Perphenazin
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
2-[4-[3-(2-clophenothiazin-10-yl)propyl]piperazin-1-yl]etanol
Nhóm thuốc
Thuốc chống nôn, chống loạn thần
Mã ATC
N — Thuốc trên hệ thần kinh
N05 — Thuốc an thần
N05A — Thuốc chống loạn thận
N05AB — Các phenothiazin có cấu trúc piperazin
N05AB03 — Perphenazin
Mã UNII
FTA7XXY4EZ
Mã CAS
58-39-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C21H26ClN3OS
Phân tử lượng
404,0 g/mol
Cấu trúc phân tử
Perphenazin là một dẫn xuất phenothiazin trong đó vòng ba phenothiazin mang nhóm thế chloro ở vị trí 2 và nhóm 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl tại N-10.
Nó là thành viên của phenothiazin, N-alkylpiperazin, N-(2-hydroxyethyl)piperazin và hợp chất clo hữu cơ.
Perphenazin bắt nguồn từ hydrua của 10H-phenothiazine.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 1
Số liên kết hydro nhận: 5
Số liên kết có thể xoay: 6
Diện tích bề mặt tôpô: 55,2 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 27
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 97°C
Điểm sôi: 278-281 °C
Độ hòa tan trong nước: 28,3 mg/L (ở 24°C)
LogP: 4.2
Áp suất hơi: 7,52X10-12 mm Hg ở 25 °C (est)
Hằng số định luật Henry: 5,19X10-18 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)
Hằng số phân ly pKa: 7.94
Cảm quan
Xuất hiện dưới dạng bột rắn màu trắng đến trắng kem, hầu như không mùi, có vị đắng. Không tan được trong dầu, tan được trong nước và rượu.
Dạng bào chế
Viên nén hàm lượng lần lượt 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Perphenazin
Cần bảo quản các viên nén Perphenazin trong bao bì kín khí, tránh ẩm và ánh sáng. Duy trì nhiệt độ phòng để bảo quản.
Nguồn gốc
Perphenazine là một loại thuốc chống loạn thần điển hình. Về mặt hóa học, nó được phân loại là piperazinyl phenothiazin.
Ban đầu được bán trên thị trường Hoa Kỳ với tên Trilafon, nó đã được sử dụng lâm sàng trong nhiều thập kỷ.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Perphenazine là một phenothiazine piperazinyl hoạt động trên hệ thần kinh trung ương và có hiệu quả hành vi lớn hơn các dẫn xuất phenothiazine khác không có chuỗi bên piperazine. Nó thuộc về một nhóm thuốc gọi là phenothiazin, là chất đối kháng thụ thể dopamine D1 / D2. Perphenazine mạnh hơn khoảng 10 đến 15 lần so với chlorpromazine, làm cho nó trở thành một loại thuốc chống loạn thần rất mạnh. Ở liều tương đương, nó có tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ ngoại tháp tương tự như Haloperidol.
Perphenazine liên kết với các thụ thể dopamine D1 và dopamine D2 và ức chế hoạt động của chúng. Cơ chế tác dụng chống nôn của nó chủ yếu thông qua việc ngăn chặn các thụ thể dopamine D2 trong vùng kích hoạt chemoreceptor và trung tâm nôn mửa. Perphenazine cũng liên kết với các thụ thể alpha adrenergic. Hoạt động của các thụ thể này được trung gian thông qua liên kết với protein G, kích hoạt các hệ thống truyền tin thứ hai như phosphatidylinositol-canxi.
Ứng dụng trong y học của Perphenazin
Ở liều lượng thấp, nó được sử dụng để điều trị trầm cảm kích động (cùng với thuốc chống trầm cảm). Có sự kết hợp cố định giữa perphenazine và thuốc chống trầm cảm ba vòng amitriptyline với các tỷ lệ trọng lượng khác nhau (xem Etrafon bên dưới). Khi điều trị chứng trầm cảm, ngưng sử dụng perphenazine càng nhanh càng tốt nếu tình trạng lâm sàng cho phép. Perphenazine không có hoạt tính chống trầm cảm nội tại.
Một số nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng perphenazine với fluoxetine(Prozac) ở bệnh nhân trầm cảm tâm thần là hứa hẹn nhất, mặc dù fluoxetine cản trở quá trình chuyển hóa perphenazine, gây ra nồng độ perphenazine trong huyết tương cao hơn và thời gian bán thải dài hơn. Trong sự kết hợp này, tác dụng chống nôn mạnh của perphenazine làm giảm buồn nôn và nôn do fluoxetine gây ra (nôn), cũng như kích động ban đầu do fluoxetine gây ra. Cả hai hành động có thể hữu ích cho nhiều bệnh nhân.
Perphenazine đã được sử dụng với liều lượng thấp như một loại thuốc an thần ‘bình thường’ hoặc ‘nhỏ’ ở những bệnh nhân có tiền sử nghiện ma túy hoặc rượu, một phương pháp hiện nay không được khuyến khích mạnh mẽ.
Perphenazine có đặc tính an thần và giải lo âu, làm cho thuốc hữu ích trong điều trị bệnh nhân tâm thần kích động.
Một chỉ định ngoài hướng dẫn có giá trị là điều trị trong thời gian ngắn chứng nghén nặng, trong đó phụ nữ mang thai bị buồn nôn và nôn dữ dội. Vấn đề này có thể trở nên nghiêm trọng đủ để gây nguy hiểm cho thai kỳ. Vì perphenazine không được chứng minh là gây quái thai và hoạt động rất tốt, nên đôi khi nó được dùng bằng đường uống với liều lượng nhỏ nhất có thể.
Perphenazine được sử dụng để điều trị rối loạn tâm thần (ví dụ như ở những người bị tâm thần phân liệt và các giai đoạn hưng cảm của rối loạn lưỡng cực và OCD).
Perphenazine điều trị hiệu quả các triệu chứng tích cực của bệnh tâm thần phân liệt, chẳng hạn như ảo giác và ảo tưởng, nhưng hiệu quả của nó trong việc điều trị các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt, chẳng hạn như cảm xúc phẳng và khả năng nói kém, là không rõ ràng.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi dùng qua đường uống, Perphenazine được hấp thu tốt và thường đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương sau khoảng 1-3 giờ sau khi chuyển hóa lần đầu qua gan.
Phân bố
Các dẫn xuất phenothiazin thường liên kết chặt với protein huyết tương và phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể. Thuốc có khả năng đi qua hàng rào nội mô và được phân bố vào sữa mẹ.
Chuyển hóa
Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa chủ yếu trong gan, đặc biệt qua sự tác động của enzyme CYP2D6.
Thải trừ
Thời gian bán thải của thuốc là từ 9 đến 12 giờ sau khi uống. Perphenazine và các chất chuyển hóa của nó trong nhóm phenothiazin được tiết ra qua phân và nước tiểu. Perphenazine ít bị loại bỏ thông qua quá trình lọc trong hemodialysis hoặc thẩm phân trong quá trình chạy thận nhân tạo.
Độc tính của Perphenazin
Các triệu chứng quá liều bao gồm sững sờ hoặc hôn mê, và trẻ em có thể bị co giật. Dấu hiệu kích thích có thể không xảy ra trong 48 giờ. LD đường uống 50 =318 mg/kg (chuột cống); IPR LD 50 =64 mg/kg (chuột).
Tương tác của Perphenazin với thuốc khác
Tương tác Perphenazine với các thuốc khác:
Sử dụng Perphenazine đồng thời với các thuốc ức chế enzym CYP2D6 (như một số nhóm thuốc chống trầm cảm) có thể gây tương tác.
Perphenazine cũng có thể tương tác với các thuốc kháng cholinergic (làm tăng tác động kháng cholinergic) và thuốc ức chế thần kinh (làm tăng tác động ức chế thần kinh trung ương).
Tương tác với thực phẩm:
Perphenazine dùng cùng với bia, rượu: tăng tác động ức chế thần kinh trung ương và có nguy cơ gây hạ huyết áp.
Lưu ý khi dùng Perphenazin
Lưu ý và thận trọng chung
Perphenazine có khả năng tạo ra độc tính tương tự như các loại thuốc phenothiazine khác.
Ở bệnh nhân cao tuổi có rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ, việc sử dụng Perphenazine có thể tăng nguy cơ tử vong do thuốc chống loạn thần thông thường hoặc không điển hình.
Perphenazine chỉ nên được sử dụng dài hạn ở những bệnh nhân mắc bệnh mạn tính và có đáp ứng với các loại thuốc chống loạn thần hoặc các phương pháp điều trị thay thế không hiệu quả hoặc không phù hợp. Liều dùng nhỏ nhất trong thời gian ngắn nhất nên được sử dụng, và tình trạng bệnh nhân nên được đánh giá định kỳ theo từng giai đoạn.
Nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng hội chứng an thần kinh ác tính, bao gồm sốt cao, cứng cơ, thay đổi trạng thái tinh thần, rối loạn thần kinh thực vật, thuốc cần được ngừng ngay lập tức và bắt đầu điều trị hỗ trợ và triệu chứng.
Bệnh nhân suy van hai lá hoặc u tuỷ thượng thận có nguy cơ cao bị hạ huyết áp tư thế do sử dụng Perphenazine. Trong trường hợp hạ huyết áp nghiêm trọng, có thể sử dụng norepinephrine hoặc phenylephrine.
Cần đặc biệt cẩn trọng khi sử dụng Perphenazine đối với bệnh nhân cai rượu, có rối loạn co giật hoặc đang sử dụng thuốc chống động kinh.
Perphenazine không được khuyến nghị sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với các thuốc phenothiazine trừ khi lợi ích vượt trội so với nguy cơ. Việc tiếp xúc với ánh sáng mặt trời nên được hạn chế khi sử dụng thuốc do Perphenazine có thể làm tăng nhạy cảm với ánh sáng.
Việc sử dụng thuốc loạn thần như Perphenazine có thể gây giảm bạch cầu hạt và trung tính. Cần theo dõi công thức máu định kỳ trong những tháng đầu điều trị ở bệnh nhân có tiền sử giảm bạch cầu, và ngừng thuốc nếu có dấu hiệu giảm bạch cầu sau khi loại trừ các nguyên nhân khác.
Chức năng gan của bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ, và thuốc cần được ngừng nếu có bất thường.
Perphenazine có thể làm tăng nồng độ prolactin trong máu, gây ra các triệu chứng như đa tiết sữa, mất kinh, vú to ở nam giới và liệt dương.
Cần lưu ý về nguy cơ bệnh võng mạc sắc tố hoặc lắng đọng trên thuỷ tinh thể, giác mạc khi sử dụng Perphenazine trong thời gian dài.
Perphenazine có khả năng ức chế cơ chế điều hoà nhiệt độ của vùng dưới đồi, từ đó, gây ra các triệu chứng làm tăng/ giảm thân nhiệt khi tiếp xúc với nhiệt độ cực đoan.
Đối với bệnh nhân trầm cảm, cần sử dụng liều thấp nhất và theo dõi cẩn thận để tránh nguy cơ tự tử.
Perphenazine có thể gây ra các tác động kháng cholinergic như khô miệng, mờ mắt, giãn đồng tử, táo bón, liệt ruột, bí tiểu, giảm đổ mồ hôi.
Khi sử dụng Perphenazine trong các chế phẩm kết hợp với amitriptyline hydrochloride, cần cân nhắc các lưu ý, hạn chế và chống chỉ định liên quan đến amitriptyline.
Chức năng thận cần được theo dõi định kỳ khi sử dụng Perphenazine trong thời gian dài, và thuốc cần được ngừng nếu có bất thường.
Tác dụng chống nôn của thuốc cũng có thể che giấu các dấu hiệu của việc sử dụng quá liều các loại thuốc khác hoặc dấu hiệu của các bệnh khác như tắc ruột, hội chứng Reye, u não.
Lưu ý cho phụ nữ mang thai
Với phụ nữ mang thai, Perphenazine thuộc nhóm C theo phân loại của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA). Chỉ sử dụng Perphenazine trong thai kỳ khi lợi ích vượt trội nguy cơ đối với người mẹ và thai nhi.
Lưu ý cho phụ nữ đang cho con bú
Thuốc có thể chuyển sang sữa mẹ. Cần cẩn trọng và đánh giá lợi ích và nguy cơ khi sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú.
Lưu ý cho người lái xe và vận hành máy móc
Khi lái xe hoặc vận hành máy móc, cần chú ý rằng thuốc có thể gây buồn ngủ và làm giảm khả năng vận hành.
Một vài nghiên cứu về Perphenazin trong Y học
Perphenazin dùng trong tâm thần phân liệt
Bối cảnh: Perphenazine là thuốc chống loạn thần phenothiazin cũ có hiệu lực tương tự như haloperidol. Nó đã được sử dụng trong nhiều năm và phổ biến ở các nước Bắc Âu và Nhật Bản.
Mục tiêu: Kiểm tra tác dụng lâm sàng và độ an toàn của perphenazine đối với những người bị tâm thần phân liệt và rối loạn tâm thần giống như tâm thần phân liệt.
Phương pháp tìm kiếm: Chúng tôi đã cập nhật tìm kiếm ban đầu của mình bằng cách sử dụng sổ đăng ký của Nhóm Tâm thần phân liệt Cochrane (tháng 9 năm 2013), tài liệu tham khảo của tất cả các nghiên cứu được đưa vào và liên hệ với các công ty dược phẩm cũng như tác giả của các nghiên cứu được đưa vào để xác định các thử nghiệm tiếp theo.
Tiêu chí lựa chọn: Chúng tôi bao gồm tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh perphenazine với các phương pháp điều trị khác cho những người bị tâm thần phân liệt và/hoặc rối loạn tâm thần giống như tâm thần phân liệt. Chúng tôi loại trừ các thử nghiệm về công thức dự trữ của perphenazine.
Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai tác giả đánh giá đã kiểm tra độc lập các trích dẫn và tóm tắt nếu có thể. Chúng tôi đã đặt mua giấy tờ, kiểm tra và đánh giá chất lượng chúng. Chúng tôi trích xuất dữ liệu, một lần nữa làm việc độc lập. Nếu tổn thất trong quá trình theo dõi lớn hơn 50%, chúng tôi coi kết quả là ‘dễ bị sai lệch’. Đối với dữ liệu phân đôi, chúng tôi đã tính tỷ lệ rủi ro (RR) và đối với dữ liệu liên tục, chúng tôi đã tính chênh lệch trung bình (MD), cả hai đều có khoảng tin cậy (CI) 95%. Chúng tôi đã đánh giá chất lượng dữ liệu bằng cách sử dụng GRADE (công cụ Phân loại Đánh giá, Phát triển và Đánh giá Đề xuất) và đánh giá nguy cơ sai lệch đối với các nghiên cứu được đưa vào.
Kêt quả chung cuộc: Ba mươi mốt nghiên cứu đáp ứng các tiêu chí thu nhận, với tổng số 4662 người tham gia (trong đó 4522 người đang nhận các loại thuốc liên quan đến so sánh của chúng tôi) và dữ liệu trình bày có thể được sử dụng cho ít nhất một so sánh. Các trung tâm thử nghiệm được đặt tại Châu Âu (đặc biệt là Scandinavia), Nhật Bản và Bắc Mỹ. Khi so sánh perphenazine với giả dược, đối với kết quả chính của chúng tôi về đáp ứng lâm sàng, kết quả ủng hộ perphenazine với số người dùng giả dược được đánh giá là ‘không tốt hơn hoặc xấu đi’ nhiều hơn đáng kể trạng thái toàn cầu hơn những người nhận perphenazine (1 RCT, n = 61 RR 0,32 CI 0,13 đến 0,78, bằng chứng chất lượng rất thấp). Nhiều người dùng giả dược bị tái phát hơn, mặc dù không phải là một con số có ý nghĩa thống kê (1 RCT, n = 48, RR 0,14 CI 0,02 đến 1,07, bằng chứng chất lượng rất thấp). Tử vong không được báo cáo trong so sánh perphenazine với giả dược. Kinh nghiệm về loạn trương lực cơ là không rõ ràng giữa các nhóm (1 RCT, n = 48, RR 1,00 CI 0,07 đến 15,08, bằng chứng chất lượng rất thấp); các kết quả khác không được báo cáo trong phần so sánh này bao gồm các tác dụng phụ nghiêm trọng, kết quả kinh tế, sử dụng dịch vụ và nhập viện. Để so sánh perphenazine với bất kỳ loại thuốc chống loạn thần nào khác, không tìm thấy sự khác biệt thực sự nào về tác dụng giữa các loại thuốc. Không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm đối với những nhóm được coi là ‘không tốt hơn hoặc xấu đi’ (17 RCT, n = 1879, RR 1,04 CI 0,91 đến 1,17, bằng chứng chất lượng rất thấp). Đối với kết quả về trạng thái tinh thần của thuốc nghiên cứu ‘không có tác dụng’, một lần nữa không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm (4 RCT, n = 383, RR 1,24 CI 0,61 đến 2,52, bằng chứng chất lượng rất thấp). Cái chết đã không được báo cáo trong bất kỳ nghiên cứu bao gồm. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ loạn trương lực cơ khi dùng perphenazine so với bất kỳ loại thuốc chống loạn thần nào khác (4 RCT, n = 416, RR 1,36 CI 0,23 đến 8,16, bằng chứng chất lượng rất thấp), cũng như không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm đối với các tác dụng phụ nghiêm trọng ( 2 RCT, n = 1760, RR 0,98 CI 0,68 đến 1,41, bằng chứng chất lượng rất thấp).
Kết luận của các tác giả: Mặc dù perphenazine đã được sử dụng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên trong hơn 50 năm, nhưng báo cáo không đầy đủ và nhiều chất so sánh được sử dụng khiến không thể đưa ra kết luận rõ ràng. Tất cả dữ liệu cho các kết quả chính trong đánh giá này đều có bằng chứng chất lượng rất thấp. Tốt nhất chúng ta có thể nói rằng perphenazine cho thấy những tác dụng phụ và tác dụng phụ tương tự như một số loại thuốc chống loạn thần khác. Vì perphenazine là một hợp chất tương đối rẻ tiền và được sử dụng thường xuyên, nên các thử nghiệm tiếp theo là hợp lý để làm rõ các đặc tính của loại thuốc chống loạn thần cổ điển này.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Perphenazin , truy cập ngày 09/06/2023.
- Pubchem, Perphenazin, truy cập ngày 09/06/2023.
- Hartung, B., Sampson, S., & Leucht, S. (2015). Perphenazine for schizophrenia. Cochrane database of systematic reviews, (3).