Pentaerythritol Tetranitrat
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
2,2-bis(hydroxymetyl)propan-1,3-diol
Nhóm thuốc
Thuốc có tác dụng làm giãn mạch
Mã ATC
C — Thuốc trên hệ tim mạch
C01 — Điều trị tim mạch
C01D — Thuốc giãn mạch dùng trong tim mạch
C01DA — Nitrat hữu cơ
C01DA05 — Pentaerithrityl tetranitrate
Mã UNII
10L39TRG1Z
Mã CAS
78-11-5
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 5 H 8 N 4 O 12 hoặc C ( C H 2 O N O 2 ) 4
Phân tử lượng
316.14 g/mol
Cấu trúc phân tử
Pentaerythritol tetranitrate là một pentaerythritol nitrat trong đó tất cả bốn nhóm hydroxy của pentaerythritol đã được chuyển đổi thành este nitrat tương ứng.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 0
Số liên kết hydro nhận: 12
Số liên kết có thể xoay: 8
Diện tích bề mặt tôpô: 220 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 21
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 140,5°C
Điểm sôi: Phát nổ ở 205-215 °C
Độ hòa tan trong nước: 0,133 mg/mL
LogP: 1.6
Hằng số phân ly: 1,32X10-9 atm-cu m/mol ở 25 °C
Cảm quan
Pentaerythritol tetranitrat (PETN) có dạng bột tinh thể màu trắng, mùi nhẹ. Tỷ trọng 1,75 g/cm3. Một chất nổ cực kỳ nguy hiểm, đặc biệt khi khô. Đặc biệt nhạy cảm với sốc và nhiệt. Pentaerythrite tetranitrate với >= 7 % sáp xuất hiện dưới dạng tinh thể màu trắng trộn với hơn 7% sáp.
PETN thực tế không hòa tan trong nước (0,01 g/100 ml ở 50 °C), hòa tan yếu trong các dung môi không phân cực phổ biến như hydrocacbon aliphatic (như xăng) hoặc tetrachloromethane, tuy nhiên chúng hòa tan được trong một số dung môi hữu cơ khác, đặc biệt là trong axeton (khoảng 15 g /100 g dung dịch ở 20 °C, 55 g/100 g ở 60 °C) và dimetylformamit (40 g/100 g dung dịch ở 40 °C, 70 g/100 g ở 70 °C).
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Pentaerythritol tetranitrat
Tính ổn định hóa học của PETN được quan tâm nhiều vì chất này có trong vũ khí thời xưa.
Bức xạ neutron gây suy giảm PETN, tạo ra hợp chất carbon dioxide và một số pentaerythritol dinitrate hay trinitrate .
Bức xạ gamma làm tăng độ nhạy phân hủy nhiệt của PETN, làm giảm điểm nóng chảy xuống vài độ C và khiến mẫu bị phồng lên.
Giống như các este nitrat khác, cơ chế phân hủy chính là sự mất nitơ điôxit phản ứng này là tự xúc tác . Các nghiên cứu đã được thực hiện về sự phân hủy nhiệt của PETN.
Nguồn gốc
Pentaerythritol tetranitrate lần đầu tiên được điều chế và cấp bằng sáng chế vào năm 1894 bởi nhà sản xuất chất nổ Rheinisch-Westfälische Sprengstoff AG của Cologne, Đức . PETN được bắt đầu sản xuất vào năm 1912.
Pentaerythritol tetranitrate là một este nitrat của pentaerythritol, chất này có đặc tính nổ.
Khi trộn chất này với các chất làm dẻo, chất này tạo thành hỗn hợp còn gọi là chất nổ dẻo.
Pentaerythritol tetranitrat được FDA công nhận là thuốc giãn mạch vành trong điều trị các bệnh về tim như đau thắt ngực .
Nó là một nitrat pentaerythritol trong đó tất cả bốn nhóm hydroxy của pentaerythritol đã được chuyển đổi thành este nitrat tương ứng. Nó là một thuốc giãn mạch với các đặc tính khá giống với glyceryl trinitrat, tuy nhiên, với thời gian tác dụng kéo dài hơn.
Nó cũng là một trong những chất nổ mạnh nhất được biết đến và là một thành phần của chất nổ dẻo được gọi là Semtex .
Pentaerythritol tetranitrat đã được nghiên cứu về những lợi ích tiềm năng ở bệnh nhân suy tim thiếu máu cục bộ mãn tính.
PETN được dùng với mục tiêu là tạo ra các loại oxy phản ứng làm ngăn chặn các sự thay đổi của các enzym chống oxy hóa trong ty thể và quá trình tái cấu trúc xơ hóa tiến triển, dẫn đến cải thiện hoạt động chức năng tim ở chuột bị suy tim do thiếu máu cục bộ.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Nitrat hữu cơ có tác dụng làm giãn mạch toàn thân và giảm tải trước tim mạch. Khi được hấp thụ vào cơ trơn của mạch máu, nitrat chuyển hóa thành oxit nitric (NO) và kích hoạt chu kỳ GMP, từ đó làm giãn mạch.
Nhóm thuốc nitrovasodilator thường được sử dụng để làm giãn các cơ trơn trong cơ thể, bao gồm cả thành động mạch và tĩnh mạch, và chọn lọc làm giãn các mạch vành lớn.
Ở liều thấp, nitrat có thể tăng lưu lượng máu mạch vành mà không ảnh hưởng đáng kể đến áp lực động mạch hệ thống. Tuy nhiên, ở liều cao hoặc khi sử dụng liên tục, nitrat có thể làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương cũng như cung lượng tim, gây ra các triệu chứng như đau đầu, yếu, chóng mặt và kích hoạt các phản xạ giao cảm bù trừ, bao gồm nhịp tim nhanh và co thắt mạch máu ngoại biên.
Các cơ trơn trong phế quản, đường mật, đường tiêu hóa, niệu quản và tử cung cũng có thể được thư giãn bằng nitrovasodilators. PETN là một trong số các thuốc khử nitrat tác dụng kéo dài, tuy nhiên, trong một số trường hợp, bệnh nhân không chứng minh được khả năng điều trị, dẫn đến giãn mạch kéo dài ở người khi điều trị bằng PETN liên tục.
Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là PETN không gây ra stress oxy hóa và các tác dụng phụ như rối loạn chức năng nội mô hay dung nạp nitrat. PETN còn kích hoạt hệ thống chống oxy hóa ở cấp độ gen, dẫn đến tăng biểu hiện của heme oxygenase-1 (HO-1) và ferritin, cả hai đều có đặc tính bảo vệ cao. Có bằng chứng thực nghiệm cho thấy ít nhất một phần của tác dụng lâu dài của PETN là dựa trên việc kích hoạt hệ thống heme oxyase-1 / ferritin.
Pentaerythritol tetranitrate là este polyol hòa tan trong lipid của axit nitric thuộc họ chất làm giãn mạch nitro . Pentaerythritol tetranitrate giải phóng oxit nitric tự do (NO) sau phản ứng khử nitrat, kích hoạt sự tải nạp tín hiệu phụ thuộc vào NO liên quan đến guanylate cyclase hòa tan (sGC ). Oxit nitric liên kết thuận nghịch với trung tâm sắt-heme của sGC, gây ra sự thay đổi về hình dạng và kích hoạt enzyme. Sự kích hoạt enzym này làm tăng nồng độ _cyclic guanosine monophosphate _(cGMP) trong tế bào trong cơ trơn mạch máu, dẫn đến giãn mạch qua trung gian protein kinase phụ thuộc cGMP. Ngoài ra, tác nhân này gây ra giường động mạch và tĩnh mạch phụ thuộc liều
Ứng dụng trong y học của Pentaerythritol tetranitrat
Giống như nitroglycerin (glyceryl trinitrate) và các nitrat khác , PETN cũng được sử dụng trong y tế như một chất giãn mạch trong điều trị bệnh tim. Những loại thuốc này hoạt động bằng cách giải phóng khí nitric oxide phát tín hiệu trong cơ thể. Thuốc trợ tim Lentonitrat gần như là PETN nguyên chất.
Việc theo dõi sử dụng Pentaerythritol tetranitrat theo đường uống của bệnh nhân được thực hiện bằng cách xác định nồng độ trong huyết tương của một số sản phẩm thủy phân của PETN trong huyết tương: pentaerythritol dinitrate, pentaerythritol mononitrate và pentaerythritol bằng phương pháp sắc ký khí – quang phổ khối.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi uống pentaerythritol tetranitrate được đánh dấu carbon trong một nghiên cứu ở các đối tượng nhịn ăn, 60% và 50% của liều 20 mg và 40 mg tương ứng được hấp thu. Sau khi uống thuốc ở dạng viên nén, thời gian bắt đầu có tác dụng huyết động là khoảng 20-60 phút và thời gian tác dụng là 4-5 giờ.
Phân bố
Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 4,2 +/- 1,1 L/kg (n = 6) ở chuột được cho dùng thuốc này bằng đường trong động mạch.
Chuyển hóa
Chuyển hóa mạnh ở gan.
Quá trình khử ester hóa nhanh chóng của pentaerythritol tetranitrate sau khi dùng liều đường uống cho người dẫn đến nồng độ pentaerythritol trong huyết thanh có thể đo được , pentaerythritol pentaerythritol mononitrate và một lượng nhỏ dinitrate, nhưng không phải là thuốc không thay đổi
Chất chuyển hóa: pentaerythritol trinitrate, pentaerythritol dinitrate, pentaerythritol mononitrate, & pentaerythritol (không hoạt động)
Đào thải
Chủ yếu là được đào thải qua nước tiểu.
Thời gian bán thải trong huyết tương của các tình nguyện viên nam được cho uống một liều 100 mg tetranitrate được báo cáo là 4-5 giờ.
Độc tính của Pentaerythritol tetranitrat
Độc tính của thuốc nitrat là kết quả của quá trình chuyển đổi nitrat thành nitrit trong cơ thể. Nitrit dẫn đến quá trình oxy hóa oxyhemoglobin tự xúc tác thành cả hydro peroxide và methemoglobin. Sự gia tăng nồng độ methemoglobin này là một tình trạng được gọi là methemoglobin huyết và được biểu hiện bằng tình trạng thiếu oxy mô, vì methemoglobin không thể liên kết oxy.
Chóng mặt, đỏ da (do giãn mạch), kích ứng da và đau đầu là những tác dụng phụ thường gặp của thuốc này. Hạ huyết áp tư thế cũng có thể xảy ra, đặc biệt nếu dùng thuốc này với liều cao hơn hoặc khi đứng.
PETN – LD50 qua miệng (chuột) = 25.000 mg/kg
Tương tác của Pentaerythritol tetranitrat với thuốc khác
Có khoảng 100 thuốc được tán thành là có xảy ra tương tác với Pentaerythritol tetranitrat. Dưới đây là một số thuốc điển hình:
| Axit acetylsalicylic | Axit acetylsalicylic có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| amoxicilin | Amoxicillin có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| Bacitracin | Bacitracin có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| clorothiazid | Chlorothiazide có thể làm tăng tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh thấp hơn và có khả năng làm giảm hiệu quả. |
| Diazepam | Diazepam có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| diclofenac | Diclofenac có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| estradiol | Estradiol có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| Fentanyl | Fentanyl có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
| Furosemide | Furosemide có thể làm tăng tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh thấp hơn và có khả năng làm giảm hiệu quả. |
| Hydrochlorothiazide | Hydrochlorothiazide có thể làm tăng tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh thấp hơn và có khả năng làm giảm hiệu quả. |
| ketamine | Ketamine có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Pentaerythritol tetranitrate, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn. |
Dùng chung với thực phẩm có thể làm giảm hấp thu tuy nhiên không đáng kể.
Một vài nghiên cứu về Pentaerythritol tetranitrat trong Y học
Ảnh hưởng của pentaerythritol tetranitrate (PETN) đối với sự phát triển của thai nhi bị hạn chế tăng trưởng ở những thai kỳ bị suy giảm tưới máu tử cung ở giai đoạn giữa thai kỳ-một thử nghiệm ngẫu nhiên
Đặt vấn đề: Thai nhi chậm phát triển có liên quan chặt chẽ với tình trạng suy yếu bánh nhau và lưu lượng máu đến nhau thai bất thường. Các chất cho oxit nitric như pentaerythritol tetranitrate là chất giãn mạch mạnh và bảo vệ lớp nội mô. Gần đây, chúng tôi đã chứng minh trong một nghiên cứu thí điểm ngẫu nhiên có đối chứng giảm 38% nguy cơ tương đối đối với sự phát triển của thai nhi hạn chế tăng trưởng hoặc tử vong chu sinh sau khi sử dụng pentaerythritol tetranitrate cho phụ nữ mang thai có nguy cơ, được xác định là do giảm tưới máu tử cung ở giai đoạn giữa thai kỳ. Kết quả của nghiên cứu đơn trung tâm này đã thúc đẩy giả thuyết rằng pentaerythritol tetranitrate có thể có ảnh hưởng đến thai kỳ với chức năng nhau thai bị tổn thương như một biện pháp dự phòng thứ phát.
Mục tiêu: Nghiên cứu này nhằm mục đích kiểm tra giả thuyết rằng pentaerythritol tetranitrate của người cho oxit nitric làm giảm hạn chế tăng trưởng của thai nhi và tử vong chu sinh ở phụ nữ mang thai bị suy giảm tưới máu nhau thai ở giai đoạn giữa thai kỳ trong một thử nghiệm đa trung tâm.
Thiết kế nghiên cứu: Trong thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược này, 2 nhóm phụ nữ mang thai song song có chỉ số nhịp đập động mạch tử cung trung bình > 95th percentile ở tuần thai thứ 19+0 đến 22+6 được chia ngẫu nhiên thành 50 -mg Pentalong hoặc giả dược hai lần mỗi ngày. Những người tham gia được chỉ định vào các nhóm có rủi ro cao hoặc thấp tùy theo lịch sử y tế của họ trước khi ngẫu nhiên hóa được thực hiện theo khối khôn ngoan với độ dài khối cố định được phân tầng theo trung tâm và nhóm rủi ro. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là kết quả tổng hợp của tử vong chu sinh hoặc sự phát triển của thai nhi hạn chế tăng trưởng. Tiêu chí đánh giá phụ là các thông số về kết cục của bà mẹ và trẻ sơ sinh.
Kết quả: Từ tháng 8 năm 2017 đến tháng 3 năm 2020, 317 người tham gia đã được đưa vào nghiên cứu và 307 người được phân tích. Tỷ lệ tích lũy của kết cục chính là 41,1% ở nhóm pentaerythritol tetranitrate và 45,5% ở nhóm giả dược (nguy cơ tương đối chưa điều chỉnh, 0,90; khoảng tin cậy 95%, 0,69-1,17; rủi ro tương đối đã điều chỉnh, 0,90; khoảng tin cậy 95%, 0,69 -1,17; P=.43). Các kết quả phụ như sinh non (nguy cơ tương đối chưa điều chỉnh, 0,73; khoảng tin cậy 95%, 0,56-0,94; nguy cơ tương đối đã điều chỉnh, 0,73; khoảng tin cậy 95%, 0,56-0,94; P=0,01) và tăng huyết áp do mang thai (tương đối chưa điều chỉnh rủi ro, 0,65; khoảng tin cậy 95%, 0,46-0,93; rủi ro tương đối đã điều chỉnh, 0,65; khoảng tin cậy 95%, 0,46-0,92; P=0,01) đã giảm.
Kết luận: Nghiên cứu của chúng tôi không chỉ ra được tác động của pentaerythritol tetranitrate đối với sự chậm phát triển của thai nhi và tử vong chu sinh ở phụ nữ mang thai bị suy giảm tưới máu tử cung ở giai đoạn giữa thai kỳ. Pentaerythritol tetranitrate làm giảm đáng kể các thông số kết quả phụ như tỷ lệ sinh non và tăng huyết áp do mang thai ở những thai kỳ này.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Pentaerythritol tetranitrat , truy cập ngày 17/03/2023.
- Pubchem, Pentaerythritol tetranitrat , truy cập ngày 17/03/2023.
- Groten, T., Lehmann, T., Städtler, M., Komar, M., Winkler, J. L., Condic, M., … & PETN Study Group. (2023). Effect of pentaerythritol tetranitrate (PETN) on the development of fetal growth restriction in pregnancies with impaired uteroplacental perfusion at midgestation—a randomized trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 228(1), 84-e1.