Phenazon

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Phenazone (Antipyrine)

Tên danh pháp theo IUPAC

1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N02 – Thuốc giảm đau

N02B – Thuốc giảm đau và hạ sốt khác

N02BB – Các Pyrazolone

N02BB01 – Phenazone

S – Các giác quan

S02 – Thuốc tai

S02D – Thuốc tai khác

S02DA – Thuốc giảm đau và gây mê

S02DA03 – Phenazone

Mã UNII

T3CHA1B51H

Mã CAS

60-80-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C11H12N2O

Phân tử lượng

188.23 g/mol

Cấu trúc phân tử

Phenazon là một dẫn xuất pyrazolone có 1,2-dihydropyrazol-3-one được thay thế bằng nhóm methyl ở N-1 và C-5 và bằng nhóm phenyl ở N-2.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 23.6Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 114°C

Điểm sôi: 319°C

Tỷ trọng riêng: 1.19

Độ tan trong nước: 51900mg/L (25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 1.4

Dạng bào chế

Dung dịch nhỏ tai 4g/100g (4%)

Thuốc mỡ bôi da và mũi 0.75g/100g (0.75%)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Trong điều kiện thông thường, phenazone ổn định. Tuy nhiên, ở nhiệt độ cao hoặc dưới tác động của ánh sáng mạnh, nó có thể bị phân giải. Để bảo quản phenazone, nên lưu trữ nó ở nơi mát mẻ, khô ráo và tránh ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Ludwig Knorr, vào đầu những năm 1880, đã đạt được thành tựu đáng kể khi là người đầu tiên tổng hợp phenazone, sau này được gọi là antipyrine. Mặc dù có sự mâu thuẫn về nguồn gốc chính xác của phát hiện này, nhưng vào năm 1883, Knorr đã chính thức nhận được bằng sáng chế cho hợp chất này.

Phenazone, hay còn được biết đến như phenazon, antipyrine hoặc thuốc giảm đau, không chỉ đơn thuần là một loại thuốc giảm đau và hạ sốt, mà còn là một chất chống viêm. Mặc dù thuật ngữ này đã tồn tại trước đó, nhưng thường thì phenazone được phân loại như một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID).

Vào thời điểm Ludwig Knorr cấp bằng sáng chế cho phenazone vào năm 1883, ngoài hợp chất y tế tổng hợp chloral hydrat – một loại thuốc an thần (cùng với ít nhất một dẫn xuất của nó), trimethylamine và iodol (tetraiodopyrrol) – một chất khử trùng sớm, cũng đang có mặt trên thị trường. Đây thực sự là một bước đột phá trong lĩnh vực y học.

Phenazon là gì? Phenazone, là một trong những loại thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng sớm nhất, dần dần bị thay thế trong ứng dụng phổ biến bởi các loại thuốc khác như phenacetin (sau đó bị rút khỏi thị trường do lo ngại về an toàn), aspirin, paracetamol và các NSAID hiện đại như ibuprofen.

Tuy vậy, tại một số quốc gia, nó vẫn có sẵn dưới dạng thuốc không đòi hỏi kê đơn hoặc thuốc đòi hỏi kê đơn. Điều này cho thấy sự đa dạng và độ linh hoạt của tác dụng của phenazone trong lĩnh vực y học.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Phenazone (hoặc antipyrine) từng là một trong những thuốc giảm đau và hạ sốt phổ biến trước khi paracetamol và các NSAIDs khác trở nên phổ biến.

Dù cơ chế chính xác của phenazone chưa được hiểu rõ một cách hoàn toàn, nó được cho là hoạt động theo một số cơ chế tương tự như các thuốc giảm đau và chống viêm không steroid (NSAIDs).

Ức chế enzyme cyclooxygenase (COX): Phenazone có thể hoạt động bằng cách ức chế COX, giảm sự sản xuất của các prostaglandin – một nhóm các hợp chất hóa học gây viêm và đau. Prostaglandin cũng đóng vai trò trong việc tăng cường đáp ứng sốt, do đó ức chế COX cũng giúp giảm sốt.

Tác động lên trung ương: Một số dẫn chứng cho thấy phenazone cũng có thể có một số tác động ở mức trung ương, tuy nhiên, cơ chế cụ thể ở mức này chưa được rõ ràng.

Tuy nhiên, đáng chú ý là phenazone không được sử dụng rộng rãi như trước, một phần vì có sự hiện diện của các thuốc khác hiệu quả hơn và an toàn hơn và một phần vì một số tác dụng phụ liên quan đến phenazone.

Ứng dụng trong y học

Phenazone, còn được gọi là antipyrine, từng là một thành phần quan trọng trong lịch sử phát triển của y học. Trước khi có sự xuất hiện của các thuốc giảm đau và hạ sốt mới hơn như paracetamol và các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), phenazone được xem là một lựa chọn hàng đầu trong việc điều trị các triệu chứng như đau và sốt.

Lịch sử sử dụng phenazone kéo dài từ cuối thế kỷ 19, khi nó được giới thiệu như một thuốc giảm đau và hạ sốt. Cơ chế tác động chính của nó là ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), làm giảm sự sản xuất của prostaglandin, một loại hợp chất hóa học gây viêm và đau. Khi số lượng prostaglandin giảm, cảm giác đau và sốt cũng được giảm đi.

Một ứng dụng khác của phenazone là trong việc chẩn đoán thích ứng thuốc. Bằng cách sử dụng phenazone như một chất thử, bác sĩ có thể đánh giá chức năng gan của bệnh nhân, đặc biệt là khả năng gan chuyển hóa thuốc. Bằng cách quan sát thời gian mà phenazone được loại bỏ khỏi máu, bác sĩ có thể đánh giá xem gan của bệnh nhân có hoạt động bình thường không.

Phenazone cũng từng được sử dụng như một chất điều chế tại chỗ trong một số dạng thuốc tai, giúp giảm đau và viêm trong bệnh tai giữa cấp và mạn.

Một số thuốc có chứa phenazone kết hợp với các thành phần khác để tối ưu hóa hiệu suất điều trị. Ví dụ, phenazone có thể được kết hợp với benzocaine (một chất gây tê cục bộ) trong một số loại thuốc tai giúp giảm đau.

Tuy nhiên, dù phenazone từng được sử dụng rộng rãi, nhưng nó không còn phổ biến trong y học hiện đại như trước đây. Có một số lý do cho sự thay đổi này, đầu tiên là sự hiện diện của các thuốc giảm đau và hạ sốt mới và hiệu quả hơn. Thứ hai, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng phenazone có thể gây kích ứng dạ dày, tăng nguy cơ xuất huyết và các vấn đề về gan. Vì vậy, nguy cơ tác dụng phụ đã khiến cho nhiều bác sĩ và bệnh nhân lựa chọn các thuốc thay thế.

Dược động học

Hấp thu

Phenazone hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Độ hấp thu gần như hoàn toàn, và đỉnh nồng độ thuốc trong máu thường được đạt được trong khoảng 1 đến 2 giờ sau khi uống.

Phân bố

Phenazone có khả năng phân phối rộng trong cơ thể và đi qua các hàng rào sinh học, bao gồm hàng rào não máu. Nó cũng có thể liên kết với protein huyết tương ở mức độ trung bình.

Chuyển hóa

Phenazone chủ yếu được chuyển hóa trong gan. Nó trải qua nhiều phản ứng chuyển hóa để tạo ra các chất trung gian và chất gắn kết.

Phenazone thường được sử dụng như một chất thử “probe drug” để đánh giá chức năng chuyển hóa thuốc của gan thông qua hệ enzyme cytochrome P450.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa của phenazone chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu. Thời gian bán rã bình quân của thuốc này trong cơ thể là khoảng 10 đến 12 giờ, tuy nhiên, điều này có thể biến đổi tùy thuộc vào cá nhân và điều kiện sức khỏe cụ thể.

Phương pháp sản xuất

Phenazone được tạo ra thông qua việc kết hợp phenylhydrazine và ethyl acetoacetate dưới điều kiện kiềm, sau đó tiến hành quá trình methyl hóa trung gian sản phẩm với dimethyl sulfate hoặc methyl iodide. Kết quả thu được là 1-phenyl-3-methylpyrazolone. Hợp chất này tạo thành tinh thể hình kim và có điểm nóng chảy tại 156°C.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ thường gặp:

Buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy.
Đau bụng.
Hoa mắt, chóng mặt.

Tác dụng phụ nghiêm trọng hơn:

Viêm nội mạc dạ dày, vết loét dạ dày hoặc tá tràng, và nguy cơ chảy máu ở đường tiêu hóa.
Tăng nguy cơ tiêu hóa xuất huyết, đặc biệt khi sử dụng kết hợp với các thuốc khác như NSAIDs.
Rối loạn chức năng gan.
Agranulocytosis: một tình trạng nghiêm trọng trong đó cơ thể ngừng sản xuất đủ lượng bạch cầu, dẫn đến sự giảm sút nghiêm trọng của hệ thống miễn dịch.
Quá mẫn với thuốc, dẫn đến các triệu chứng dị ứng.

Quá liều:

Khi sử dụng quá liều, phenazone có thể gây ra các triệu chứng như mất ý thức, giảm nhịp tim, hạ huyết áp, và thậm chí nguy cơ tử vong.
Nếu nghi ngờ trường hợp quá liều, cần phải tìm kiếm sự can thiệp y tế ngay lập tức.

Tính an toàn

Đối với phụ nữ mang thai, việc sử dụng phenazone yêu cầu tư vấn từ bác sĩ hoặc dược sĩ trước. Khi tuân thủ liều lượng đề xuất (4 giọt, hai hoặc ba lần mỗi ngày) và thời gian điều trị (không quá 7 ngày), sản phẩm có thể được sử dụng trong giai đoạn mang thai và thời kỳ cho con bú, khi cần thiết.

Hiện chưa có nghiên cứu nào chứng minh khả năng của phenazone đi qua lớp vỏ ối trong thai kỳ, do hạn chế về dược động học trong các nghiên cứu hiện tại.

Việc sử dụng dạng thuốc mỡ bôi da hoặc bôi mũi không được khuyến nghị cho phụ nữ mang thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang có ý định thụ tinh.

Phenazone được coi là an toàn đối với trẻ sơ sinh. Ở Hoa Kỳ, do phenazone chỉ có dưới dạng thuốc nhỏ tai, khả năng hấp thụ và chuyển vào sữa mẹ là thấp. Không có biện pháp phòng ngừa đặc biệt nào được yêu cầu khi mẹ sử dụng thuốc nhỏ tai chứa antipyrine.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc ức chế sự chuyển hóa của phenazone (cimetidine, ketoconazole…): Những thuốc này có thể làm giảm tốc độ chuyển hóa của phenazone, làm tăng nồng độ phenazone trong máu và gia tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Thuốc tăng sự chuyển hóa của phenazone (phenytoin, carbamazepine, rifampicin…): Những thuốc này có thể làm tăng tốc độ chuyển hóa của phenazone, giảm hiệu quả của nó.

Thuốc chống đông máu: Phenazone có thể tăng hiệu quả của các thuốc chống đông máu, như warfarin, làm tăng nguy cơ chảy máu.

Thuốc giảm đau khác: Khi sử dụng phenazone kết hợp với các thuốc giảm đau khác, như paracetamol hoặc các NSAIDs, có thể tăng nguy cơ các tác dụng phụ liên quan đến dạ dày, như viêm và loét dạ dày.

Thuốc chống tiểu đường sulfonylureas: Phenazone có thể tăng hiệu quả của nhóm thuốc này, làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.

Thuốc làm giảm nồng độ glucose trong máu: Phenazone có thể tăng hiệu quả của thuốc tolbutamide, dẫn đến nguy cơ hạ đường huyết.

Các thuốc khác: Phenazone có thể làm giảm hiệu quả của thuốc corticosteroid, thuốc gây ngủ barbiturate và thuốc chống viêm không steroid.

Lưu ý khi sử dụng Phenazon

Trước khi bắt đầu điều trị, hãy kiểm tra xem màng nhĩ có bị thủng không. Nếu màng nhĩ bị thủng, việc sử dụng thuốc có thể gây tác động không mong muốn và gây độc hại cho tai.

Trong quá trình điều trị, nếu có các triệu chứng như chảy dịch tai, đau tai, ù tai, chóng mặt hoặc chảy máu tai, có thể là dấu hiệu của thủng màng nhĩ. Bạn nên ngừng sử dụng ngay lập tức và đi gặp bác sĩ.

Nếu sau 7 ngày mà triệu chứng không cải thiện hoặc tình trạng tệ hơn nhanh chóng, bạn nên xem xét lại liệu pháp điều trị và tham khảo ý kiến bác sĩ.

Thuốc chứa phenazone cùng với Lidocain, vì vậy cần thận trọng đối với những người dễ tăng methemoglobin huyết như trẻ sơ sinh dưới 3 tháng tuổi, bệnh nhân mắc bệnh Haemoglobinopathies và thiếu Glucose6-phosphate dehydrogenase (G6PD).

Nếu sau khi sử dụng 2 giờ mà bạn bị đau đầu, khó thở, da xanh xao hoặc xám đi, có thể là dấu hiệu của tăng methemoglobin huyết. Hãy ngưng sử dụng phenazone ngay lập tức và đi khám bác sĩ.

Nếu bạn có thiếu hụt G6PD, cần thận trọng vì thuốc chứa phenazone có thể gây tan huyết cấp tính.

Đối với vận động viên, cần lưu ý khi sử dụng các sản phẩm chứa phenazone có thể chứa chất có thể gây dương tính trong các xét nghiệm chống dùng chất kích thích.

Sản phẩm chỉ dành cho tai, không dùng cho mắt và mũi, và không được nuốt. Ngưng sử dụng nếu có biểu hiện mẫn cảm hoặc kích ứng.

Để tránh ô nhiễm, không để ống nhỏ giọt tiếp xúc với tai, ngón tay hoặc các nguồn khác.

Đặc biệt cần thận trọng khi sử dụng cho những người bị viêm tai giữa mãn tính lâu năm, vì khả năng thủng màng nhĩ là cao.

Một vài nghiên cứu của Phenazon trong Y học

Thời điểm bắt đầu tác dụng và hiệu quả giảm đau của Saridon (sự kết hợp propyphenazone/paracetamol/caffeine) so với paracetamol, ibuprofen, aspirin và giả dược

The onset of action and the analgesic efficacy of Saridon (a propyphenazone/paracetamol/ caffeine combination) in comparison with paracetamol, ibuprofen, aspirin and placebo (pooled statistical analysis)

Mục tiêu là đánh giá thời điểm bắt đầu tác dụng, hiệu quả giảm đau và khả năng dung nạp của Saridon*, phối hợp propyphenazone 150 mg/paracetamol 250 mg/caffeine 50 mg, so với Paracetamol 500 mg, aspirin 500 mg, ibuprofen 200 mg và giả dược, bằng cách một phân tích thống kê tổng hợp của tám nghiên cứu.

Trong số 500 bệnh nhân khỏe mạnh nói chung (55,2% nam, 44,8% nữ), độ tuổi trung bình 43,5 tuổi, 329 (65,8%) bị đau răng hàm cấp tính vừa và 171 (34,2%) nặng. Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng Saridon đã báo cáo ‘cơn đau biến mất/giảm một phần’ và ít ‘cơn đau không thay đổi hoặc nặng hơn’ so với dùng thuốc paracetamol, aspirin và giả dược 30 phút (p = 0,009, p < 0,001, p = 0,001, tương ứng) và 60 phút sau khi dùng thuốc ( p < 0,0001 cho tất cả).

Sự khác biệt với ibuprofen được quan sát thấy 60 phút sau khi dùng thuốc (p < 0,01). Sự khác biệt về cường độ đau 30 phút và 60 phút sau khi dùng thuốc cho thấy Saridon có tác dụng khởi phát nhanh hơn tất cả các loại thuốc khác được so sánh với (ibuprofen chỉ sau 60 phút sau khi dùng thuốc). Tổng điểm giảm đau bốn giờ sau khi dùng thuốc ở nhóm Saridon cao hơn so với nhóm dùng acetaminophen, ibuprofen, giả dược (p < 0,0001 cho tất cả) và nhóm aspirin (p < 0,01).

Khi kết thúc nghiên cứu, bệnh nhân đánh giá Saridon có hiệu quả hơn các loại thuốc nghiên cứu khác (p < 0,0001 cho tất cả). Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được quan sát thấy với bất kỳ loại thuốc nào được nghiên cứu. Tất cả các loại thuốc đều được dung nạp tốt. Hai mươi bệnh nhân (4,0%) đã báo cáo các tác dụng phụ không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là rối loạn tiêu hóa, tiếp theo là rối loạn hệ thần kinh, da, mô dưới da, rối loạn hô hấp, tim và tổng quát.

Saridon là thuốc giảm đau hiệu quả kết hợp ưu điểm tác dụng nhanh và giảm đau hiệu quả so với dùng riêng paracetamol, ibuprofen, aspirin hoặc giả dược. Kết quả phân tích tổng hợp của tám nghiên cứu này cần được xác nhận trong một nghiên cứu mù đôi, vì bảy nghiên cứu trong số các nghiên cứu được đưa vào phân tích này là mù đơn.