Danh pháp

Tên chung quốc tế

Penicillamine

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid

Penicillamine thuộc nhóm nào?

Penicillamine là thuốc gì? Thuốc chống thấp khớp

Mã ATC

M – Hệ cơ xương

M01 – Thuốc chống viêm, chống thấp khớp

M01C – Thuốc chống thấp khớp đặc hiệu

M01CC – Penicillamine và các chất tương tự

M01CC01 – Penicillamine

Mã UNII

GNN1DV99GX

Mã CAS

52-67-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C5H11NO2S

Phân tử lượng

149.21 g/mol

Đặc điểm cấu tạo

D-penicillamine là một dạng penicillamine có hoạt tính quang học có cấu hình D.

Mô hình bóng và que

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 64,3

Số lượng nguyên tử nặng: 9

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

• Penicillamine tồn tại dưới dạng bột, màu trắng, mùi đặc trưng, có vị đắng
• Điểm nóng chảy 198,5 °C

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc Penicillamine 300mg,..

Viên nén bao phim

Nguồn gốc

• Năm 1956, Penicillamine lần đầu tiên mô tả bởi John Walshe để sử dụng trong bệnh Wilson. John Walshe đã phát hiện ra hợp chất này trong nước tiểu của những bệnh nhân đã dùng penicillin và nó làm tăng bài tiết đồng qua nước tiểu.
• John Cornforth lần đầu tiên tổng hợp Penicillamine
• Vào năm 1964, Penicillamine đã được sử dụng trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Dược lý và cơ chế hoạt động

• Penicillamine được sử dụng trong điều trị bệnh Wilson, là một chất chelat. Penicillamine được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp nặng, làm giảm bài tiết Cystine, được sử dụng như một chất ức chế miễn dịch. Penicillamine, làm giảm IL-1 và số lượng tế bào lympho T từ đó gây ức chế đại thực bào,đồng thời ngăn chặn liên kết chéo collagen.
• Penicillamine có thể thải các kim loại nặng như thủy ngân, đồng, chì và tạo thành một phức hợp hòa tan được bài tiết qua thận qua nước tiểu. Penicillamine cũng có thể kết hợp và hình thành liên kết với cysteine tại vị trí disulfide tạo thành một hợp chất dễ hòa tan hơn, nhờ đó giúp ngăn ngừa sự hình thành sỏi Cystine và tạo thuận lợi cho việc bài tiết qua nước tiểu. Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, Penicillamine làm suy giảm hoạt động của tế bào T.

Dược động học

Hấp thu

Penicillamine khi dùng liều 250 mg đạt nồng độ tối đa 1 đến 2 mg/L trong huyết tương sau 1 đến 3 giờ. Penicillamine được hấp thu nhanh chóng

Chuyển hóa

Penicillamine được chuyển hóa thành các chất chất chủ yếu là các chất chuyển hóa có trọng lượng phân tử thấp và disulfide hỗn hợp giữa D-penicillamine và albumin

Phân bố

Penicillamine có khả năng liên kết với protein > 80%

Thải trừ

Penicillamine có thời gian bán hủy là 4 đến 6 ngày. Penicillamine được bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng disulphide.

Ứng dụng trong y học

• Penicillamine được dùng để điều trị bệnh Wilson và bệnh viêm bàng quang ở người lớn
• Penicillamine điều trị bệnh bệnh viêm khớp dạng thấp nghiêm trọng không đáp ứng với các liệu pháp thông thường.
• Ở bệnh nhi, Penicillamine sử dụng để điều trị bệnh Cystin niệu và thuốc off-label để điều trị bệnh Wilson.
• Penicillamine đôi khi nó được sử dụng để điều trị các chất độc kim loại nặng khác.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp nhất

• Tiêu chảy
• Chứng loạn vị giác

Tác dụng phụ ít gặp hơn

• Phát ban da
• Protein niệu
• Giảm tiểu cầu
• Giảm bạch cầu

Tác dụng phụ hiếm gặp

• Viêm tắc tĩnh mạch cục bộ
• Viêm mạch
• Lo lắng, hội chứng Guillain-Barre, kích động, nhược cơ, nhược cơ nặng, bệnh thần kinh, loạn trương lực cơ, rối loạn tâm thần
• Mất bạch cầu hạt,hiệu giá ANA dương tính, bất sản hồng cầu đơn thuần, thiếu máu bất sản, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, thiếu máu nguyên hồng cầu sắt
• Tăng phosphatase kiềm
• Suy gan, ứ mật
• Hội chứng giống Lupus
• Nhìn đôi, rối loạn thị giác, viêm dây thần kinh thị giác
• Ù tai hen suyễn,
• Suy thận,, tiểu máu, hội chứng thận hư, viêm phổi kẽ
• Xơ phổi
• Bệnh vú
• Hội chứng Goodpasture
• Viêm da cơ, viêm đa cơ
• Đau nhiều khớp

Độc tính ở người

Penicillamine có những triệu chứng độc tính bao gồm sốt, chảy máu, bầm tím và ớn lạnh. Penicillamine có liên quan đến một dạng tổn thương gan sau khi bắt đầu điều trị, với dạng ứ mật rõ rệt là tăng men huyết thanh. Vàng da do penicillamine có thể kéo dài, nặng và dẫn đến ứ mật kéo dài.

Hướng dẫn sử dụng

Bệnh Wilson:

• Liều dùng cho người lớn: 750 đến 1500 mg/ngày chia 3-4 lần / ngày, việc điều chỉnh liều được thực hiện dựa trên nồng độ đồng tự do trong huyết thanh, sự bài tiết đồng qua nước tiểu 24 giờ. Liều duy trì phải có nồng độ đồng tự do trong huyết thanh dưới 10 mcg/dL.
• Liều dùng cho trẻ em: 20 mg/kg/ngày chia làm 2 đến 3 liều, tối đa 1000 mg mỗi ngày.

Cystin niệu:

• Liều dùng cho người lớn: 500 mg//ngày, bắt đầu với 250 mg /ngày, tối đa 4000 mg / ngày.
• Liều dùng cho trẻ em: 30 mg/kg/ngày uống chia làm 2 – 3 lần mỗi ngày, tối đa là 4000 mg mỗi ngày. Liều ban đầu là 250 mg/ngày. Mục tiêu là hạn chế tốc độ bài tiết cysteine ở mức 100 đến 200 mg/ngày.

Viêm khớp dạng thấp:

• Liều dành cho người lớn: 500 đến 750 mg/ngày, một số bệnh nhân có thể cần tới 1500 mg/ngày. Bắt đầu với liều 125 – 250 mg/ ngày trong 4 tuần, tăng dần sau mỗi 4 đến 12 tuần cho đến khi thuyên giảm.
• Liều dùng cho trẻ em: 15 đến 20 mg/kg/ngày. Bắt đầu với liều thấp từ 2,5 đến 5 mg/kg/ngày và tăng dần 4 tuần / lần trong vòng 3-6 tháng.

Ngộ độc chì: Đối với người lớn, liều uống từ 1000 – 1500 mg / ngày, chia làm nhiều lần cho đến khi lượng chì trong nước tiểu ổn định ở mức dưới 0,5 mg/ngày.

Penicillamine nên được dùng ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

Nên giảm liều nếu bệnh nhân đang phẫu thuật và duy trì ở liều giảm cho đến khi vết thương lành hẳn.

Liều dùng Penicillamine cho bệnh nhân bị bệnh gan không được xác định.

Chống chỉ định

• Bệnh nhân có tiền sử thiếu máu bất sản liên quan đến penicillamine
• Dị ứng penicillin
• Bệnh nhân vừa bị suy thận và viêm khớp dạng thấp
• Dùng đồng thời với thuốc chống sốt rét, thuốc ức chế miễn dịch
• Phụ nữ có thai
• Phụ nữ cho con bú

Tương tác với thuốc khác

Các loại thuốc sau đây làm giảm nồng độ penicillamine:

• Nhôm hydroxit
• Canxi cacbonat
• Đồng sắt cacbonyl
• Thuốc chứa sắt
• Phức hợp dextran sắt
• Magiê clorua, Magiê oxit, Magiê citrat, Magiê hydroxit
• Natri bicarbonate
• Digoxin

Các loại thuốc sau đây làm tăng nồng độ penicillamine: Peramivir, Promazin

Lưu ý khi sử dụng

• Bệnh nhân khi dùng Penicillamine có biểu hiện khó thở nên được kiểm tra chức năng phổi.
• Bệnh nhân nên ngừng Penicillamine nếu có biểu hiện sốt, đau khớp và nổi hạch.
• Bệnh nhân có thể gặp nhiều tác dụng phụ về đường tiêu hóa như thay đổi vị giác, loét miệng và viêm nướu vì vậy có thể yêu cầu ngừng Penicillamine dựa trên mức độ nghiêm trọng.
• Bệnh nhân có thể bị phát ban giống lupus do thuốc và các thay đổi về da khác. Nó cũng có liên quan đến bệnh pemphigus và được khuyến cáo ngừng thuốc và bắt đầu điều trị bằng corticosteroid liều cao.
• Các xét nghiệm chức năng thận thích hợp nên được thực hiện ở những bệnh nhân dùng Penicillamine nếu có các yếu tố nguy cơ.
• Xét nghiệm chức năng gan định kỳ cũng nên được thực hiện vì penicillamine có tương quan với ứ mật trong gan, viêm gan và tăng nồng độ aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase
• Nên thận trọng khi sử dụng thuốc ở người cao tuổi vì họ có nhiều nguy cơ bị phát ban trên da và tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.
• Đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin lớn hơn 50 thì nên thận trọng và nếu độ thanh thải creatinin dưới 50 thì nên tránh sử dụng penicillamine.
• Penicillamine không nên được sử dụng trong trường hợp thẩm phân phúc mạc hoặc chạy thận nhân tạo.
• Trong tháng đầu điều trị, nên kiểm tra nồng độ tế bào máu bằng công thức máu, số lượng tiểu cầu và phân tích nước tiểu và theo dõi chính xác mọi thay đổi trên da, hạch bạch huyết và nhiệt độ cơ thể hai lần mỗi tuần.

Một vài nghiên cứu của Penicillamine trong Y học

Các tác dụng phụ của liệu pháp D-penicillamine trong bệnh gan Wilson: Kiểm tra hồi cứu tại một trung tâm

Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu quan sát các tác dụng phụ liên quan đến D-penicillamine ở bệnh nhân mắc bệnh WD gan. Nghiên cứu bao gồm 112 bệnh nhân mắc bệnh Wilson gan đang dùng D-penicillamine. Kết quả cho thấy 28/112 không dung nạp D-penicillamine trên 179 người/năm. Trong số 28 tác dụng phụ, các tác dụng phụ nghiêm trọng dẫn đến ngừng sử dụng D-penicillamine vĩnh viễn xảy ra. Giảm tế bào máu phát triển sau 12 tháng kể từ khi bắt đầu sử dụng D-penicillamine trong khi thiếu máu tán huyết phát triển trong vòng 3 tháng đầu. Điều trị bằng D-penicillamine có liên quan đến các tác dụng phụ đáng kể, chủ yếu liên quan đến máu, thận và da. Ngừng thuốc tạm thời và sử dụng lại ở liều thấp hơn là một lựa chọn hiệu quả và an toàn.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Penicillamine, pubchem. Truy cập ngày 12/10/2023.
2. Stephanie G. Mejias ; Kamleshun Ramphul, Penicillamine, pubmed.com. Truy cập ngày 12/10/2023.
3. Sanjay Kumar 1, Biswa Ranjan Patra 1, Mohammed Irtaza 1, Praveen Kumar Rao 1, Suprabhat Giri 1, Harish Darak 1, Amrit Gopan 1, Aditya Kale 1, Akash Shukla (2022) Adverse Events with D-penicillamine Therapy in Hepatic Wilson’s Disease: A Single-Center Retrospective Audit, pubmed.com. Truy cập ngày 12/10/2023.