Perampanel

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Perampanel

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(2-oxo-1-phenyl-5-pyridin-2-ylpyridin-3-yl)benzonitril

Nhóm thuốc

Thuốc chống động kinh

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AX – Thuốc chống động kinh khác

N03AX22 – Perampanel

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

H821664NPK

Mã CAS

380917-97-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C23H15N3O

Phân tử lượng

349.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Perampanel là một dẫn xuất của nhóm bipyridin, có cấu trúc là 2,3′-bipyridin-6′-one được thế ở vị trí 1′ và 5′ bởi các nhóm phenyl và 2-cyanophenyl tương ứng

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 57Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 619.1±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0056 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 4.01

Chu kì bán hủy: 105 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95-96%

Dạng bào chế

Viên nén Fycompa 2 mg, Fycompa 4 mg, Fycompa 6 mg, Fycompa 8 mg, 10 mg, 12 mg

Hỗn dịch: 0.5 mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các yếu tố như nhiệt độ cao, độ ẩm, ánh nắng mặt trời và sự tác động của các chất hóa học khác có thể ảnh hưởng đến tính ổn định của Perampanel. Để duy trì tính ổn định của Perampanel, nó cần được bảo quản ở nhiệt độ phòng và tránh ánh nắng trực tiếp và độ ẩm cao.

Nguồn gốc

Perampanel là một loại thuốc chống động kinh được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm Nhật Bản là Eisai Co., Ltd. Tên thương mại của Perampanel là Fycompa.

Quá trình phát hiện và phát triển thuốc thường là một quá trình dài và tốn kém, bắt đầu từ các nghiên cứu ban đầu về hợp chất hoá học, tiến hành nghiên cứu thử nghiệm trên động vật và sau đó trên con người. Trong trường hợp của Perampanel, sau quá trình nghiên cứu và thử nghiệm, nó đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt lần đầu tiên vào năm 2012 để điều trị động kinh cơn đơn (partial-onset seizures) ở người trên 12 tuổi.

Vì Perampanel có thể giúp kiểm soát và giảm tần số các cơn động kinh, nó đã trở thành một lựa chọn quan trọng trong điều trị cho một số loại động kinh khác nhau.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Perampanel hoạt động chính xác như thế nào trong các cơn co giật vẫn chưa được xác định rõ ràng, nhưng có biết rằng Perampanel giảm sự kích thích tế bào thần kinh bằng cách ức chế không cạnh tranh thụ thể AMPA.

Được phân loại là một chất đối kháng chọn lọc đầu tiên không cạnh tranh thụ thể ionotropic α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamat trên tế bào thần kinh sau synapse, Perampanel làm giảm hoạt động của thụ thể này. Glutamat là chất dẫn truyền thần kinh kích thích chính trong hệ thần kinh trung ương và liên quan đến nhiều rối loạn thần kinh do kích thích quá mức tế bào thần kinh. Thụ thể AMPA được cho là chịu trách nhiệm cho hầu hết sự truyền tín hiệu nhanh chóng qua synapse trong não.

Trong các thử nghiệm trên mô hình tế bào (in vitro), Perampanel không cạnh tranh với glutamat để gắn kết với thụ thể AMPA. Tuy nhiên, Perampanel đã chèn vào các kênh gắn kết của thụ thể AMPA khi các chất đối kháng AMPA không cạnh tranh không xuất hiện, chứng tỏ Perampanel là một chất đối kháng thụ thể AMPA không cạnh tranh. Ngoài ra, trong thử nghiệm trên động vật (in vivo), Perampanel kéo dài đáng kể thời gian phản ứng của các cơn co giật trong một mô hình cơn co giật được gây ra bởi glutamat AMPA (nhưng không phải do NMDA).

Tóm lại, Perampanel ức chế hoạt động của thụ thể AMPA trong não, từ đó giảm sự kích thích tế bào thần kinh và có tiềm năng kiểm soát các cơn co giật liên quan đến động kinh. Tuy nhiên, cơ chế hoạt động chính xác của Perampanel vẫn còn nhiều khía cạnh cần được tìm hiểu thêm.

Ứng dụng trong y học

Perampanel là một chất chống động kinh đã được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học để điều trị các loại động kinh khác nhau. Đây là một tiến bộ quan trọng trong điều trị động kinh, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của hàng triệu người trên toàn thế giới bị ảnh hưởng bởi căn bệnh này. Dưới đây là một số ứng dụng chính của Perampanel trong y học:

Điều trị động kinh cơn đơn (Partial-Onset Seizures): Perampanel đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị các loại động kinh cơn đơn, đây là loại động kinh bắt đầu tại một khu vực nhất định trong não và có thể lan rộng sang các khu vực khác. Thuốc hoạt động bằng cách giảm sự kích thích tế bào thần kinh bằng cách ức chế không cạnh tranh của thụ thể AMPA, giúp kiềm chế các cơn động kinh và giảm tần số cơn co giật.

Điều trị động kinh tự kỷ (Autism-Related Seizures): Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng Perampanel có thể giúp kiểm soát các cơn động kinh tự kỷ ở trẻ em và thanh thiếu niên mắc chứng tự kỷ. Điều này giúp cải thiện cách thức giao tiếp, tập trung và sự tự quản lý trong các trường hợp có rối loạn tự kỷ và động kinh kèm theo.

Điều trị động kinh cận cảnh (Refractory Seizures): Perampanel cũng được sử dụng trong điều trị những trường hợp động kinh cận cảnh, tức là các trường hợp không phản ứng với các loại thuốc chống động kinh thông thường. Những bệnh nhân khó điều trị này thường gặp nhiều khó khăn trong việc kiểm soát cơn động kinh, và Perampanel mang lại hy vọng cho những người này.

Nghiên cứu về các rối loạn thần kinh: Perampanel không chỉ có ứng dụng trong điều trị động kinh, mà còn được sử dụng trong nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng để tìm hiểu thêm về cơ chế hoạt động của các thụ thể AMPA và vai trò của glutamat trong các rối loạn thần kinh khác.

Chương trình điều trị cá nhân hóa: Thông qua nghiên cứu và quan sát kết quả điều trị, Perampanel có thể được sử dụng trong các chương trình điều trị cá nhân hóa, trong đó liều lượng và lịch trình điều trị được điều chỉnh dựa trên tình trạng bệnh và phản ứng của từng bệnh nhân.

Mặc dù Perampanel đã mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân đang sống với động kinh, việc sử dụng thuốc này cần được theo dõi chặt chẽ bởi bác sĩ chuyên khoa và nhà chuyên môn y tế. Tùy thuộc vào từng trường hợp cụ thể, có thể xuất hiện một số tác dụng phụ, và việc đảm bảo an toàn và hiệu quả của thuốc là yếu tố quan trọng trong quá trình điều trị.

Dược động học

Hấp thu

Khi uống, Perampanel nhanh chóng và hoàn toàn được hấp thu vào cơ thể.

Phân bố

Thể tích phân phối của Perampanel không được định lượng chính xác. Perampanel tồn tại dưới dạng 95-96% protein huyết tương, với phần lớn liên kết với protein α1-acid glycoprotein và albumin.

Chuyển hóa

Perampanel trải qua quá trình chuyển hóa cao thông qua sự oxy hóa sơ cấp bởi CYP3A4 và/hoặc CYP3A5, cùng với quá trình glucuronid hóa tuần tự.

Thải trừ

Perampanel chủ yếu được thải ra ngoài cơ thể qua phân (48%) và một phần ít hơn qua nước tiểu (22%). Trong những bệnh nhân khỏe mạnh, tốc độ thanh thải của Perampanel là khoảng 12 mL/phút. Đặc biệt, thời gian bán thải của Perampanel là lâu dài, khoảng 105 giờ.

Độc tính ở người

Trong quá trình điều trị bằng Perampanel, không có tăng aminotransferase huyết thanh được ghi nhận, và không có tổn thương gan rõ ràng được báo cáo hoặc phát hiện đáng kể. Các hiện tượng độc hại liên quan đến Perampanel vẫn còn rất hiếm và chưa được báo cáo.

Tuy dựa trên dữ liệu từ thử nghiệm trên động vật, Perampanel có thể gây hại cho thai nhi, việc sử dụng thuốc này không được khuyến nghị cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không sử dụng biện pháp tránh thai.

Tuy vậy, về việc sử dụng Perampanel trong giai đoạn cho con bú, dữ liệu hiện còn hạn chế. Nếu người mẹ cần sử dụng Perampanel, việc cho con bú không cần phải dừng, nhưng cần theo dõi trẻ sơ sinh về các dấu hiệu như buồn ngủ, kích động, tăng cân đầy đủ và các mốc phát triển, đặc biệt ở trẻ nhỏ hơn, bú mẹ hoàn toàn và khi sử dụng kết hợp với thuốc.

Kinh nghiệm về quá liều Perampanel ở người cũng còn hạn chế. Tuy có một trường hợp quá liều cố ý với liều lên đến 264 mg, bệnh nhân đã gặp biến cố về thay đổi tâm trạng, kích động và hành vi gây hấn, nhưng đã hồi phục mà không gặp di chứng.

Hiện tại vẫn chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho tác dụng của Perampanel, vì vậy cần chăm sóc hỗ trợ chung cho bệnh nhân, bao gồm theo dõi các dấu hiệu sống còn và tình trạng lâm sàng. Do thời gian bán thải dài của thuốc, tác dụng của Perampanel có thể kéo dài. Do thế, việc can thiệp đặc biệt như lợi tiểu bắt buộc, thẩm phân máu hoặc truyền máu không thể đảm bảo sẽ hiệu quả.

Tính an toàn

Perampanel là một chất chống động kinh có tính an toàn đáng chú ý, tuy nhiên, nhãn của thuốc có hộp đen cảnh báo về những thay đổi tâm thần và hành vi nghiêm trọng mà một số người dùng thuốc đã gặp phải. Những sự kiện này đã xảy ra ở cả những người không có tiền sử về các vấn đề tâm thần và những người đã có tiền sử như vậy.

Các thay đổi tâm thần bao gồm tâm trạng hưng phấn, tức giận, khó chịu, hung hăng, hiếu chiến, kích động và lo lắng, cũng như rối loạn tâm thần như rối loạn tâm thần cấp tính, ảo giác, ảo tưởng và hoang tưởng, cùng với mê sảng, trạng thái lú lẫn, mất phương hướng và suy giảm trí nhớ. Ngoài ra, những thay đổi về hành vi bao gồm cả tấn công thể chất và ý định giết người và/hoặc đe dọa.

Một số tác dụng phụ nghiêm trọng khác của Perampanel bao gồm ý nghĩ hoặc hành vi tự tử, chóng mặt, rối loạn dáng đi, buồn ngủ và mệt mỏi. Sử dụng thuốc có thể tăng nguy cơ té ngã và tăng nguy cơ co giật nếu ngừng thuốc một cách nhanh chóng.

Perampanel cũng có khả năng bị lạm dụng, và liều lượng rất cao có thể gây ra hiệu ứng tương tự như ketamine, nhưng ít được ưa thích hơn và trải nghiệm tiêu cực hơn. Nó được xếp loại là chất được kiểm soát theo Bảng III theo quy định của Cục Quản lý Thực thi Dược phẩm.

Tương tác với thuốc khác

Perampanel không nên được sử dụng chung với các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh như rifampin hoặc St. John’s wort.

Sử dụng Perampanel cùng với thuốc ức chế thần kinh trung ương như rượu có thể làm tăng tác dụng của thuốc ức chế thần kinh trung ương.

Perampanel làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai uống levonorgestrel khoảng 40% và thuốc chống nôn khác như carbamazepine, phenytoin và oxcarbazepine cũng làm giảm hiệu quả của Perampanel từ 50-67%.

Lưu ý khi sử dụng Perampanel

Cần cẩn trọng khi sử dụng Perampanel đối với những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng thuốc, và cần theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng lạm dụng thuốc.

Bệnh nhân và người chăm sóc cần được hướng dẫn để thông báo ngay lập tức cho bác sĩ nếu có sự thay đổi đáng kể về tâm trạng hoặc hành vi.

Cần lưu ý rằng việc ngừng thuốc Perampanel cần phải được thực hiện từ từ để giảm thiểu nguy cơ gặp cơn co giật hồi ứng. Tuy nhiên, trong một số trường hợp cần thiết, việc ngừng thuốc đột ngột có thể được thực hiện do thời gian bán thải dài và nồng độ trong huyết tương giảm chậm sau đó.

Các bệnh nhân có suy gan nặng hoặc suy thận nặng, kể cả những người đang sử dụng máy thận nhân tạo, không nên sử dụng Perampanel.

Thuốc có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc, do đó cần thận trọng khi thực hiện các hoạt động này sau khi sử dụng thuốc.

Một vài nghiên cứu của Perampanel trong Y học

Perampanel dùng cho bệnh xơ cứng teo cơ bên

Perampanel for amyotrophic lateral sclerosis: A systematic review and meta-analysis

Đặt vấn đề: Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) là một bệnh thoái hóa thần kinh gây tử vong và không thể chữa khỏi. Vẫn chưa có phương pháp điều trị hiệu quả về chi phí nào có thể cải thiện tình trạng chức năng và khả năng sống sót của bệnh nhân ALS. Perampanel, bằng cách ức chế dòng ion canxi của tế bào thần kinh và ngăn chặn sự mất định vị của protein hạt nhân, có khả năng cải thiện tình trạng thoái hóa thần kinh ALS.

Mục tiêu: Nghiên cứu này nhằm xác định hiệu quả và độ an toàn của perampanel đối với bệnh nhân ALS về mặt cải thiện tình trạng chức năng bằng cách sử dụng tổng quan các nghiên cứu liên quan.

Phương pháp: MedLine, Cochrane Central Register for Controlled Trials, Scopus, Embase, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde, trang web ClinicalTrials.gov và cơ sở dữ liệu HERDIN đã được tìm kiếm từ khi bắt đầu đến tháng 8 năm 2021 để tìm các nghiên cứu liên quan.

Kết quả: Tìm kiếm được 132 bài báo; 3 nghiên cứu được đưa vào phân tích. Bằng chứng tổng hợp cho thấy perampanel so với giả dược cải thiện đáng kể khả năng giảm kích thích vận động vỏ não nhưng không cải thiện điểm số đánh giá chức năng ALS theo thang điểm. Perampanel có liên quan đến các tác dụng phụ như gây hấn, buồn ngủ, tức giận và rối loạn vận ngôn.

Kết luận: Không có đủ bằng chứng để hỗ trợ vai trò của perampanel trong việc cải thiện tình trạng chức năng của bệnh nhân ALS. Mặc dù nó có thể cải thiện tình trạng quá kích thích của vỏ não vận động, nhưng lợi ích lâm sàng của nó vẫn chưa được làm rõ.

Perampanel không được dung nạp tốt ở bệnh nhân ALS vì nó có liên quan đến các tác dụng phụ như gây hấn, buồn ngủ, tức giận và rối loạn vận ngôn. Các nghiên cứu tiếp theo điều tra vai trò của perampanel sớm trong quá trình điều trị bệnh ALS, ngoại trừ bệnh nhân ALS có các đặc điểm thoái hóa thùy trán thái dương và mở rộng lặp lại C9ORF72, đồng thời sử dụng lịch điều chỉnh thuốc dần dần là cần thiết để đánh giá lợi ích tiềm năng của perampanel trong bệnh ALS.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Perampanel, truy cập ngày 18 tháng 7 năm 2023.
Turalde, C. W. R., Moalong, K. M. C., Espiritu, A. I., & Prado, M. B., Jr (2022). Perampanel for amyotrophic lateral sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology, 43(2), 889–897. https://doi.org/10.1007/s10072-022-05867-6
Pubchem, Perampanel, truy cập ngày 18 tháng 7 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội