Pemetrexed

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pemetrexed

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01B – Chất chống chuyển hóa

L01BA – Chất tương tự axit folic

L01BA04 – Pemeterxed

Mã UNII

04Q9AIZ7NO

Mã CAS

137281-23-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H21N5O6

Phân tử lượng

427.4 g/mol

Đặc điểm cấu tạo

Pemeterxed là một axit N-acylglutamic trong đó nhóm N-acyl được xác định là 4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5 -yl)etyl]benzoyl.

Mô hình bóng và que

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 6

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt cực tôpô: 187

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Nguồn gốc

Vào tháng 2 năm 2004, pemetxed được FDA phê duyệt để điều trị u trung biểu mô màng phổi ác tính
Vào tháng 8 năm 2004, pemeterxed đã được phê duyệt là phương pháp điều trị đơn lẻ bậc hai cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển cục bộ
Vào tháng 9 năm 2008, FDA cấp phép Pemetrexed kết hợp với cisplatin, chống lại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Tại Nhật Bản, pemeterxed chỉ được cấp phép sử dụng kết hợp với cisplatin trong điều trị ung thư trung biểu mô vào tháng 1 năm 2007.

Tính chất

Pemetrexed có dạng tinh thể từ 50% metanol / methylene chloride hay dạng chất 89,4 g/l
Độ hòa tan 89,4 g/l

Dạng bào chế

Bột đông khô pha tiêm: thuốc Pemetrexed 500mg,..

Dược lý và cơ chế hoạt động

Pemetrexed ức chế ba enzyme glycinamide ribonucleotide formyltransferase, thymidylate synthase, dihydrofolate reductase được sử dụng trong tổng hợp purine và pyrimidine. Pemetrexed ức chế sự hình thành các nucleotide purine và pyrimidine tiền chất, ngăn ngừa sự hình thành DNA và RNA đây đều là những chất cần thiết cho sự phát triển và tồn tại của cả tế bào bình thường và tế bào ung thư, tham gia vào quá trình sinh tổng hợp de novo của thymidine và nucleotide purine.. Pemetrexed tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với cisplatin. Pemetrexed dựa trên pyrrolopyrimidine có tác dụng phá vỡ các quá trình trao đổi chất phụ thuộc folate cần thiết cho quá trình sao chép tế bào từ đó giúp chống ung thư. Điều trị bằng pemetxed cộng với cisplatin và bổ sung vitamin mang lại thời gian sống sót, thời gian tiến triển và tỷ lệ đáp ứng vượt trội so với điều trị bằng cisplatin đơn thuần.Pemeterxed đã chứng minh tác dụng lâm sàng trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ cũng như trong nhiều loại khối u rắn khác, bao gồm ung thư bàng quang, trung biểu mô, cổ tử cung, ung thư vú, đại trực tràng,dạ dày và tuyến tụy.

Dược động học

Hấp thu

Pemetrexed khi dùng liều duy nhất từ 0,2 đến 838 mg/m2 theo đường truyền tĩnh mạch trong 10 phút có nồng độ tối đa trong huyết tương và AUC) tỷ lệ thuận với mức tăng liều, Tmax xảy ra từ 4,2 đến 7,5 ngày .

Chuyển hóa

Pemeterxed không được chuyển hóa đáng kể ở gan

Phân bố

Pemetrexed có thể tích phân bố 16,1 L, 81% Pemetrexed liên kết với protein huyết tương

Thải trừ

Pemetrexed được thải trừ qua nước tiểu, dưới dạng không đổi 70% đến 90% trong vòng 24 giờ đầu sau khi dùng.Thời gian bán hủy thải trừ của pemetrexed là 3,5 giờ

Ứng dụng trong y học

Hóa trị Pemetrexed điều trị u trung biểu mô màng phổi ác tính, chỉ định sử dụng kết hợp với pembrolizumab và hóa trị liệu
Pemetrexed kết hợp với cisplatin như là phương pháp điều trị duy trì cho bệnh tiến triển cục bộ hoặc di căn chưa tiến triển sau bốn chu kỳ hóa trị liệu, phương pháp điều trị ban đầu cho bệnh di căn hoặc tiến triển cục bộ, điều trị ban đầu cho bệnh nhân mắc u trung biểu mô màng phổi ác tính mà bệnh không thể cắt bỏ
Pemeterxed kết hợp với carboplatin và pembrolizumab để điều trị bước đầu cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển.

Tác dụng phụ

Pemeterxed có những tác dụng phụ sau:

tiêu chảy
Số lượng tế bào máu thấp
Buồn nôn và nôn, tiêu chảy
Tinh thần mệt mỏi và buồn ngủ
Ăn mất ngon
Táo bón
Phát ban da

Độc tính ở người

Pemetrexed có liên quan đến tỷ lệ tăng men huyết thanh từ thấp đến trung bình, nhưng thường không có triệu chứng kèm theo, thường nhẹ, thoáng qua hoặc vàng da. hoặc vàng da bị tăng ALT hoặc AST huyết thanh trên 5 lần ULN nhưng thường hiếm khi cần điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Việc sử dụng đồng thời Pemetrexed và các thuốc gây độc cho thận có thể làm chậm quá trình thanh thải pemeterxed.
Dùng Pemetrexed đồng thời với các chất cũng được bài tiết qua ống thận có thể dẫn đến làm chậm quá trình thanh thải pemeterxed.
Các nghiên cứu cho thấy tác dụng hiệp đồng khi pemeterxed được kết hợp đồng thời với cisplatin
Sử dụng Pemetrexed cùng với aspirin có thể làm tăng tác dụng của Pemetrexed
Amoxicillin có thể làm tăng nồng độ Pemetrexed trong máu.
Sử dụng carboplatin cùng với Pemetrexed hoặc các loại thuốc hóa trị khác có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ, đặc biệt là những thuốc ảnh hưởng đến tủy xương hoặc đường tiêu hóa

Lưu ý khi sử dụng

Không dùng Pemetrexed cho phụ nữ có thai và cho con bú vì thuốc có thể gây hại cho thai nhi.
Thận trọng khi dùng pemetxed đồng thời với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) cho bệnh nhân có Ccr dưới 80 mL/phút.
Khi dùng Pemetrexed cho bệnh nhân là nữ cần thử thai để chắc chắn rằng không có thai. Sử dụng biện pháp tránh thai trong ít nhất 6 tháng sau liều cuối cùng
Khi dùng Pemetrexed cho bệnh nhân là nam cần sử dụng biện pháp tránh thai ít nhất 3 tháng sau liều cuối cùng
Pemetrexed có thể gây khó mang thai hơn
Nếu bệnh nhân có vấn đề về thận, tránh dùng ibuprofen 2 ngày trước, trong và 2 ngày sau khi bệnh nhân được điều trị bằng pemetxed.
Pemeterxed có thể gây hại cho thận đặc biệt nếu sử dụng một số loại thuốc giảm đau hoặc viêm khớp
Bệnh nhân cần xét nghiệm y tế thường xuyên và việc điều trị ung thư có thể bị trì hoãn dựa trên kết quả xét nghiệm.

Một vài nghiên cứu của Pemetrexed trong Y học

Hiệu quả lâm sàng của pemetxed kết hợp với hóa trị liệu cisplatin trong điều trị nâng cao và duy trì cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Clinical effectiveness of pemetrexed combined with cisplatin chemotherapy for advanced and maintenance treatment for patients with non-small-cell lung cancer

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả lâm sàng của pemeterxed kết hợp với cisplatin trong hóa trị liệu bậc một cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển và điều trị duy trì. Nghiên cứu tiến hành trên 240 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển được chia ngẫu nhiên thành nhóm đối chứng hoặc nhóm quan sát lần lượt là điều trị bằng gemcitabine kết hợp với cisplatin và điều trị bằng pemetxed kết hợp với cisplatin trong 21 ngày cho mỗi chu kỳ và trải qua từ 4 đến 6 chu kỳ điều trị . Phương pháp điều trị được xác định là hóa trị liệu bậc một và phương pháp điều trị duy trì được xác định là điều trị tái phát. Hiệu quả giữa các nhóm được so sánh bằng cách sử dụng các chỉ số hiệu quả tỷ lệ phản ứng độc hại do hóa trị liệu, tỷ lệ kiểm soát bệnh, tỷ lệ đáp ứng khách quan và tỷ lệ sống không tiến triển, tỷ lệ sống sót sau một năm, thời gian sống trung bình. Nhóm quan sát cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan và tỷ lệ kiểm soát bệnh lớn hơn so với nhóm đối chứng. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ phản ứng độc trên mức độ III giữa hai nhóm. Kết luận Pemeterxed kết hợp với cisplatin vừa an toàn vừa hiệu quả trong hóa trị liệu bước đầu cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở giai đoạn tiến triển và điều trị duy trì.