cơ chế hoạt động cơ bản của phenelzin là ức chế không chọn lọn Monoamin oxidase A và B mạnh, được sử dụng để điều trị trầm cảm và giảm lo âu không điển hình trên lâm sàng.
Phenelzin làm liên kết enzyme không đảo cực dẫn đến ngăn chặn việc phân huỷ của serotonin, norepinephrine và dopamine, gây kéo dài thời gian tác dụng của các chất dẫn truyền thần kinh trên các thụ thể. Đồng thời cũng gây gia tăng nồng độ gamma-aminobutyric acid trong não.
Phenelzin và các chất chuyển hóa của nó cũng ức chế ít nhất hai enzym khác ở mức độ thấp hơn, trong số đó là alanin transaminase (ALA-T), và γ-aminobutyric acid transaminase (GABA-T), enzym sau là không phải do chính phenelzin gây ra, mà do chất chuyển hóa của phenelzin là phenylethylidenehydrazine (PEH).
Bằng cách ức chế ALA-T và GABA-T, phenelzin làm tăng nồng độ alanin và GABA trong não và cơ thể. GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong hệ thần kinh trung ương của động vật có vú , và rất quan trọng để giảm lo âu, căng thẳng và trầm cảm.
Tác dụng của phenelzin trong việc tăng nồng độ GABA có thể góp phần đáng kể vào việc chống trầm cảm của nó, và đặc biệt, đặc tính giải lo âu / chống hưng phấn, đặc tính sau này được coi là vượt trội so với các đặc tính chống trầm cảm khác. Đối với sự ức chế ALA-T, mặc dù hậu quả của việc vô hiệu hóa enzym này hiện chưa được hiểu rõ, nhưng có một số bằng chứng cho thấy rằng chính hoạt động này của các hydrazin (bao gồm cả phenelzin) có thể là nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh viêm gan.
Phenelzin thường cần điều trị từ sáu đến tám tuần, và liều tối thiểu là 60 mg/ngày, để đạt được hiệu quả điều trị. Lý do cho sự chậm trễ trong hiệu quả điều trị chưa được tìm hiểu đầy đủ, nhưng nó được cho là do nhiều yếu tố, bao gồm việc đạt được độ ức chế MAO ở trạng thái ổn định và kết quả là sự thích nghi ở mức chất dẫn truyền thần kinh trung bình, khả năng giải mẫn cảm cần thiết của các cơ quan thụ cảm tự động.
Nguyên nhân thường do ức chế việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như serotonin và dopamine, và cũng như điều hòa các enzym như serotonin N-acetyltransferase . Thông thường, đáp ứng điều trị với MAOI có liên quan đến sự ức chế ít nhất 80-85% hoạt động của monoamine oxidase.
Ứng dụng trong y học
Phenelzin được sử dụng chủ yếu trong điều trị rối loạn trầm cảm nặng (MDD). Bệnh nhân có triệu chứng trầm cảm được đặc trưng là “không điển hình”, “không có nguồn gốc”, hoặc “rối loạn thần kinh” đáp ứng đặc biệt tốt với phenelzin
Phenelzin còn được sử dụng trong điều trị ở những bệnh nhân không đáp ứng điều trị ở đợt điều trị trầm cảm lần đầu tiên, thứ hai hoặc kháng trị.
Ngoài việc là phương pháp điều trị rối loạn trầm cảm nặng, phenelzin còn có hiệu quả trong việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim , trầm cảm lưỡng cực, rối loạn hoảng sợ (PD), chứng ăn vô độ ,rối loạn căng thẳng sau sang chấn (PTSD), và rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD)
Phenelzin còn có các ứng dụng như đột quỵ, chấn thương sọ não, tổn thương tuỷ sống và bệnh đa xơ cứng. Tuy nhiên đều không phải là thuốc được chỉ định đầu tay và cần nghiên cứu thêm.
Dược động học
Hấp thu : Phenelzin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa. Tác dụng của thuốc không phụ thuộc vào các thông số dược động học mà phụ thuộc vào tốc độ tổng hợp protein phục hồi các mức chức năng của monoamine oxidase.
Phân bố : Chưa xác định được khối lượng phân bố của phenelzin vì thuốc thâm nhập rất tốt vào thần kinh trung ương và tại mô tác động của chúng Chuyển hóa : Đối với các nghiên cứu về chuyển hóa, người ta cho rằng phenelzin bị acetyl hóa. Một số chất chuyển hóa của phenelzin là axit phenylaxetic, 2-phenylethylamine và axit 4-hydroxyphenylacetic là chất chuyển hóa chính và N-acetyl-phenelzin là chất chuyển hóa phụ.
Thải trừ : Sự đào thải của thuốc chủ yếu bao gồm các chất chuyển hóa phenelzin, axit phenylacetic và axit parahydroxyphenylacetic,79% liều dùng được đào thải trong nước tiểu trong 96 giờ đầu.
Phương pháp sản xuất
Tổng hợp Phenelzin sulfate ở quy mô lớn có thể được điều chế bằng phản ứng thế Phenethylamine và 3, 3-pentamethylene oxaziridine trong môi trường acid.
Một phương pháp khác nữa là bảo vệ gốc Boc của hydrazine để tạo thành di Bochydrazide phản ứng với phenethyl bromide khi có mặt ntri hydrua, sau đó khử bảo vệ gốc Boc bằng HCl tạo ra Phenelzin thành phẩm.
Độc tính ở người
Phenelzin có khả năng gây tăng aminotransferase thoáng qua, nhẹ và không có triệu chứng. Theo đó, Phenelzin được báo cáo là có liên quan đến các trường hợp tổn thương gan sau 1 – 3 tháng điều trị, đa số là có các triệu chứng giống viêm gan cấp tính có thể gây tử vong. Ngoài ra, một số trường hợp được báo cáo như là viêm gan do ứ mật.
Phenelzin còn được cho là làm phát sinh các khối u ở phổi và mạch máu. Tỷ lệ mắc khối u phổi tăng từ 21% lên 56% ở nữ và từ 23% lên 36% ở nam, trong khi tỷ lệ mắc khối u mạch máu tăng từ 5% lên 44% ở nữ và từ 6% lên 8% ở nam, so với các trường hợp không sử dụng thuốc. Tuy nhiên cần thêm những nghiên cứu chính xác hơn về vấn đề này.
Tính an toàn
Thai kỳ
Không sử dụng trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối, trừ khi có lý do thuyết phục. Không có bằng chứng về sự an toàn của thuốc đối với thai kỳ ở người cũng như không có bằng chứng từ hoạt động trên động vật cho thấy nó không có nguy cơ.
Cho con bú
Không rõ liệu phenelzin có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó có khả năng gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ sơ sinh, nên quyết định ngưng thuốc khi cho con bú.
Lưu ý khi sử dụng
Bệnh nhân có tiền sử các sự kiện liên quan đến tự sát, hoặc những người có ý định tự tử ở mức độ đáng kể trước khi bắt đầu điều trị được biết là có nguy cơ cao hơn về ý định tự sát hoặc ý định tự sát, và cần được theo dõi cẩn thận trong quá trình điều trị.
Nardil cần được ngưng sử dụng hai tuần trước khi phẫu thuật
Không nên dùng Nardil cùng với cocaine hoặc thuốc gây tê cục bộ có chứa chất co mạch ở hệ thần kinh giao cảm. Cần lưu ý tác dụng hạ huyết áp kết hợp của Nardil khi gây tê tủy sống.
Nardil nên được sử dụng hết sức thận trọng cho những bệnh nhân bị kích động hoặc những người mắc bệnh tim mạch, động kinh, rối loạn chuyển hóa máu, rối loạn chuyển hóa porphyrin hoặc tiểu đường và ở những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc lợi tiểu.
Nên thường xuyên theo dõi huyết áp để phát hiện bất kỳ phản ứng của áp suất não và ngừng điều trị nếu xảy ra đánh trống ngực hoặc đau đầu thường xuyên.
Bệnh nhân cũng cần được theo dõi chặt chẽ các triệu chứng của hạ huyết áp tư thế. Tác dụng phụ hạ huyết áp đã xảy ra ở bệnh nhân tăng huyết áp cũng như bệnh nhân huyết áp bình thường và hạ huyết áp.
Ở bệnh nhân đang trải qua “Hội chứng cai thuốc” nên tránh đột ngột ngừng sử dụng phenelzin.
Phenelzin có thể gây kích thích quá mức ở bệnh nhân tâm thần phân liệt; trong trạng thái hưng cảm, trầm cảm có thể dẫn đến chuyển từ giai đoạn trầm cảm sang giai đoạn hưng cảm.
Tương tác với thuốc khác
Thuốc này không nên được sử dụng với các thuốc sau đây vì có thể xảy ra các tương tác rất nghiêm trọng (có thể gây tử vong):
Thuốc chống trầm cảm khác: nefazodone, SNRIs như duloxetine/venlafaxine.
SSRIs: citalopram / fluoxetine / paroxetine.
TCA: amitriptyline / nortriptyline
Thuốc ức chế sự thèm ăn: diethylpropion, sibutramine
Thuốc điều trị rối loạn thiếu tập trung: atomoxetine, methylphenidate
Thuốc kháng histamine nhất định: azatadine, carbetapentane, chlorpheniramine
bupropion, buspirone, carbamazepine, cyclobenzaprine, dextromethorphan.
Một số loại thuốc trị cao huyết áp: guanethidine, methyldopa
Các chất ức chế MAO khác: isocarboxazid, linezolid, xanh methylene, moclobemide, procarbazine, rasagiline, selegiline, tranylcypromine
Một số loại thuốc gây mê: fentineanyl, meperid
Một số loại thuốc điều trị Parkinson: entacapone, levodopa, tolcapone
Thuốc trị đau nửa đầu: sumatriptan, rizatriptan, tramadol, tyrosine, tryptophan
Một vài nghiên cứu của Phenelzin trong Y học
Thử nghiệm giai đoạn 2 về chất ức chế monoamine oxidase phenelzin trong sinh hóa ung thư tuyến tiền liệt tái phát
Mục đích: Monoamine oxidase A (MAOA) ảnh hưởng đến sự phát triển và di căn của ung thư tuyến tiền liệt trong các mô hình tiền lâm sàng. Chúng tôi mong muốn kiểm tra tác dụng của phenelzin (một chất ức chế monoamine oxidase) ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến tái phát sinh hóa.
Phương pháp: Một thử nghiệm lâm sàng đơn nhánh nhãn mở cho các đối tượng bị ung thư tuyến tiền liệt tái phát sinh hóa được xác định bằng PSA ≥ 0,4 ng / ml (sau cắt tuyến tiền liệt) hoặc PSA ≥ 2 ng / ml trên nadir (sau xạ trị); không có bằng chứng về di căn trên hình ảnh; và mức androgen bình thường. Đối tượng nhận phenelzin 30 mg, uống hai lần mỗi ngày. Các triệu chứng tâm trạng được đánh giá bằng bảng câu hỏi về điểm số trầm cảm lo âu (HADS) của bệnh viện. Tiêu chí chính là tỷ lệ bệnh nhân giảm PSA ≥50% so với ban đầu.
Kết quả: Các đặc điểm của 20 bệnh nhân đủ điều kiện đăng ký bao gồm: tuổi trung bình ± SD 66,9 ± 4,8 tuổi và PSA 4,7 ± 5,8 ng / dl. Mức giảm PSA tối đa ≥30% và ≥50% được quan sát thấy ở 25% (n = 5/20) và 10% (n = 2/20) đối tượng, tương ứng. Ở tuần thứ 12, 17 đối tượng tiếp tục điều trị với PSA giảm lần lượt là ≥30% và ≥50% là 24% (n = 4/17) và 6% (n = 1/17). Độc tính phổ biến quan sát được bao gồm chóng mặt (độ 1 = 45%, độ 2 = 35%), tăng huyết áp (độ 2 = 30%), và phù (độ 1 = 25%, độ 2 = 10%). Có một đợt tăng huyết áp độ 4 (chu kỳ 4) và hai đợt ngất độ 3 (chu kỳ 12 và chu kỳ 14) phải ngừng điều trị. Bảng câu hỏi HADS đã chứng minh sự giảm lo lắng đáng kể mà không thay đổi các triệu chứng trầm cảm khi điều trị.
Kết luận: Phenelzin đã chứng minh hiệu quả ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến tái phát về mặt sinh hóa. Hầu hết các độc tính liên quan đến điều trị là nhẹ, nhưng hiếm có độc tính tim mạch đáng kể và có thể hồi phục được đã được quan sát thấy. Các liệu pháp hướng dẫn tại MAOA có thể đại diện cho một con đường mới để điều trị ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt tái phát.
Tài liệu tham khảo
- 1. Drugbank, Phenelzin, truy cập ngày 04 tháng 06 năm 2022.
- 2. Pubchem, Phenelzin, truy cập ngày 04 tháng 06 năm 2022.
- 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
- 4. Gross, M. E., Agus, D. B., Dorff, T. B., Pinski, J. K., Quinn, D. I., Castellanos, O., … & Shih, J. C. (2021). Phase 2 trial of monoamine oxidase inhibitor phenelzin in biochemical recurrent prostate cancer. Prostate cancer and prostatic diseases, 24(1), 61-68.